Увеальная меланома pdf

УДК 617.723-006.81.04-085-036.8-084:612.017.11

Уровень экспрессии молекулярных маркеров активации лимфоцитов периферической крови у больных увеальной меланомой с различной эффективностью органосохраняющего лечения

Л. Н. Величко, к. м. н.

Государственное учреждение «Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В. П. Филатова НАМН Украины», Одесса, Украина

Ключевые слова:увеальная меланома, молекулярные маркеры активации лимоцитов, прогнозирование результата лечения.

Ключові слова:увеальна меланома, молекулярні маркери активації лімфоцитів, прогнозування результату лікування.

Вступ.Зміна рівня експресії рецепторів на поверхні клітини відображає процеси, що відбуваються в організмі. За останнє десятиліття з’явилося багато фактів, що свідчать про роль імунних механізмів у розвитку та прогресуванні пухлинного процесу.

Мета дослідження— вивчення рівня експресії молекулярних маркерів активації лімфоцитів у хворих на увеальну меланому з різною ефективністю органозберігаючої терапії.

Матеріал і методи.У150 хворих на увеальну меланому проведено дослі-дження рівня експресії молекулярних маркерів активації лімфоцитів СБ7+, СБ25+, СБ38+, СБ45+, СБ54+, СБ95+, СШ50+ гістоімуноцитохімічним методом. Хворі були розділені на дві групи: Iгрупа 116 пацієнтів — хворі з ре-гресією увеальноїмеланоми після проведення фотокоагуляції та α-терапії; II група 34 пацієнта — хворі з прогресивним ростом пухлини і подальшим видаленням ока. Забор крові у пацієнтів на увеальну меланому проводився до початку лікування.

Результати.Дослідження рівня експресії молекулярних маркерів активації лімфоцитів у хворих з прогресивним ростом пухлини та регресією увеальної меланоми показало, що у хворих з резорбцією пухлини рівень активаційних маркерів лімфоцитів був вище, ніж у хворих з прогресивним ростом пухлини. Доведено, що абсолютний рівень експресії СБ54+ вірогідно вище у хворих з регресією меланоми (278,3 (183,9)) кл/мкл порівняно з хворими з подальшим ростом пухлини (190,0 (129,5)) кл/мкл, р=0,03. Рівень експресіїСБ95+ вище у хворих з регресією меланоми (323,2 (206,3)) кл/мкл порівняно з хворими з подальшим ростом пухлини (218,6 (133,8)) кл/мкл, р=0,02.

Висновок.Встановлено, що рівень експресії вивчаємих маркерів активації лімфоцитів у хворих на увеальну меланому з регресією пухлини після орга-нозберігаючого лікування вище ніж у хворих з прогресивним ростом пухлини. Молекулярні маркери активації лімфоцитів СБ54+, СБ95+ можуть бути використані для прогнозування ефективності органозберігаючого лікування (регресія увеальної меланоми, подальший прогресивний рост пухлини).

Литература

1.Бровкина А. Ф. Энуклеация в лечении меланомы хориоидеи / А. Ф. Бровкина // Вестн. офтальмол. — 1984. — № 3. — С. 35— 36.

2.Величко Л. Н. Изменение фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов у больных увеальной меланомой при комплексной терапии, включающей лаферон / Л. Н. Величко, Т. В. Дегтяренко, А. П. Малецкий // Офтальмол. журн. — 1997. — № 5. — С. 348— 352.

3.Величко Л. Н. Состояние системы противоопухолевой резистентности у больных увеальной меланомой при проведении органосохранного лечения / Л. Н. Величко, А. П. Малецкий, В. В. Вит // Офтальмол. журн. — 1998. — № 1. — С. 131—140.

4.Величко Л. Н. Трансформация моноцитов в макрофаги в аутологической сыворотке больных меланомой увеального тракта глаза в процессе органосохранного лечения / Л. Н. Величко, В. В. Вит, А. П. Малецкий // Офтальмол. журн. — 1997. — № 1. — С. 39—41.

5.Вит В. В. Прогностическое значение морфологических признаков иммунного ответа при увеальных меланомах различного клеточного типа / В. В. Вит // Арх. патол. — 1983. — № 7. — С. 25— 35.

6.Вит В. В. Изменение увеальных меланом в процессе фотокоагуляции / В. В. Вит // Арх. патол. — 1985. — № 47 (7). — С. 23- 29.

7.Вит В. В. Патологическая анатомия и лечебный па-томорфоз пигментных новообразований увеально-го тракта глаза человека: Автореф. дис. д-ра мед. наук: спец. 14.03.02 «Патологическая анатомия» / В. В. Вит. — Одесса. — 1987. — 30 с.

8.Вит В. В. Фотосенсибилизация клеток увеальных меланом ионизирующим излучением / В. В. Вит // Офтальмол. журн. — 1990. — № 8. — С. 484- 489.

9.Вит В. В. Опухолевая патология органа зрения / В. В. Вит. — Одесса: Астропринт, 2009. — Т. 1. — 610 с.

10.Волков В. В. О показаниях к энуклеации в лечении больных с внутриглазной меланомой / В. В. Волков // Вестн. офтальмол. — 1983. — № 2. — С. 3-6.

11.Глузман Д. Ф. Диагностическая иммуноцитохимия опу-холей / Д. Ф. Елузман, Л. М. Скляренко, В. А. Надгорная, И. А. Крячок. — Киев: Морион, 2003. — С. 6-15.

12.Яхницкая Л. К. Энуклеация в современной офтальмологии / Л. К. Яхницкая, В. Л. Красильникова, Ю. Д. Коваленко // Здравоохранение Белоруссии. — 2001. — № 12. — С. 37- 38.

13.Bindea G. The prognostic impact of anti-cancer immune response: a novel classification of cancer patients / G. Bindea, B. Mlecnik, W. H. Fridman, J. Galon // Semin Im-munopathol. — 2011. — V.33. — № 4. — P. 335- 340.

14.Blom D. J. Human leukocyte antigen class I expression. Marker of poor prognosis in uveal melanoma / D. J. Blom, G. P. Luyten, C. Mooy et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1997. — V. 38. — № 9. — P. 1865- 1872.

15.De Wäard-Siebinga I. HLA expression and tumor-infil-trating immune cells in uveal melanoma / I. de Waard-Siebinga, C. G. Hilders, B. E. Hansen // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 1996. — V. 234. — № 1. — P. 34-42.

16.Fridman W. H. Prognostic and predictive impact of intra and peritumoral immune infiltrates / W. H. Fridman, J. Galon, F. Pages et al. // Cancer Res. — 2011. — V. 71. — № 17. — P. 5601- 5605.

17.Makitie T. Tumor-infiltrating macrophages (CD68(+) cells) and prognosis in malignant uveal melanoma / T. Makitie, P. Summanen, A. Tarkkanen, T. Kivela // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — V. 42. — № 7. — P. 1414-1421.

18.Singh A. D. Prognostic factors in uveal melanoma / A. D. Singh, C. L. Shields, J. A. Shields // Melanoma Res. — 2001. — V. 11. — P. 255- 263.

19.Vetter C. S. Loss of nonclassical MHC molecules MIC-A/B expression during progression of uveal melanoma / C. S. Vetter, W. Lieb, E. B. Brocker, J. C. Becker // Br. J. Cancer. — 2004. — V. 91. — № 8. — P. 1495- 1499.

Impact of BRAF mutation status in the prognosis of cutaneous melanoma: an area of ongoing research

Parisha Bhatia

Paul Friedlander

Elmageed A. Zakaria

Emad Kandil

Abstract

This review is intended to provide an updated role of molecular genetics and various targeted therapies that have been developed to treat advanced stages of melanoma. Because of the declining success in melanoma therapy, the curative treatment for advanced stage melanoma has been a challenge for clinicians. Several mutations such asN-RAS, p53, BRAFincluding mutant-BRAFthat lead to activation of kinase pathway, are implicated in the development of malignant melanoma. However, the current literature depicts that the prognostic role ofBRAFmutation in disease progression is still controversial. While its higher level in advanced stage disease is associated with decreased overall survival (OS), some studies show that it failed to confer as an independent prognostic predictor of the disease. This has also led researchers to accomplish newer therapeutic strategies that lead to improved disease-response and grant survival benefits. Vemurafenib, aBRAFinhibitor agent, is one of the few available targeted therapies that is FDA approved and provides promising results in metastatic disease. However, its resistance at an early stage is of great concern. Recent implementation of combinational therapies including “targeted therapy”, immunotherapy, and biological agents has appealed many researchers to define the adjunctive role of available therapies and their limitations in advanced stage and metastatic melanoma. This commends the need for future multi-institutional studies to confirm the clinical validity of different therapeutic strategies on a large scale population.

Introduction

A wide variety ofBRAFmutations have been observed in human cancers. Over 30 somatic mutations in theBRAFgene have been identified in cancers such as melanoma, colorectal cancers, papillary thyroid cancer, breast and lung cancers (1,2). InheritedBRAFgene mutations cause birth defects of the heart and face and can affect cognitive development. In 2002, Davieset al. reported somaticBRAFas a mutated target that activates kinases. It was detected in 66% of malignant melanomas and other human cancers such as colorectal cancers, lung cancers and ovarian cancers (2). This finding prompted novel insights toward effective therapies against these cancers, including metastatic melanoma. Malignant melanoma, the most aggressive skin cancer, majorly affects young adults. Primary cutaneous melanoma can be cured by effective surgical resection. However, one of the major concerns occurs when the tumor displays visceral spread. Metastatic disease proves to be fatal, with long-term survival rates of less than a year (3,4).BRAF-mutated melanoma has recently cumulated a great interest in the field of oncology. One of the earliest trials with dacarbazine, an alkylating agent, showed no survival benefits in patients with advanced metastatic disease. The development ofBRAFinhibitors may lead to a potential therapy to overcome resistance in advanced stages of melanoma.

Despite the proven involvement ofBRAFin melanoma confirmed by various studies, its role as a prognostic marker remains unclear (5-7). Various clinicopathological parameters such as thickness, mitotic rate and ulceration are helpful in determining the risk of recurrence of the disease (8). With the aim to determine the overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) in patients with advanced stage melanoma harboringBRAFmutations, a large number of clinical trials were conducted. Recently published series have comparedBRAFV600E mutated melanoma with wild-typeBRAF. They concluded that OS and DFS were lower forBRAFV600E than the wild-typeBRAF(9). We conducted a review of literature to determine the prognostic role ofBRAFmutations in advanced stage melanoma.

BRAF at the molecular level

Multiple factors combine to make the management of melanoma a great challenge to clinicians. Clinical factors, genetic aberrations and response to standard chemotherapeutic agents have not been able to definitively predict tumor recurrence or survival benefit (9). A wide variety of genomic aberrations are seen frequently in melanoma, such as N-RAS, p53 and p16 INK4a , of whichBRAFcontributes to a majority of the mutations in the disease. It is estimated thatBRAFmutation is present in approximately 50-60% of cutaneous melanomas.BRAF, a proto-oncogene, belongs to the family of growth signal transduction RAF kinases (6,7). It is responsible for regulation of the mitogen-activated protein (MAP) kinases pathway that mediates cell division, differentiation and secretion. MostBRAFmutations result from single point mutation with valine (V) being substituted for by glutamic acid (E) at codon 600 (BRAFV600E) (5,6,10). This substitution leads to elevated levels ofBRAFthat further stimulate extracellular regulated kinase (ERK) activity. The altered growth programming of cells results from accumulated genetic mutations which ultimately induce cancer formation (Figure 1). MutantBRAFalso produces a number of immunosuppressive factors that further favor tumor growth (11). The oncogenic role of the mutant form ofBRAFin melanoma cell lines has been further confirmed by various authors (2,6,7). Moreover, circulating methylated DNA that carriesBRAFmutations has been hypothesized to predict disease recurrence and response to chemotherapy (12) in melanoma patients.

Image displaying signaling pathways triggered by binding of growth factors to tyrosine kinase receptor that triggers RAS, RAF, MAPK and ERK pathways leading to cell growth and proliferation. Mutations in BRAF (V600E) which can lead to accelerated cell growth and cancer formation of melanoma cells. Inhibition of mutant BRAF by Vemurafenib (red cross) in the melanoma cells shuts down the signaling pathway causing tumor regression following cell apoptosis, tumor antigen expression and decreased release of cytokines and VEGF. MAPK, mitogen-activated protein kinase; ERK, extracellular-signal regulated kinase; EGF, vascular endothelial growth factor.

Targeted chemotherapy in melanoma

After initially frustrating results to targetBRAFin melanoma, extensive clinical trials led to the advent ofBRAFinhibitors. The discovery of targeted chemotherapy for melanoma has emerged as a milestone development in oncological research. One of the first drugs that was developed in RAF-targeted agents in melanoma was sorafenib (13). However, the responses were suboptimal due to its principal inhibitory effect on tyrosine kinase and limited ability to target RAF-1. This led to the innovation of newer drug therapies that could selectively inhibit mutant forms ofBRAF(14-17). Vemurafenib, a drug that selectively acts on mutant-BRAF,inhibits ERK phosphorylation, leading to programmed cell death in melanoma cell lines. In 2011, because of the potential efficacy of Vemurafenib (earlier known as PX4032) towards melanoma, it received US Food and Drug Administration (FDA) approval (18). Other selective inhibitors such as dabrafenib and trametinib also selectively targetBRAF. This novel discovery acted as an impetus to understand the detailed underlying molecular and genetic alterations that further impart resistance to anti-cancer therapy. A phase III clinical trial was conducted to compare vemurafenib with dacarbazine in metastatic melanoma patients with theBRAFV600E mutation. In addition to overall and progression-free survival, response rate, response duration and safety of the drug were also evaluated. They concluded that vemurafenib produced a significantly increased OS rate of 84%, with a 63% relative reduction in the risk of death from disease, while dacarbazine was associated with an OS of 64% (14). A newer concept has been established recently where liver-X nuclear hormone receptor (LXR) acts as a therapeutic target in malignant melanoma. LXRβ works by enhancing transcription of tumor and stromal Apo-lipoprotein E (apoE) which further suppresses the progression and metastatic activity of the disease (17). Penchevaet al. investigated the therapeutic role of LXR agonists in a genetically driven mouse model. Administration of oral LXR agonist agents was shown to decrease lymph node metastases and significantly increase OS in melanoma cell lines (17).

The ability of melanoma to effectively respond to distinct modes of immunotherapy has attracted a broad audience for combinational therapy. In general, immunotherapy alone with high-dose interleukin-2, adoptive cell transfer therapy (ACT) and anti-CTLA4 agents have been proven beneficial in advanced stages of melanoma (19-21). However, their association with an increased number of adverse events precludes their use in all but a small subset of patients. The rapidly metastasizing nature of malignant melanoma can be disastrous. Therefore, combination therapy ofBRAFinhibitors and immunotherapy can be of paramount importance in achieving durable destruction of tumor cells and prolonging survival in patients. There has been an increasing trend to perform trials of this combination therapy in metastatic disease (11,22-25). The addition of MEK inhibition toBRAFprevents MAPK reactivation, up regulates melanocyte differentiation antigen expression, and increases recruitment of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). Furthermore, this inhibitory mechanism makes the tumor niche favorable to T-lymphocytes by decreasing the immunosuppressive factors IL-6 and -10, and vascular endothelial growth factor. It also leads to a reduction in the number of drug toxicities and decreased development of secondary cutaneous malignancies linked to use of these agents. An added advantage of this strategy is the reduction in paradoxical activation ofBRAF-wild type. However, side effects such as hepatotoxicity and severe skin rash have been observed with this combination (26). Flaherty and colleagues conducted phase 1 trials using combination therapy with dabrafenib (BRAFinhibitor) and trametinib (MEK inhibitor) for metastatic melanoma. They compared this combination to monotherapy with dabrafenib. Progression-free survival with combination and monotherapy were 9.4 and 5.8 months, respectively. Moreover, it was also observed that the response rate with combination treatment (76%) was significantly higher than monotherapy (54%) (26).

Prognostic implications of BRAF

The bleak prognosis of advanced stage melanoma has led various researchers to determine the factors that result in failure of targeted therapy, decreased response rate, and recurrence of disease. In addition to various other prognostic factors such as age, gender, ECOG status, metastatic sites, and LDH levels, the detection ofBRAFstatus post-chemotherapy plays a critical role in determining prognosis. Though this topic is disputable, authors are still in search of finding profound clinical utility with respect to disease progression. Shinozaki and colleagues studied the prognostic effect of mutant-BRAFV600E in patients receiving chemotherapy for melanoma (12). Their study concluded that circulating mutant-BRAFwas significantly associated with decreased OS of 13 months compared to 30.6 months in those who did not possess mutant-BRAF. They also showed that 70% of patients in the non-responder group retainedBRAFmutations compared to 10% in the responder group. Another study by Ardekani and colleagues revealed similar results (27). It was observed that higherBRAFexpression was associated with significantly poor OS in primary melanoma patients. Additionally, highBRAFexpression showed a significant correlation with thickness and ulceration of the tumor and higher AJCC stages. In contrast, some authors concluded that althoughBRAFwas observed in a higher proportion of tumors, it failed to influence OS in melanoma (8,28). Results of Ugurel and colleagues were in concordance where mutant-BRAFwas associated with decreased OS; however, the results were insignificant. Thus, it was concluded thatBRAFdid not confer an independent prognostic factor of OS (29).

AlthoughBRAFdoes not show significant correlation with other prognostic markers of disease progression, its role in the determination of survival benefits still warrants continued interest. It is important to clarify the distinct genetic mechanisms that are associated with disease progression rendering the potential therapy ineffective in controlling metastatic disease. To validate the efficacy ofBRAFmutation in the determination of poor survival outcomes, it becomes imperative to identify other biochemical markers in order to confirm the prognostic role ofBRAF.

Current trends and limitations of targeted therapy

Currently, adjuvant biological agents such as interferon-α (IFN-α) have outsourced remote therapies such as radiotherapy and immune-modulator agents in the treatment of advanced stage melanoma (25). This transitioned use of adjuvant therapy has provided significant survival benefits to melanoma patients. However, the related toxicities and cost of the therapy impede their use in many countries. The use of chemotherapeutic agents has yielded optimal benefits in metastatic melanoma. Targeted inhibition of the MAP/ERK cascade has gained great popularity in the field. Despite the beneficial performance of chemotherapeutic agents against melanoma, their limitations have impacted a large group of the population. The use ofBRAFinhibitors is associated with a diverse side effect profile, most commonly nausea, fatigue, rash, arthralgia, and alopecia. It has also been reported to cause a photosensitivity reaction that can be prevented by following sun-exposure protective measures (26). Another major toxicity that is of critical concern with administration of drugs like vemurafenib is the development of keratocanthomas and/or squamous cell carcinoma. Authors have reported an 18-20% incidence of cutaneous malignancies that were treated with simple surgical resection (14,22). Another obstacle with the use of Vemurafenib is its acquired secondary resistance, which has been well established in various clinical trials (30). There have been several proposed mechanisms of resistance toBRAFinhibitors. The general concept of a “gatekeeper” mutation that prevents binding of the drug to the targeted oncogene does not confer resistance toBRAFtargeted agents. Though this question remains unanswered, various studies have revealed distinct mechanisms that play critical roles in tumor progression (Figure 2).

Image displaying multiple hypotheses for acquired BRAF inhibition resistance to chemotherapeutic agents (BRAF inhibitors) and mechanisms causing MAPK pathway reactivation. This process further leads to tumor relapse thus suggesting trials of combinational therapy (BRAF inhibitors, MEK inhibitors and/or Immunotherapy) at different levels of the pathway to prevent tumor progression. MAPK, mitogen-activated protein kinase.

❖ Multiple studies have suggested that the primary mechanism of resistance is due to MAPK pathway reactivation. It has also been observed to be due to sustained mutant-BRAFpresence during tumor progression (30);

De novoactivation of the MAPK pathway via oncogenic mutated NRAS has been observed in some trials (31,32). The continued activation of CRAS causes NRAS to evadeBRAFinhibition, resulting in enhanced activation of MEK and ERK;

❖ A variant ofBRAFV600E , spliceBRAFV600E , also results in acquired resistance to selectiveBRAFinhibitors through RAF dimerization (15,16).

The presence of these factors can lead to tumor progression and decrease the efficacy of the drug. It has been observed that approximately 10% of patients will have tumor progression post-therapy, and a majority of those will lead to tumor prolapse within a year. Interestingly, recent results have emerged that also contribute to offering resistance to Vemurafenib in both ERK dependent and independent pathways. A recent study by Boussemart and group confirmed the role of the eIF4F complex in mutant-BRAFmelanoma resistance and metastases (33). The eIF4F complex is a eukaryotic translational initiation complex, persistent formation of which is associated with resistance to treatment. Their findings also confirmed that the formation of this complex is increased in cases where metastasis has occurred, and decreased in tumors that respond well to Vemurafenib therapy. Therefore, it is suggested that these therapeutic targets can convene a rationale for treatment of metastatic as well as drug-resistant mutant-BRAFmelanoma. Recently, Sun and colleagues have examined the idea of reversing acquired BRAF-resistance in melanoma (34). This is a strikingly new finding where authors have discussed the upregulated expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) and platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRB) only in the presence of anti-BRAFand anti-MEKdrug treatment resistance. The acquired expression of EFGR is due to activation of TGF-β (due to suppressed levels ofSOX10) after resistance toBRAF/MEKinhibitors in melanoma, which was observed in approximately 37% of EGFR-positive melanoma samples. However, it was noted that the higher expression of EGFR (lowSOX10) was reversed on discontinuation of the drug. Thus, interruption in treatment causes an upsurge in SOX10 expression and, subsequently, increases drug sensitivity. This evidence indicates thatBRAF-inhibitor resistant melanoma patients with EGFR expression can be conveniently re-treated with the same drugs after a “drug holiday” period.

Conclusions

After years of continued research, no single therapy has been found to improve the survival rate of metastatic melanoma. Although adjuvant therapy with IFN-α has provided survival benefit in high-risk cases, its adverse side effect profile is of great concern. TargetedBRAFchemotherapeutic agents have upstaged the management of cutaneous melanomas; however, these offer a palliative benefit to patients in advanced disease. Resistance to these agents disrupts management strategies. Because the role ofBRAFhas not been definitively correlated with the progression of the disease, it has become essential to clarify the mechanisms that are responsible for progression, relapse and recurrence. The drought of substantial evidence for the prognostic role ofBRAFin metastatic melanoma opens areas of clinical trials to investigate newer prognostic markers. Moreover, it has been suggested that trials using combinational therapies such asBRAFinhibitors combined with biological agents such as IL-2, anti-angiogenic agents such as bevacizumab, and immunotherapy, could prove beneficial to halt the progression of metastatic melanoma.

Acknowledgements

Authors’ contributions:Bhatia P performed literature search and wrote the paper; Zakaria AE provided necessary analytical tools; Friedlander P and Kandil E analyzed and revised the content of the paper; Loula Burton edited and proofread the language.

Disclosure:The authors declare no conflict of interest.

Увеальная меланома: основные эпидемиологические аспекты и факторы риска Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Козина Елена Владимировна, Козина Юлия Валерьевна, Гололобов Владимир Трофимович, Кох Ирина Андреевна

В обзоре представлены сведения об эпидемиологических особенностях увеальной меланомы в различных странах мира, России. Проанализированы показатели заболеваемости у больных меланомой сосудистой оболочки. Представлены основные факторы риска развития данного заболевания, в том числе демографические и факторы, связанные с образом жизни.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Козина Елена Владимировна, Козина Юлия Валерьевна, Гололобов Владимир Трофимович, Кох Ирина Андреевна

Uveal melanoma: basic ep >The review prov >uveal melanoma in various countries of the world, Russia. Were analyzed the indices of morbidity in patients with choro >risk factors for this disease, including demographic and factors related to lifestyle.

Текст научной работы на тему «Увеальная меланома: основные эпидемиологические аспекты и факторы риска»

© КОЗИНА Е. В., КОЗИНА Ю. В., ГОЛОЛОБОВ В. Т., КОХ И. А.

УВЕАЛЬНАЯ МЕЛАНОМА: ОСНОВНЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ФАКТОРЫ РИСКА

Е. В. Козина1, Ю. В. Козина2, В. Т. Гололобов1, И. А. Кох1 1 ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор – д. м. н., проф. И. П. Артюхов; кафедра офтальмологии с курсом ПО имени проф. М. А Дмитриева,зав. – д. м. н. Е. В. Козина; 2 КГБУЗ Красноярский краевой клинический онкологический диспансер имени А. И. Крыжановского, гл. врач – к. м. н. А. А. Модестов.

P%">м%. В обзоре представлены сведения об эпидемиологических особенностях увеальной меланомы в различных странах мира, России. Проанализированы показатели заболеваемости у больных меланомой сосудистой оболочки. Представлены основные факторы риска развития данного заболевания, в том числе демографические и факторы, связанные с образом жизни.

Ключ%вы% слов а: увеальная меланома, эпидемиология, заболеваемость, факторы риска.

UVEAL MELANOMA: BASIC EPIDEMIOLOGICAL ASPECTS AND RISK FACTORS

E. V Kozina1, Y. V. Kozina2, V T. Gololobov1, I. A. Koh1 1 Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V. F. Voyno-Yasenetsky of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 2 Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanowsky.

Abstract. The review provides information on the epidemiological features of uveal melanoma in various countries of the world, Russia. Were analyzed the indices of morbidity in patients with choroidal melanoma. Are given main risk factors for this disease, including demographic and factors related to lifestyle.

Key words: uveal melanoma, epidemiology, morbidity, risk factors.

Увеальная меланома (УМ) известна как одна из наиболее злокачественных опухолей органа зрения. Ее агрессивность, склонность к метастазированию нередко обусловливает быстрый летальный исход. В связи с этим актуальны проблемы ранней диагностики, выявления факторов риска ее развития и пр. [12, 51, 58].

Несмотря на то, что в структуре общей онкопатологии доля УМ невелика, среди злокачественных внутриглазных новообразований она встречается в 75 % – 94 % случаев [9, 10].

Как правило, заболевание поражает людей в возрасте старше 50 лет [58]. По данным S.R. Wilkes et al., ежегодная заболеваемость среди населения в возрасте до 50 лет в 7 раз ниже, чем в возрасте старше 50 лет – 3,0 и соответственно 21,0 на 1 млн. населения [57].

В Украине средний возраст заболевших УМ в период 1970-2000 гг. составил 54 года, в Европе и Северной Америке возраст, в котором зарегистрировано заболевание, несколько выше – 60-61,5 лет [2, 15, 48]. По данным Д.И. Брендель с соавт., увеальная меланома чаще встречается в возрасте 50-80 лет и равномерно распределяется по десятилетиям [1].

G.Virgili et al. сообщают, что заболеваемость УМ в Европе нарастает с возрастом, но по достижению 75 лет сохраняется на одном уровне. Для объяснения «плато» заболеваемости в возрасте 75 лет и старше предложено несколько гипотез: 1) нетипичность данного вида опухоли для старческого возраста; 2) снижение после 70 лет интенсивности внутриглазного метаболизма, что уменьшает

стимуляцию роста злокачественных клеток; 3) 10-20-летнее биологическое отставание клинических проявлений опухоли от начала воздействия внешних канцерогенных факторов на «восприимчивых людей зрелого возраста» [56].

Большинство авторов каких-либо принципиальных гендерных различий при развитии меланомы хориоидеи не выявило [7, 58, 60].

Однако A.D. Singh et al. [48] стандартизовав заболеваемость УМ в США по возрасту, определили ее значительное различие в зависимости от пола пациентов. Среди мужчин она выявлена у 4,9, среди женщин – у 3,7 на 1 млн. населения.

Стандартизованное исследование по поло-возрастным параметрам заболеваемости УМ в Швеции установило более высокий ее уровень среди мужчин в возрасте старше 45 лет (23,5 случаев на 1 млн.) по сравнению с заболеваемостью у женщин той же возрастной группы (19,2 случаев на 1 млн., р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В 1955-1979 гг. уровень заболеваемости УМ в Исландии составлял 0,7 и 0,5 на 100 000 населения среди мужчин и женщин, соответственно [19].

По данным T.D. Keenan, D. Yeates, M.J. Goldacre, в Англии ежегодная заболеваемость УМ остается стабильной (1999-2010 гг.) и в среднем составляет 1,0 на 100 тыс. населения с размахом от 0,1 до 1,9 на 100 тыс. человек в зависимости от территорий и состава проживающего на них населения. Приведенные данные опираются на количество госпитализаций по поводу УМ в национальные английские лечебные учреждения и базу данных ORLS [29].

Согласно немецким онкологическим регистрам, стандартизованная заболеваемость УМ (подтвержденная результатами морфологического исследования) у жителей в возрасте 20-74 лет в 2002-2003 гг. составила 8,6 на 1 млн. населения в сравнение с «грубой» заболеваемостью, которая была почти в четыре раза ниже – 2,3 на 1 млн. [54].

У жителей южных территорий, в частности Израиля, заболеваемость в целом, как и в большинстве регионов мира стабильна (1961-1981 гг.) и находится на уровне

5,7 на 1 млн. жителей еврейской национальности. У жителей нееврейского происхождения – 1,6 среди мужчин и 1,3 среди женщин на 1 млн. соответствующего населения [28].

В среднеюжной части США частота УМ в 1996-2007 гг. составила 3,5 на 1 млн. населения изучаемых регионов (Арканзас, Миссисипи, Западная Теннесси и Луизиана) [47].

Анализ 470 случаев окуло-орбитальных опухолей в Кении позволил V. Klauss и H.S. Chana констатировать, что частота УМ в африканских странах в сравнение с другими опухолями глаза, в частности ретинобластомой встречается значительно реже [31].

Довольно разноречивы данные о заболеваемости УМ на территории РФ и бывшего СССР.

По данным А.Ф. Бровкиной с соавт., заболеваемость по обращаемости в РФ составляет 6,23 – 8 человек на 1 млн. взрослого населения [8], что сопоставимо с среднеевропейской. При этом Е.Е. Гришина и Э.Н. Йолев с соавт. сообщают о том, что этот показатель в Москве равен 13,3 на 1 млн., в Вологде в 1993-1997 гг. – 12,2 на 1 млн., а в 2004-2006 гг.

– 10,48 на 1 млн. взрослого населения.

Частота внутриглазных меланом на территории Урала и Западной Сибири, по данным А.И. Кирилличева с соавт., (1990) составила 22,3 человека на 1 млн. проживающего там населения, а по некоторым регионам (Курганская область) достигала 62,3 на 1 млн. населения [3].

По результатам клинико-статистического исследования в Красноярском крае (1978-1987 гг.), который имеет выраженную широтную зональность и огромную протяженность с севера на юг, частота злокачественных внутриглазных новообразований, включающих в 76,6 % случаев УМ, в южных районах в 4-6 раз выше, чем в центральных и северных зонах края [5].

Анализируя архивный клинический материал с 1952 года Э.О. Котелянский и О.А. Фальбуш (1990) определили среднюю ежегодную заболеваемость УМ по обращаемости в Закарпатье как 3,8 случаев на 1 млн. всего населения;

5,7 на 1 млн. взрослого населения; при этом 11,5 на 1 млн. жителей в возрасте старше 40 лет [4].

По данным А.С. Буйко и В.В. Вит [2], в Украине показатель обращаемости по поводу УМ составляет 3,2 на 1 млн. жителей, в Республике Беларусь стандартизованный показатель заболеваемости увеальной меланомой равен 0,4-0,7 на 100 тыс. населения [7]. В Таджикистане заболеваемость внутриглазной меланомой составляет 0,08 на 100 тыс. населения [6].

По мнению ряда авторов для заболеваемости увеальной меланомой существенна не широта и не регион проживания, а принадлежность к той или иной расовой/ этнической группе. Основой такого представления является высокая миграционная активность населения в мире [56]. Исследовав расовые/этнические различия в развитии злокачественной УМ D.N. Hu et al. установили, что ежегодная заболеваемость УМ среди чернокожего населения была равной 0,31 на 1 млн., среди азиатов 0,38 на 1 млн., среди «испаноязычных белых»

– 1,67 на 1 млн. и «неиспаноязычных белых» – 6,02 на 1 млн. населения [26]. В целом показатель «отношения рисков» (RR) свидетельствует о в 18 раз большей вероятности заболевания УМ всего «белого населения» в сравнение с жителями Азии, островов Тихого океана и чернокожего населения [25, 26]. Косвенно данную зависимость подтверждают C.L. van Hees, А.С. Stang et al., отметившие повышенный риск возникновения УМ у людей со светлой кожей, а также голубыми и серыми радужками [21, 52, 55]. Однако, по данным этих же авторов, светлые и рыжие волосы с увеальной меланомой ассоциируются слабо.

Высокую заболеваемость УМ в США также объясняют ее развитием у «белого» населения в подавляющем числе случаев – 97,8 % и не связывают с районом проживания больных [48, 49].

Таким образом, случай гистологически подтвержденной увеальной меланомы у 4-летней чернокожей девочки, закончившийся летальным исходом через 3 месяца после проведения дистанционной лучевой терапии и последующей энуклеации можно отнести к казуистическим [20].

Изучая заболеваемость УМ в США Л.М. Seddon е! а1. [42] определили, что в отличие от жителей, происходящих из Южной Европы и стран Средиземноморья риск развития новообразования у их соотечественников чья родословная связана с северными широтами, особенно у лиц с североевропейским происхождением в 6,5 раз выше. При этом наибольшей опасности подвергается население, имеющее британскую родословную.

В ходе изучения заболеваемости злокачественной внутриглазной меланомой в Израиле [27, 28] установлено, что на протяжении 35 лет (1961-1996 гг.) она была стабильной. Согласно последующим статистическим расчетам вероятность заболевания УМ у еврейских иммигрантов была в 2,2 раза выше в сравнение с эталонной популяцией (тремя поколениями родившихся и проживающих в Израиле). Действительно, представители старшего поколения, родившиеся в странах Восточной Европы и Америке, иммигрировавшие в Израиль имели самые высокие показатели заболеваемости УМ. Так, для родившихся в Польше показатель заболеваемости составил 8,3, Румынии – 8,2, бывшем СССР – 6,4, Америке – 7,6 на 1 млн. населения. Среди иммигрантов из Алжира-Марокко-Туниса, а также из Ирака и Ирана заболеваемость УМ была самой низкой и составила соответственно 2,8-1,7-3,2 на 1 млн. населения.

При сравнении уровня заболеваемости у евреев, родившихся в Израиле и их родителей, он оказался сопоставимым. В то же время у евреев, чьи родители были рождены в Европе и Америке, он был достоверно выше (7,2 на 1 млн. населения), а у потомства евреев, мигрировавших из Африки и Азии достоверно ниже – 2,6 на 1 млн. населения. Низкая частота внутриглазной меланомы была определена и у арабов израильского происхождения (2,6 у мужчин и 2,0 у женщин на 1 млн. населения).

Подобный разброс данных, характеризующих заболеваемость увеальной меланомой среди жителей севера и юга, Л. Iscovich, У. Уопек^а [28, 59] объясняют различной интенсивностью естественного ультрафиолетового облучения (УФО) в этих частях света. В странах Европы постепенное изменение образа жизни, уменьшение доли населения занятого в сельскохозяйственном производстве, повсеместное и частое использование солнцезащитных очков и пр. снижает длительность солнечного воздействия, чем в конечном итоге объясняют понижение заболеваемости УМ жителей, родившихся в последние десятилетия в сравнение с населением 1910-1935 гг. рождения [56].

«Суррогатный» характер влияния географической широты проживания на развитие УМ обусловливается с одной стороны высокой освещенностью, что повышает риск развития новообразования, с другой – защитным действием интенсивной пигментации кожи и радужек. Последнее является доминирующим у жителей ряда стран юга.

В целом развитие УМ можно рассматривать как результат преобладания на той или иной территории коренного или пришлого населения, которое «изменяет местную модель пигментации кожи», естественно сформированную в ответ на солнечное воздействие.

По мнению большинства исследователей, развитие внутриглазной меланомы ассоциировано со сниженным уровнем инсоляции в отличие от меланом наружной локализации (конъюнктивы, кожи и пр.). Считают, что солнечный свет обладает двойным эффектом воздействия. С одной стороны прямая солнечная радиация способна вызвать мутагенный эффект и, как следствие, способствовать росту глазных меланом внешних локализаций, с другой – обладает «защитным эффектом», возможно обусловленным биофизическими и биохимическими свойствами меланина, тем самым снижает вероятность формирования «внутренних» форм злокачественных опухолей, в том числе и увеальной меланомы [24, 36, 42, 59].

Однако C.P. Shah et al. [44] при рассмотрении результатов мета-анализа, основанного на изучении данных 133 исследований, посвященных выявлению факторов риска увеальной глаукомы, отрицает влияние длительности и интенсивности солнечного облучения (как большую, так и малую) на формирование УМ.

Такого же мнения придерживаются T.D. Keenan, P.J. Dolin, P. Guene et al., считая неубедительными данные, свидетельствующие о влиянии естественного ультрафиолетового излучения на развитие УМ [17, 21, 29, 36].

В то же время U.A. Ajani, P.Guenel, E.A. Holly, C.P. Shah полагают, что факторами риска развития внутриглазной меланомы могут служить сварочные работы [11, 21, 23, 44], использование ламп для загара [42]. Наряду с этим воздействия солнечных лучей, в частности связанные с профессией, а также туристический отдых на открытом воздухе, наличие фотокератита, являющиеся примерами «прерывистого ультрафиолетового облучения» были исключены из факторов риска УМ как недостоверные [26, 42]. По мнению J.M. Lutz et al., повышенный риск развития УМ у сварщиков может быть ограничен лишь французской частью данных, полученных в ходе изучения потенциальных факторов профессионального риска в девяти европейских странах. Вместе с этим высокая вероятность развития опухоли отмечена у поваров, работников прачечных и клининговых компаний (уборщиков) при отношении рисков (RR) 2,4; 3,14 и 2,15, соответственно [33].

При изучении других профессиональных факторов риска развития УМ, обращает внимание высокая вероятность ее развития у мужчин занятых в химической промышленности (химики, инженеры-химики, химики-техники). Наиболее значимыми химическими агентами для возникновения опухолевого процесса были признаны асбест, антифриз, формальдегид, пестициды, четыреххлористый углерод, чернила, инсектициды, химические растворители, полиброматы бифенилов, фенолы, радиоактивные вещества [11, 23, 37].

Но Т.С. Behrens et al. оспаривают мнение о том, что пестициды могут являться фактором риска развития УМ. Они опровергают влияние продолжительности и вида их применения, подчеркивая независимость частоты УМ от использования средств индивидуальной защиты и, в целом, акцентируют внимание на отсутствии связи между развитием УМ и занятостью населения в сельском и лесном хозяйстве [14].

Ряд работ посвящен изучению влияния радиочастотного излучения, передающегося радиостанциями и беспроводными телефонами на развитие УМ. В результате последующих исследований авторами был сделан вывод об отсутствии риска возникновения увеальной меланомы в частности у регулярных пользователей мобильных телефонов [53].

В литературе дискутируется вопрос о развитии УМ на фоне диспластических (атипических) невусов, окулярного и окулодермального меланоцитоза. Так, E. Richtig et al. у трети больных УМ (35,3 %) выявили более пяти диспластических невусов в сравнение с 1,2 % таковых в общей популяции [40]. По данным C.L. van Hees значимость трех и более атипических невусов для развития УМ почти в два раза выше, чем наличие одного или двух таких образований -отношение шансов (OR) соответственно 5,1 и 2,9 [55], а вероятность риска развития меланомы сосудистой оболочки у больных с диспластическими невусами сопоставима с таковой меланомы кожи – соотношение рисков (RR) 4,36 и 4,32, соответственно [22].

Общепризнана ассоциация между окулодермальным меланоцитозом (ОДМ) и увеальной меланомой среди белого населения. По данным A.D. Singh et al. (1998), риск заболеть увеальной меланомой в течение жизни оценивается в 2,6 х 10 ,-3) . Средний возраст на момент постановки диагноза увеальной меланомы в популяции лиц с ОДМ составляет

60,5 лет, что соответствует среднему возрасту больных УМ без ОДМ. В подавляющем большинстве случаев (90 %) ОДМ-ассоциированной увеальной меланомы УМ диагностируется в возрасте от 31 лет до 80 лет. Биологической основой развития УМ при глазном и окулодермальном меланоцитозе является большое количество меланоцитов в увеальном тракте у данной категории пациентов [50]. Ретроспективный анализ медицинских документов больных с ОДМ выявил, что доля пациентов с УМ среди испанцев с окулодермальным меланоцитозом составляет 2,7 %, а ОДМ диагностируется чаще у испанского населения с УМ в сравнение с американским населением [16].

Основываясь на данных о более частом развитии некоторых типов опухолей головного мозга у лиц, родившихся в зимнее время Z.D. Mulla и C.E. Margo рассчитали отношение шансов развития УМ в зависимости от сезона рождения. Но какой-либо связи между рождением в определенное время года и развитием меланомы хориоидеи и цилиарного тела авторами обнаружено не было [38].

Таким образом, анализ приведенных сведений свидетельствует о том, что отсутствие единого подхода к проведению клинико-статистических исследований,

интерпретации полученных в ходе исследовании данных по эпидемиологии меланомы сосудистого тракта не позволяет в достаточной мере детализировать влияние на ее развитие возрастно-половых, национальных, ряда социальных факторов, в частности состояния офтальмологической службы, а также условий внешней среды. При этом четкое выявление факторов, влияющих на развитие увеальной меланомы, позволит повысить онкологическую настороженность медицинских работников, конкретизировать мероприятия по раннему выявлению этой патологии.

В связи с этим, по нашему мнению, целесообразно проведение клинико-статистического исследования заболеваемости увеальной меланомой в зависимости от пола, возраста, места проживания со стандартизованной оценкой полученных в ходе исследования данных.

1. Брендель Д.И., Агеева Т.А., Лантух В.В., Серпенинова

Н.Н. Клинико-морфологическая характеристика больных с увеальной меланомой в г. Новосибирске // Бюллетень сибирской медицины. – 2004. – № 1. – С. 55-56.

2. Буйко А.С., Вит В.В. Увеальная меланома в Украине: эпидемиология, заболеваемость, выявление, особенности, выживаемость (популяционное исследование) // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей. – М., 2007. – С. 8-15.

3. Кириличев А.И., Дегтярева С.В., Макарова Т.Ф., Рябова

Е.В. Заболеваемость внутриглазными меланомами в регионе обслуживания Оренбургского межобластного офтальмоон-кологического центра (Урал – Западная Сибирь) // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. – М., 1990. – С. 29-30.

4. Котелянский Э.О., Фальбуш О.А. Частота и распространенность увеальных меланом в Закарпатской области за 37 лет // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. – М., 1990. – С. 33-34.

5. Лазаренко В.И., Миньков А.С., Пац Л.П., Сташкевич

С.В. Распространенность онкологических заболеваний органа зрения в Красноярском крае // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. – М., 1990. – С. 35-37.

6. Махмудова Л.Ш., Нуманова М.А., Сатторов А.А., Азизов М.М. Некоторые аспекты эпидемиологии и лечения внутриглазных меланом в Республике Таджикистан // Научно-практический журнал ТИППМК. – 2012. – № 4. – С. 32-34.

7. Науменко Л.В., Хильченко Е.И., Залуцкий И.В., Ваккер А.В., Аверкин Ю.И., Веялкин И.В., Бычкова Г.Ю., Трич М.В. Анализ некоторых статистических показателей по состоянию заболеваемости меланомой увеального тракта в Республике Беларусь за период 2000-2009 гг. // Новости хирургии. –

2011. – Т. 19, № 1. – С. 88-93.

8. Офтальмоонкология: руководство для врачей / Под ред. А.Ф. Бровкиной. – М.: Медицина, 2002. – 424 с.

9. Панова И.Е., Важенина Д.А., Пилат А.В. Первичные внутриглазные злокачественные опухоли в Челябинской области – клинико-эпидемиологические аспекты // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей. – М., 2007. – С. 25-29.

10. Полежаева Н.С. Новообразования сосудистой оболочки глаза в Красноярском крае – некоторые клинико-

эпидемиологические аспекты за 1991-2012 гг. // Современные медицинские и информационные технологии в офтальмологии. – Красноярск: Амальгама, 2013. – С. 138-140.

11. Ajani U.A., Seddon J.M., Hsieh C.C., Egan K.M., Albert

D.M., Gragoudas E.S. Occupation and risk of uveal melanoma. An exploratory study // Cancer. – 1992. – Vol. 70, № 12. -Р. 2891-2900.

12. Ali Z., Yousaf N., Larkin J. Melanoma epidemiology, biology and prognosis // EJC Supplements. – 2013. – № 11. -Р. 81-91.

13. Al-Jamal R.T., Kivela T. Uveal melanoma among Finnish children and young adults // J. AAPOS. – 2014. – Vol. 18, № 1. – Р. 61-66.

14. Behrens Т., Lynge E., Cree I., Lutz J.M., Eriksson M., Gu nel P., Merletti F., Morales-Suarez-Varela M., Afonso N., Stengrevics A., Fevotte J., Sabroe S., Llopis-Gonzalez A., Gorini G., Hardell L., Stang A., Ahrens W. Pesticide exposure in farming and forestry and the risk of uveal melanoma // Cancer Causes Control. -2012. – Vol. 23, № 1. – Р. 141-151.

15. Bergman L, Seregard S, Nilsson B, Ringborg U, Lundell G, Ragnarsson-Olding B. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to 1998 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2002. -Vol. 43, № 8. – Р. 2579-2583.

16. Carreno E., Saornil M.A., Garcia-Alvarez C., Lopez-Lara

F., De Frutos-Baraja J.M., Almaraz A. Prevalence of ocular and oculodermal melanocytosis in Spanish population with uveal melanoma // Eye (Lond). – 2012. – Vol. 26, № 1. – Р. 159-162.

17. Dolin P.J., Johnson G.J. Solar ultraviolet radiation and ocular disease: a review of the epidemiological and experimental evidence // Ophthalmic Epidemiol. – 1994. – Vol. 1, № 3. – Р. 155-164.

18. Egan K.M., Seddon J.M., Glynn R.J., Gragoudas E.S., Albert D.M. Epidemiologic aspects of uveal melanoma // Surv. Ophthalmol. – 1988. – Vol. 32, № 4. – Р. 239-251.

19. Gislason I., Magnu sson B., Tulinius H. Malignant melanoma of the uvea in Iceland 1955-1979 // Acta Ophthalmol. (Copenh). – 1985. – Vol. 63, № 4. – Р. 389-394.

20. Gray M.E., Shaikh A.H., Correa Z.M., Augsburger J.J. Primary uveal melanoma in a 4-year-old black child // J. AAPOS. – 2013. – Vol. 17, № 5. – Р. 551-553.

21. Guenel P., Laforest L., Cyr D., Fevotte J., Sabroe S., Dufour

C., Lutz J.M., Lynge E. Occupational risk factors, ultraviolet radiation, and ocular melanoma: a case-control study in France // Cancer Causes Control. – 2001. – Vol. 12, № 5. – Р. 451-459.

22. Hammer H., Olah J., Toth-Molnar E. Dysplastic nevi are a risk factor for uveal melanoma // Eur. J. Ophthalmol. – 1996. -Vol. 6, № 4. – Р. 472-474.

23. Holly E.A., Aston D.A., Ahn D.K., Smith A.H. Intraocular melanoma linked to occupations and chemical exposures // Epidemiology. – 1996. – Vol. 7, № 1. – Р. 55-61.

24. Hu D., McCormick S.A. Progress in the studies of etiology, epidemiology and pathogenesis of ocular melanomas. // Eye Sci. – 2011. – Vol. 26, № 1. – Р. 18-22.

25. Hu D.N., Yu G.P., McCormick S.A. Population-based incidence of vulvar and vaginal melanoma in various races and ethnic groups with comparisons to other site-specific melanomas // Melanoma Res. – 2010. – Vol. 20, № 2. – Р. 153-158.

26. Hu D.N., Yu G.P., McCormick S.A., Schneider S., Finger P.T. Population-based incidence of uveal melanoma in various races and ethnic groups // Am. J. Ophthalmol. – 2005. -Vol. 140, № 4. – Р. 612-617.

27. Iscovich J., Abdulrazik M., Pe’er J. Posterior uveal malignant melanoma: temporal stability and ethnic variation in rates in Israel // Anticancer Res. – 2001. – Vol. 21, № 2B. -P. 1449-1454.

28. Iscovich J., Ackerman C., Andreev H., Pe’er J., Steinitz R. An epidemiological study of posterior uveal melanoma in Israel, 1961-1989 // Int. J. Cancer. – 1995. – Vol. 61, № 3. – P. 291-295.

29. Keenan T.D., Yeates D., Goldacre M.J. Uveal melanoma in England: trends over time and geographical variation // Br. J. Ophthalmol. – 2012. – Vol. 96, № 11. – P. 1415-1419.

30. Keunen J.E.E., Bleeker J.C. Oogsparende behandeling van het uveamelanoom // Ned. Tijdschr. Geneeskd. – 1997. -Vol. 141, № 42. – P. 2005-2009.

31. Klauss V., Chana H.S. Ocular tumors in Africa // Soc. Sci. Med. – 1983. – Vol. 17, № 22. – P. 1743-1750.

32. Kuo P.K., Puliafito C.A., Wang K.M., Liu H.S., Wu B.F. Uveal melanoma in China // Int. Ophthalmol. Clin. – 1982. -Vol. 22, № 3. – P. 57-71.

33. Lutz J.M., Cree I., Sabroe S., Kvist T.K., Clausen L.B., Afonso N., Ahrens W., Ballard T.J., Bell J., Cyr D., Eriksson M., Fevotte J., Guenel P., Hardell L., Jockel K.H., Miranda A., Merletti F., Morales-Suarez-Varela M.M., Stengrevics A., Lynge E. Occupational risks for uveal melanoma results from a case-control study in nine European countries // Cancer Causes Control. -2005. – Vol. 16, № 4. – P. 437-447.

34. Mallone S., De Vries E., Guzzo M., Midena E., Verne J., Coebergh J.W., Marcos-Gragera R., Ardanaz E., Martinez R., Chirlaque M.D., Navarro C., Virgili G. Descriptive epidemiology of malignant mucosal and uveal melanomas and adnexal skin carcinomas in Europe // European Journal of Cancer. –

2012. – Vol. 48. – P. 1167-1175.

35. Miller B., Abrahams C., Cole G.C., Proctor N.S. Ocular malignant melanoma in South African blacks // Br. J. Ophthalmol. – 1981. – Vol. 65. – P. 720-722.

36. Moan J., Porojnicu A.C., Dahlback A. Ultraviolet radiation and malignant melanoma // Adv. Exp. Med. Biol. – 2008. -Vol. 624. – P. 104-116.

37. Monarrez-Espino J., Stang A., Bromen K., Merzenich H., Anastassiou G., Jockel K.H. Occupation as a risk factor for uveal melanoma in Germany // Scand. J. Work Environ Health. -2002. – Vol. 28, № 4. – P. 270-277.

38. Mulla Z.D., Margo C.E. Season of birth and the risk of uveal melanoma // Ophthalmic Epidemiol. – 2009. – Vol. 16, № 2. – P. 74-77.

39. Nawaiseh I., Sultan I., Mehyar M., Haddad H., Yousef Y.A. Amelanotic choroidal melanoma in 16-month-old child // Can. J. Ophthalmol. – 2013. – Vol. 48, № 4. – P. 87-89.

40. Richtig E., Langmann G., Mullner K., Smolle J. Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi // Ophthalmologica. – 2004. – Vol. 218, № 2. – P. 111-114.

41. Schmidt-Pokrzywniak A., Jockel K.H., Bornfeld N., Stang A. Case-control study on uveal melanoma (RIFA): rational and design // BMC Ophthalmol. – 2004. – Vol. 4, № 8. – P. 4-11.

42. Seddon J.M., Gragoudas E.S., Glynn R.J., Egan K.M., Albert D.M., Blitzer P.H. Host factors, UV radiation, and risk of uveal melanoma. A case-control study // Arch. Ophthalmol. -1990. – Vol. 108, № 9. – P. 1274-1280.

43. Seregard S. Posterior uveal melanoma // Acta Ophthalmol. Scand. – 1996. – Vol. 74, № 4. – P. 315-329.

44. Shah C.P., Weis E., Lajous M., Shields J.A., Shields C.L. Intermittent and chronic ultraviolet light exposure and uveal melanoma: a meta-analysis // Ophthalmology. – 2005. -Vol. 112, № 9. – P. 1599-1607.

45. Shields C.L., Kaliki S., Arepalli S., Atalay H.T., Manjandavida F.P., Pieretti G., Shields J.A. Uveal melanoma in children and teenagers // Saudi J. Ophthalmol. – 2013. – Vol. 27, № 3. – P. 197-201.

46. Shields C.L., Kaliki S., Shah S.U., Luo W., Furuta M, Shields J.A. Iris melanoma: Features and prognosis in 317 children and adults // Journal of AAPOS. – 2012. – Vol. 16, № 1. – P. 10-16.

47. Shildkrot Y., Thomas F., Al-Hariri A., Fry C.L., Haik B.G., Wilson M.W. Socioeconomic factors and diagnosis of uveal melanoma in the mid-southern United States // Curr. Eye Res. –

2011. – Vol. 36, № 9. – P. 824-830.

48. Singh A.D., Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997 // Ophthalmology. – 2003. -Vol. 110, № 5. – P. 956-961.

49. Singh A.D.,Turell M.E., Topham A.K. Uveal Melanoma: Trends in Incidence, Treatment, and Survival // Ophthalmology. – 2011. – Vol. 118, № 9. – P. 1881-1885.

50. Singh A.D., De Potter P., Fijal B.A., Shields C.L., Shields J.A., Elston R.C. Lifetime prevalence of uveal melanoma in white patients with oculo(dermal) melanocytosis // Ophthalmology. -1998. – Vol. 105, № 1. – P. 195-198.

51. Spagnolo F., Caltabiano G., Queirolo P. Uveal melanoma // Cancer Treatment Reviews. – 2012. – Vol. 38. – P. 549-553.

52. Stang A., Ahrens W., Anastassiou G., Jo ckel K.H. Phenotypical characteristics, lifestyle, social class and uveal melanoma // Ophthalmic Epidemiol. – 2003. – Vol. 10, № 5. – P. 293-302.

53. Stang A., Schmidt-Pokrzywniak A., Lash T.L., Lommatzsch P.K., Taubert G., Bornfeld N., Jockel K.H. Mobile phone use and risk of uveal melanoma: results of the risk factors for uveal melanoma case-control study // J. Natl. Cancer Inst. – 2009.

– Vol. 101, № 2. – P. 120-123.

54. Stang A., Schmidt-Pokrzywniak A., Lehnert M., Parkin

D.M., Ferlay J., Bornfeld N., Marr A., Jockel K.H. Population-based incidence estimates of uveal melanoma in Germany. Supplementing cancer registry data by case-control data // Eur. J. Cancer Prev. – 2006. – Vol. 15, № 2. – P. 165-170.

55. van Hees C.L., de Boer A., Jager M.J., Bleeker J.C., Kakebeeke H.M., Crijns M.B., Vandenbroucke J.P., Bergman W. Are atypical nevi a risk factor for uveal melanoma? A case-control study // J. Invest. Dermatol. – 1994. – Vol. 103, № 2. -P. 202-205.

56. Virgili G., Gatta G., Ciccolallo L.,Capocaccia R., Biggeri A., Crocetti E., Lutz J.M., Paci E. Incidence of uveal melanoma in Europe // Ophthalmology. – 2007.- Vol. 114, № 12. -P. 2309-2315.

57. Wilkes S.R., Robertson D.M., Kurland L.T., Campbell R.J. Incidence of uveal malignant melanoma in the resident population of Rochester and Olmsted County, Minnesota // Am. J. Ophthalmol. – 1979. – Vol. 87, № 5. – P. 639-641.

58. Yonekawa Y., Kim I.K. Epidemiology and Management of Uveal Melanoma // Hematol. Oncol. Clin. North Am. – 2012. -Vol. 26, № 6. – P. 1169-1184.

59. Yu, G.P., Hu D.N., McCormick S.A. Latitude and incidence of ocular melanoma // Photochem. Photobiol. – 2006. – Vol. 82, № 6. – P. 1621-1626.

60. Zloto O., Pe’er J., Frenkel S. Gender differences in clinical presentation and prognosis of uveal melanoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2013. – Vol. 54, № 1. – P. 652-656.

1. Brendel D.I., Ageeva T.A., Lantukh V.V., Serpeninova N.N. Clinical and morphological characteristics of patients with uveal melanoma in Novosibirsk // Bulletin of Siberian Medicine. –

2004. – № 1. – P. 55-56.

2. Buiko A.S., Vit V.V. Uveal melanoma in Ukraine: epidemiology, morbidity, identification, characteristics, and survival (population research) // Modern technology in the differential diagnosis and treatment of intraocular tumors. -M., 2007. – P. 8-15.

3. Kirilichev A.I., Degtyarev S.V., Makarova T.F., Ryabova

E.V. Morbidity of intraocular melanomas in the Orenburg region of inter-provincial ophthalmic oncology center (Ural – Western Siberia) // Tumors and tumor-like diseases of the organ of vision. -M., 1990. – P. 29-30.

4. Kotelyanskiy E.O., Falbush O.A. Incidence and prevalence of uveal melanoma in the Transcarpathian region for the period of 37 years // Tumors and tumor-like diseases of the organ of vision. – M., 1990. – P. 33-34.

5. Lazarenko V.I., Minkov A.S., Pats L.P., Stashkevich

S.V. The prevalence of cancer in the organ of vision in the Krasnoyarsk Region // Tumors and tumor-like diseases of theorgan of vision. – M., 1990. – P. 35-37.

6. Makhmudova L.Sh., Numanova M.A., Sattorov A.A., Azizov M.M. Some aspects of the epidemiology and treatment of intraocular melanomas in the Republic of Tajikistan / / Scientific and practical journal TIPPMK. – 2012. – № 4. – P. 32-34.

7. Naumenko L.V., Khilchenko E.I., Zalutskiy I.V., Vakker A.V., Averkin Yu.I., Veyalkin I.V., Bychkova G.Yu., Trich M.V. Analysis of some statistical indicators of the incidence of melanoma of uveal tract in the Republic of Belarus for the period 2000-2009 // Surgery News. – 2011. – Vol. 19, № 1. – P. 88-93.

8. Ophthalmic oncology: A Guide for Physicians / Ed.

A.F. Brovkina. – M.: Medicine, 2002. – P. 424.

9. Panova I.E., Vazhenina D.A., Pilat A.V. Primary intraocular malignant tumor in the Chelyabinsk region – clinical and epidemiological aspects // Modern technology in the differential diagnosis and treatment of intraocular tumors. – M., 2007. – P. 25-29.

10. Polezhaeva N.S. Neoplasms of the eye choroid in the Krasnoyarsk region – some clinical and epidemiological aspects for the period 1991-2012 // Modern medical and information technology in ophthalmology. – Krasnoyarsk: Amalgam, 2013. – P. 138-140.

11. Ajani U.A., Seddon J.M., Hsieh C.C., Egan K.M., Albert

D.M., Gragoudas E.S. Occupation and risk of uveal melanoma. An exploratory study // Cancer. – 1992. – Vol. 70, № 12. – P. 2891-2900.

12. Ali Z., Yousaf N., Larkin J. Melanoma epidemiology, biology and prognosis // EJC Supplements. – 2013. – № 11. -P. 81-91.

13. Al-Jamal R.T., Kivela T. Uveal melanoma among Finnish children and young adults // J. AAPOS. – 2014. – Vol. 18, № 1. – P. 61-66.

14. Behrens T., Lynge E., Cree I., Lutz J.M., Eriksson M., Guenel P., Merletti F., Morales-Suarez-Varela M., Afonso N., Stengrevics A., Fevotte J., Sabroe S., Llopis-Gonzalez A., Gorini

G., Hardell L., Stang A., Ahrens W. Pesticide exposure in farming and forestry and the risk of uveal melanoma // Cancer Causes Control. – 2012. – Vol. 23, № 1. – P. 141-151.

15. Bergman L, Seregard S, Nilsson B, Ringborg U, Lundell G, Ragnarsson-Olding B. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to 1998 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2002. -Vol. 43, № 8. – P. 2579-2583.

16. Carreno E., Saornil M.A., Garcia-Alvarez C., Lopez-Lara

F., De Frutos-Baraja J.M., Almaraz A. Prevalence of ocular and oculodermal melanocytosis in Spanish population with uveal melanoma // Eye (Lond). – 2012. – Vol. 26, № 1. – P. 159-162.

17. Dolin P.J., Johnson G.J. Solar ultraviolet radiation and ocular disease: a review of the epidemiological and experimental evidence // Ophthalmic Epidemiol. – 1994. – Vol. 1, № 3. -P. 155-164.

18. Egan K.M., Seddon J.M., Glynn R.J., Gragoudas E.S., Albert D.M. Epidemiologic aspects of uveal melanoma // Surv. Ophthalmol. – 1988. – Vol. 32, № 4. – P. 239-251.

19. Gislason I., Magnu sson B., Tulinius H. Malignant melanoma of the uvea in Iceland 1955-1979 // Acta Ophthalmol. (Copenh). – 1985. – Vol. 63, № 4. – P. 389-394.

20. Gray M.E., Shaikh A.H., Correa Z.M., Augsburger J.J. Primary uveal melanoma in a 4-year-old black child // J. AAPOS. – 2013. – Vol. 17, № 5. – P. 551-553.

21. Guenel P., Laforest L., Cyr D., Fevotte J., Sabroe S., Dufour

C., Lutz J.M., Lynge E. Occupational risk factors, ultraviolet radiation, and ocular melanoma: a case-control study in France // Cancer Causes Control. – 2001. – Vol. 12, № 5. – P. 451-459.

22. Hammer H., Olah J., Toth-Molnar E. Dysplastic nevi are a risk factor for uveal melanoma // Eur. J. Ophthalmol. – 1996. -Vol. 6, № 4. – P. 472-474.

23. Holly E.A., Aston D.A., Ahn D.K., Smith A.H. Intraocular melanoma linked to occupations and chemical exposures // Epidemiology. – 1996. – Vol. 7, № 1. – P. 55-61.

24. Hu D., McCormick S.A. Progress in the studies of etiology, epidemiology and pathogenesis of ocular melanomas. // Eye Sci. – 2011. – Vol. 26, № 1. – P. 18-22.

25. Hu D.N., Yu G.P., McCormick S.A. Population-based incidence of vulvar and vaginal melanoma in various races and ethnic groups with comparisons to other site-specific melanomas // Melanoma Res. – 2010. – Vol. 20, № 2. – P. 153-158.

26. Hu D.N., Yu G.P., McCormick S.A., Schneider S., Finger P.T. Population-based incidence of uveal melanoma in various races and ethnic groups // Am. J. Ophthalmol. – 2005. -Vol. 140, № 4. – P. 612-617.

27. Iscovich J., Abdulrazik M., Pe’er J. Posterior uveal malignant melanoma: temporal stability and ethnic variation in rates in Israel // Anticancer Res. – 2001. – Vol. 21, № 2B. -P. 1449-1454.

28. Iscovich J., Ackerman C., Andreev H., Pe’er J., Steinitz R. An epidemiological study of posterior uveal melanoma in Israel, 1961-1989 // Int. J. Cancer. – 1995. – Vol. 61, № 3. – P. 291-295.

29. Keenan T.D., Yeates D., Goldacre M.J. Uveal melanoma in England: trends over time and geographical variation // Br. J. Ophthalmol. – 2012. – Vol. 96, № 11. – P. 1415-1419.

30. Keunen J.E.E., Bleeker J.C. Oogsparende behandeling van het uveamelanoom // Ned. Tijdschr. Geneeskd. – 1997. -Vol. 141, № 42. – P. 2005-2009.

31. Klauss V., Chana H.S. Ocular tumors in Africa // Soc. Sci. Med. – 1983. – Vol. 17, № 22. – P. 1743-1750.

32. Kuo P.K., Puliafito C.A., Wang K.M., Liu H.S., Wu B.F. Uveal melanoma in China // Int. Ophthalmol. Clin. – 1982. -Vol. 22, № 3. – P. 57-71.

33. Lutz J.M., Cree I., Sabroe S., Kvist T.K., Clausen L.B., Afonso N., Ahrens W., Ballard T.J., Bell J., Cyr D., Eriksson M., Fevotte J., Guenel P., Hardell L., Jockel K.H., Miranda A., Merletti F., Morales-Suarez-Varela M.M., Stengrevics A., Lynge E. Occupational risks for uveal melanoma results from a case-control study in nine European countries // Cancer Causes Control. –

2005. – Vol. 16, № 4. – P. 437-447.

34. Mallone S., De Vries E., Guzzo M., Midena E., Verne J., Coebergh J.W., Marcos-Gragera R., Ardanaz E., Martinez R., Chirlaque M.D., Navarro C., Virgili G. Descriptive epidemiology of malignant mucosal and uveal melanomas and adnexal skin carcinomas in Europe // European Journal of Cancer. –

2012. – Vol. 48. – P. 1167-1175.

35. Miller B., Abrahams C., Cole G.C., Proctor N.S. Ocular malignant melanoma in South African blacks // Br. J. Ophthalmol. – 1981. – Vol. 65. – P. 720-722.

36. Moan J., Porojnicu A.C., Dahlback A. Ultraviolet radiation and malignant melanoma // Adv. Exp. Med. Biol. – 2008. -Vol. 624. – P. 104-116.

37. Monarrez-Espino J., Stang A., Bromen K., Merzenich H., Anastassiou G., Jockel K.H. Occupation as a risk factor for uveal melanoma in Germany // Scand. J. Work Environ Health. -2002. – Vol. 28, № 4. – P. 270-277.

38. Mulla Z.D., Margo C.E. Season of birth and the risk of uveal melanoma // Ophthalmic Epidemiol. – 2009. – Vol. 16, № 2. – P. 74-77.

39. Nawaiseh I., Sultan I., Mehyar M., Haddad H., Yousef Y.A. Amelanotic choroidal melanoma in 16-month-old child // Can. J. Ophthalmol. – 2013. – Vol. 48, № 4. – P. 87-89.

40. Richtig E., Langmann G., Mullner K., Smolle J. Ocular melanoma: epidemiology, clinical presentation and relationship with dysplastic nevi // Ophthalmologica. – 2004. – Vol. 218, № 2. – P. 111-114.

41. Schmidt-Pokrzywniak A., Jockel K.H., Bornfeld N., Stang

A. Case-control study on uveal melanoma (RIFA): rational and design // BMC Ophthalmol. – 2004. – Vol. 4, № 8. – P. 4-11.

42. Seddon J.M., Gragoudas E.S., Glynn R.J., Egan K.M., Albert D.M., Blitzer P.H. Host factors, UV radiation, and risk of uveal melanoma. A case-control study // Arch. Ophthalmol. -1990. – Vol. 108, № 9. – P. 1274-1280.

43. Seregard S. Posterior uveal melanoma // Acta Ophthalmol. Scand. – 1996. – Vol. 74, № 4. – P. 315-329.

44. Shah C.P., Weis E., Lajous M., Shields J.A., Shields C.L. Intermittent and chronic ultraviolet light exposure and uveal melanoma: a meta-analysis // Ophthalmology. – 2005. -Vol. 112, № 9. – P. 1599-1607.

45. Shields C.L., Kaliki S., Arepalli S., Atalay H.T., Manjandavida F.P., Pieretti G., Shields J.A. Uveal melanoma in children and teenagers // Saudi J. Ophthalmol. – 2013. – Vol. 27, № 3. – P. 197-201.

46. Shields C.L., Kaliki S., Shah S.U., Luo W., Furuta M, Shields J.A. Iris melanoma: Features and prognosis in 317 children and adults // Journal of AAPOS. – 2012. – Vol. 16, № 1. – P. 10-16.

47. Shildkrot Y., Thomas F., Al-Hariri A., Fry C.L., Haik

B.G., Wilson M.W. Socioeconomic factors and diagnosis of uveal melanoma in the mid-southern United States // Curr. Eye Res. – 2011. – Vol. 36, № 9. – P. 824-830.

48. Singh A.D., Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997 // Ophthalmology. – 2003. -Vol. 110, № 5. – P. 956-961.

49. Singh A.D.,Turell M.E., Topham A.K. Uveal Melanoma: Trends in Incidence, Treatment, and Survival // Ophthalmology. – 2011. – Vol. 118, № 9. – Р. 1881-1885.

50. Singh A.D., De Potter P., Fijal B.A., Shields C.L., Shields J.A., Elston R.C. Lifetime prevalence of uveal melanoma in white patients with oculo(dermal) melanocytosis // Ophthalmology. -1998. – Vol. 105, № 1. – Р. 195-198.

51. Spagnolo F., Caltabiano G., Queirolo P. Uveal melanoma // Cancer Treatment Reviews. – 2012. – Vol. 38. – Р. 549-553.

52. Stang A., Ahrens W., Anastassiou G., Jo ckel K.H. Phenotypical characteristics, lifestyle, social class and uveal melanoma // Ophthalmic Epidemiol. – 2003. – Vol. 10, № 5. -Р. 293-302.

53. Stang A., Schmidt-Pokrzywniak A., Lash T.L., Lommatzsch P.K., Taubert G., Bornfeld N., Jockel K.H. Mobile phone use and risk of uveal melanoma: results of the risk factors for uveal melanoma case-control study // J. Natl. Cancer Inst. – 2009. -Vol. 101, № 2. – Р. 120-123.

54. Stang A., Schmidt-Pokrzywniak A., Lehnert M., Parkin

D.M., Ferlay J., Bornfeld N., Marr A., Jockel K.H. Population-based incidence estimates of uveal melanoma in Germany. Supplementing cancer registry data by case-control data // Eur. J. Cancer Prev. – 2006. – Vol. 15, № 2. – Р. 165-170.

55. van Hees C.L., de Boer A., Jager M.J., Bleeker J.C., Kakebeeke H.M., Crijns M.B., Vandenbroucke J.P., Bergman W. Are atypical nevi a risk factor for uveal melanoma? A case-control study // J. Invest. Dermatol. – 1994. – Vol. 103, № 2. -Р. 202-205.

56. Virgili G., Gatta G., Ciccolallo L.,Capocaccia R., Biggeri A., Crocetti E., Lutz J.M., Paci E. Incidence of uveal melanoma in Europe // Ophthalmology. – 2007.- Vol. 114, № 12. – Р. 2309-2315.

57. Wilkes S.R., Robertson D.M., Kurland L.T., Campbell R.J. Incidence of uveal malignant melanoma in the resident population of Rochester and Olmsted County, Minnesota // Am. J. Ophthalmol. – 1979. – Vol. 87, № 5. – Р. 639-641.

58. Yonekawa Y., Kim I.K. Epidemiology and Management of Uveal Melanoma // Hematol. Oncol. Clin. North Am. – 2012. -Vol. 26, № 6. – Р. 1169-1184.

59. Yu, G.P., Hu D.N., McCormick S.A. Latitude and incidence of ocular melanoma // Photochem. Photobiol. – 2006. – Vol. 82, № 6. – Р. 1621-1626.

60. Zloto O., Pe’er J., Frenkel S. Gender differences in clinical presentation and prognosis of uveal melanoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2013. – Vol. 54, № 1. – Р. 652-656.

Сведения об авторах

Козина Елена Владимировна – доктор медицинских наук, заведующая кафедрой офтальмологии с курсом ПО имени проф. М. А. Дмитриева, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел. 8(391) 2280619; e-mail: [email protected]

Козина Юлия Валерьевна – врач онколог-радиолог, КГБУЗ Красноярский краевой клинический онкологический диспансер имени А. И. Крыжановского.

Адрес: 660133, г. Красноярск, ул. 1-ая Смоленская, д. 16, тел. 8(391)2994464; e-maiI: [email protected]

Гололобов Владимир Трофимович – доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии с курсом ПО имени проф. М. А. Дмитриева, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1, тел. 8(391) 2280619.

Кох Ирина Андреевна – ассистент кафедры офтальмологии с курсом ПО имени проф. М.А. Дмитриева, ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.

dr.Mirokov

Комментарий читателя: