Увеальная меланома локальная форма клинические рекомендации

Автореферат диссертациипо медицине на тему Поздние осложнения брахитерапии увеальных меланом и меры их профилактики

На правах рукописи

ХИОНИДИ ЯНА НИКОЛАЕВНА

ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ БРАХИТЕРАПИИ УВЕАЛЬНЫХ МЕЛАНОМ И МЕРЫ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.07 – глазные болезни

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования» Минздрава России

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Бровкина Алевтина Федоровна

Гусева Марина Раулевна – доктор медицинских наук, ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» им. Н.И.Пирогова, профессор кафедры глазных болезней.

Вальский Владимир Владиславович – доктор медицинских наук, главный научный сотрудник ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, заведующий радиологическим отделением.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН

Защита состоится «//» к£к£гЬ%2013 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.071.03 при ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 128995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 124445, г. Москва, ул.Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан « ю .» октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Мосин Илья Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Увеальная меланома (УМ) – наиболее частое внутриглазное образование с плохим витальным прогнозом. Учитывая высокую частоту встречаемости УМ, молодой возраст больных, неоправданность расширенных показаний к энуклеации, ведущей к инвалидизации больных, остается актуальным вопрос органосохранных методов лечения [А.Ф. Бровкина, 2004; Е. Kilic, 2006; A. Singh, 2003].

Последние 35-40 лет в офтальмологии с успехом применяют различные виды органосохранного лечения, в том числе и лучевую терапию. Поиски наиболее рациональных способов облучения меланом хориоидеи привели к развитию контактных методов облучения с использованием радионуклидов с у – и Р – излучением.

Брахитерапия (БТ) – локальное облучение глаза с применением радиоактивных офтальмоаппликаторов (OA), это метод локального разрушения УМ, используют его с 70-х годов прошлого столетия, т.е. клиническая медицина располагает практически сорокалетним опытом применения OA в офтальмологии. В настоящее время за рубежом чаще всего применяют для лечения больных увеальной меланомой OA с гамма – источником йод 125 [I. Puusari, 2004; A. Pogrrebielski, 2005; Н. Krema, 2009; V. Setlur, 2010]. В России получили распространение OA с бета-источниками: стронциевые (90Sr) и рутениевые (106Ru) [А.Ф Бровкина, Г.Д. Зарубей, 1993; JI.C. Терентьева, В.В. Вит, 1998]. Локальная лучевая терапия УМ с помощью радиоактивных OA в настоящее время находит все большее применение. Этот метод можно использовать как самостоятельно, так и в комбинациях с другими органосохранными методами лечения [А.Ф: Бровкина, 2002; J. Oosretrhuis, 1998].

Эффективность БТ на сегодняшний день не вызывает сомнения. Удается достичь не только резорбции опухоли, но также сохранить больному зрение или глаз как косметический орган. Кроме того, доказано позитивное влияние БТ на продолжительность жизни больных [А.Ф. Бровкина, 2002].

Накопленный к настоящему времени достаточно большой клинический опыт способствовал расширению показаний для применения БТ в лечении меланом. Но как любой метод лечения лучевая терапия несет в себе негативные моменты, связанные в первую очередь с возможными осложнениями. В 90-х годах впервые появились публикации об осложнениях, возникающих после БТ внутриглазных опухолей. Они

были разделены на ранние, возникающие в первые дни после БТ, когда пациент находится еще в стационаре, и поздние [А.Ф Бровкина, Г.Д. Зарубей 1997]. Поздние осложнения возникают через 7-18 месяцев после удаления ОА. Как правило, они представлены лучевой катарактой, нейроретинопатией и неоваскулярной глаукомой [I. Риияап, 2004]. Частота этих осложнений по данным литературы достаточно вариабельна, ее показатели колеблются от 9% -15% до 20% -26% [Р. Бшптапеп, 1996; К. Сипс1иг, 1999; М. Сатше!, 2002; I. РттИ, 2004; и др.]. Было отмечено, что по мере удлинения сроков наблюдения до 5 лет появляется тенденция увеличения числа поздних осложнений в 1,5-2 раза [Р. Биттапеп, 1996].

Располагая достаточно большим количеством наблюдений за больными, получавшими БТ по поводу УМ в отдаленные периоды, мы поставили перед собой цель исследования: изучить частоту поздних постлучевых осложнений брахитерапии УМ и их клинические особенности.

Для реализации поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Изучить характер поздних осложнений брахитерапии УМ с учетом локализации опухоли.

2. Выявить их клинические особенности с учетом локализации опухоли.

3. Определить причины и патогенез поздних осложнений, приводящих к удалению глаза.

Научная новизна полученных результатов

На основании комплексного офтальмологического и инструментального обследования в отдаленные сроки больных с пролеченной УМ и анализа результатов патогистологического исследования удаленных глаз установлены причины появления осложнений после БТ, выявлены факторы риска, предложены профилактические мероприятия.

Практическая значимость полученных результатов

Динамическое наблюдение больных после лучевой терапии УМ с учетом топометрии опухоли, особенностей БТ, их соматического

состояния, позволит спрогнозировать риск поздних осложнений, снизить их частоту профилактическими мероприятиями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Брахитерапия УМ сопровождается поздними осложнениями у 75% больных.

2. Обоснованы причины возникновения поздних осложнений БТ увеальных меланом.

3. Выявлена зависимость появления поздних осложнений БТ с учетом локализации опухоли.

4. Предложен патогенез поздних осложнений БТ увеальных меланом, выделены факторы риска их возникновения и предложены меры профилактики.

Внедрение результатов работы в практику

1. Результаты исследования внедрены в клиническую практику офтальмоонкологического центра ОКБ.

2. Основные положения диссертации включены в учебный план циклов профессиональной переподготовки и общего усовершенствования врачей по направлению «Офтальмология».

Диссертация апробирована на заседании кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и сотрудников ГБУЗ Офтальмологическая клиническая больница ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Глаукома: реальность и перспектива» (г. Москва, 2008), на научно-практической конференции «Опухоли и опухолевидные заболевания органа зрения» (г. Москва, 2010), на XI съезде офтальмологов России, секция офтальмология (г. Москва, июнь 2012).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, описания материалов и методов исследования, 7 разделов, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 46 отечественных и 123 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 34 рисунками, 36 таблицами.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 200 больных УМ, получивших БТ как в ОКБ, так и в других лечебных учреждениях г. Москвы. Средний возраст составил 56,14±12,8 лет (17 – 84). Мужчины – 42% (84), женщины -58% (116). В 66,5% (133 глаза) опухоль локализовалась постэкваториально (в том числе юкстапапиллярно в 34 глазах), в 33,5% (67 глаз) располагалась – до экватора (в том числе цилиохориоидально в 13 случаях). Средние показатели размеров опухоли составили: проминенция – 5,47±2,18мм, диаметр – 12,87±3,22мм. Однократно методом БТ пролечено 169 больных (84,5%), дважды БТ была проведена 32 пациентам (16%). Доза облучения на вершину опухоли в среднем достигала 138,2±15,32 Гр, поверхностная доза (облучение склеры) в среднем составила 887,2±126,4 Гр. Средний срок наблюдения после лечения составил 118,1±33,9 месяцев. До 5 лет наблюдали 35 человек (17,5%), от 5 до 10 лет – 96 (48%), более 10 лет- 69 больных (34,5%).

Лучевую терапию осуществляли после тщательного клинического обследования пациентов с целью исключения гематогенного метастазирования. Больные выполняли рентгенографию органов грудной клетки и УЗИ (при необходимости KT или МРТ) органов брюшной полости. После этого всем пациентам проводили комплексное офтальмологическое обследование: визометрия, периметрия, тонометрия, биомикроскопия, прямая и обратная офтальмоскопия, биомикроофтальмоскопия, диафаноскопия, экзофтальмометрия по Гертелю, при необходимости ФАГ и OKT. При обследовании больных с УМ важным в выборе тактики лечения, а также в динамическом наблюдении после лечения, было ультразвуковое исследование.

Энуклеированные по поводу осложнений БТ глаза были исследованы в патогистологической лаборатории ОКБ.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием расчетов среднего арифметического, стандартного отклонения и критерия достоверности (р) с помощью персонального компьютера в программах Microsoft Excel 2007 с использованием подпрограммы «Анализ данных», раздел «Описательная статистика».

Из 200 наблюдаемых нами больных, осложнения после окончания БТ выявлены у 150 человек (75%) в сроки от 1 до 216 месяцев (в среднем через 35,8±8,4 мес.). Таким образом, у 2/3 всех пациентов после лучевого лечения УМ диагностированы осложнения, которые проявили себя в первые три года после облучения.

Нами изучена частота, клинические особенности и высказаны суждения о патогенезе таких осложнений, как лучевая катаракта, неоваскулярная глаукома, гемофтальм, оптическая нейроретинопатия и макулопатия, некроз склеры, субатрофия глаза и реакция по типу симпатической офтальмии.

Лучевая катаракта при биомикроскопии характеризуется помутнениями хрусталика в виде диска неправильной формы, расположенными под его задней капсулой.

По нашим данным при брахитерапии УМ, расположенных до экватора, сроки возникновения катаракты в большей степени зависят от дозы облучения склеры: чем меньше доза облучения склеры, тем длительнее латентный период проявления лучевой катаракты. Не исключено, что при этом уменьшается и сам риск ее развития. Из 67 больных УМ с преэкваториальной локализацией помутнения хрусталика до лечения были зафиксированы в 11 глазах (из них у 5-ти появление первичных помутнений хрусталика в зоне локализации опухоли было обусловлено контактом с меланомой, расположенной цилиохориоидально). Истинная лучевая катаракта возникла в 14 глазах (в 21% случаях). Сроки ее появления колебались от 18 до 222 месяцев (в среднем 44,3±14,76 мес.). Как показали наши наблюдения, по мере уменьшения поверхностной дозы облучения и диаметра облучаемой поверхности склеры, латентный период катаракты значительно увеличивается (до 7-9 лет). По всей видимости, при анализе риска возникновения лучевой катаракты в большей степени нужно учитывать не

исходный диаметр опухоли, а диаметр облученной склеры. Об этом свидетельствует прослеженная прямая корреляция: чем больше диаметр облученной склеры, тем выше вероятность возникновения осложненной катаракты или прогрессирование уже имеющейся.

При расположении опухоли в заднем отделе глаза истинная лучевая катаракта после БТ возникала реже (8,8%) и средний срок ее появления был достаточно длителен (в среднем 51,16±16,2 мес.). Это свидетельствует о том, что чем ближе опухоль расположена к заднему полюсу глаза, тем меньше риск ее развития.

Вторичная глаукома (ВГ) в анализируемой группе выявлена у 15 больных. Из них неоваскулярная глаукома, как постлучевой локальный синдром, – у 13 человек (6,5%). У двух больных повышение ВГД было связано с прорастанием опухоли в структуры УПК. Средние срок возникновения вторичной глаукомы 36,15±11,1 месяцев.

В клинической картине у пациентов с ВГ обращают на себя внимание массивные задние синехии, атрофия и неоваскуляризация радужки, при осмотре УПК видны гониосинехии, на отдельных участках УПК закрыт. С прогрессированием процесса неоваскуляризации появляются инъекция эписклеральных сосудов, отек роговицы и гемофтальм, возникает болевой синдром и едиственным и безальтернативным методом лечения в таких случаях является энуклеация.

Сопоставление выявленных структурных изменений в тканях облученных глаз, и, прежде всего, в УПК, и данных литературы позволило высказать суждение о существовании нескольких механизмов развития ВГ в глазах, подверженных облучению по поводу УМ. Считаем целесообразным выделять три механизма развития вторичной глаукомы.

1. Длительно протекающее постлучевое асептическое воспаление, приводящее к нарушению кровоснабжения и гипоксии внутренних слоев сетчатки (рис.1). Это играет решающую роль в появлении передних синехий в УПК, уплотнении и деформации трабекул, а новообразованные сосуды дополняют обтурацию УПК. В подобных случаях интервал между окончанием лечения и повышением офтальмотонуса достаточно длителен, проходит в среднем 4,5 года.

Рис.1. Механизм развития вторичной глаукомы, как исход асептического воспаления

2. Рецидивирующий гемофталъм возникает на фоне лучевого васкулита, смещает кпереди иридохрусталиковую диафрагму. Вторичная неоваскуляризация радужки, формирующаяся в результате стойкой ишемии облученной и отслоенной сетчатки, усугубляет нарушение процесса оттока водянистой влаги (рис.2). Сроки появления повышенного давления при таких условиях значительно короче (в среднем 2,65 года);

БТ – лучевой васкулит рецидив гемофтальм

смещение иридохрусталик. диафрагмы

оттока водянистой влаги

неоваскуляризац. радужки (1ый механизм)

Рис.2. Механизм развития вторичной глаукомы как исход рецидивирующего гемофтальма

3. Механический фактор. Только в двух случаях повышение ВГД было обусловлено закрытием УПК растущей опухолью (1%). Инфильтрация опухолью, локализующейся в преэкваториальной зоне,

структур УПК вызывает стойкое повышение офтальмотонуса. Процесс достаточно длительный и повышение ВГД выявляют в среднем через 4 года после окончания лечения. Полученные данные свидетельствуют в пользу длительного наблюдения за состоянием офтальмотонуса после БТ.

В 12 случаях глаза были энуклеированы в связи с нарастающей гипертензией и болевым синдромом. Трое больных находятся на гипотензивном режиме, глаза у них сохранены, исходом лечения явился хориоретанальный рубец.

Гемофтальм после БТ в наших наблюдениях возник у 27 больных (13%) в сроки 30,7±8,6 мес. Необходимо отметить, что в группе больных с передним расположением УМ, гемофтальм выявлен у 13,4% пациентов, в случае локализации опухоли в заднем отделе глаза – у 13,5% больных (практически равноценно). Но в случаях преэкваториальной локализации сроки появления ГМ были намного короче (практически в 8 раз), чем у пациентов с постэкваториальной локализацией УМ. Это, по всей видимости, связано с исходными размерами опухоли и, как следствие, примененными дозами облучения на вершину и на склеру. В группе больных с преэкваториальными МХ, они оказались больше, чем у пациентов с постэкваториальной локализацией. Самые ранние сроки появления гемофтальма наблюдали в возрастной группе (у лиц старше 70 лет) – в среднем через 15,6±2,8 месяцев. Можно предположить, что на развитие ГМ влияет соматическое состояние больного (гемодинамические нарушения), которое ухудшается с возрастом.

При патоморфологическом исследовании 12 энуклеированных глаз (практически в 2/3 случаев рецидивирующий постлучевой гемофтальм явился в наших наблюдениях причиной энуклеации) установлено, что причиной кровоизлияний явились собственные сосуды облучаемой опухоли. Они были резко эктазированы, в них определяли тромбозы различной степени давности, имели место свежие кровоизлияния на поверхности остаточной опухоли. Массивные пре- и субретинальные кровоизлияния, развившиеся в результате лучевого повреждения окружающих ретинальных сосудов, наблюдали не только на поверхности остаточной опухоли, но и по ее периферии. Вокруг постлучевого рубца отмечены признаки пролиферативной ретинопатии. Таким образом, основной причиной развивающегося гемофтальма следует признать не только нарушение структуры собственных сосудов опухоли, но и повреждение ретинальных и хориоидальных сосудов, так называемая постлучевая васкулопатия (рис.3).

Рис.3. Механизмы развития гемофтальма после БТ

Поскольку БТ подверглись большие МХ, а апикальная доза практически во всех случаях была одинаковой (140 Гр.), есть основание полагать, что на возникновение ГМ влияют и внешние факторы. Прежде всего, к ним следует отнести состояние сердечно-сосудистой системы. Из 27 больных с постлучевым ГМ артериальная гипертония была отмечена в 15 случаях (чаще у женщин), у 3-х больных БТ проводили на фоне сахарного диабета, у мужчин, при сборе анамнеза, в послеоперационном периоде имела место травма головы, физическая нагрузка, спиртное и курение. Таким образом, основным механизмом в развитии ГМ является постлучевая васкулопатия. Провоцирующим фактором следует признать соматическое состояние больного (артериальная гипертензия и сахарный диабет) и соблюдение им режима в послеоперационном периоде.

Нейроретинопатия (НРП) выявлена у 84 больных (42%). Чаще она возникала после облучения меланом постэкваториальной локализации -в 45,1% случаев, в сроки 25,2±6,6 мес., реже у больных с преэкваториальной локализацией УМ- 35,8%, в сроки 34,2±8,2 мес. НРП при преэкваториальном расположении УМ была выявлена в глазах, подвергшихся дополнительным воздействиям на остаточную опухоль (лазеркоагуляция, ТТТ, повторная БТ), т.е. на опухоль было оказано многокомпонентное воздействие, в том числе и увеличение дозы облучения. Все это увеличивает неблагоприятное действие и на ретинальные сосуды (рис.4).

в постэкв ■ преэкв

моноБТ БТ+ТТТ БТ+БТ БТ+БТ+ТТТ Комбинации лечения

Рис.4. Зависимомость сроков развития ОНИ от многокомпанентности

Исходом лечения УМ у наших больных с НРП в 90%случаев явился хориоретинальный рубец или стабилизация процесса. Поэтому, можно сделать вывод, что НРП является положительным прогностическим фактором для ожидания полной регрессии опухоли, т.к. является критерием оценки степени ишемизации сетчатки.

Проанализировав зависимость сроков возникновения НРП от возраста больных, установлено, что в старших группах сроки возникновения этого осложнения длиннее. Вероятно, это связано с менее выраженной лучевой реакцией за счет возрастных фиброзных изменений в склере в зоне склерального кольца. Рассматривая сроки возникновения НРП в зависимости от локализации опухоли, мы установили, что самые раннее появления данного осложнения у больных с юкстапапиллярной локализацией УМ, позднее это осложнение появляется у больных с постэкваториальной локализацией УМ ив 1,5 раза длиннее сроки возникновения НРП в глазах с преэкваториальной локализацией опухоли. Это, видимо, связано с особенностью кровоснабжения глаза. Более чувствительные к облучению структуры, близкие к ДЗН и макулярной зоне. Так же можно предположить, что чем дальше опухоль находится от центральной зоны, тем меньшее облучение получают ткани заднего полюса глаза и тем длительнее следует ожидать возникновения постлучевых реакций, в частности со стороны ДЗН.

Клинически НРП в остром периоде может проявиться отеком ДЗН и перипапиллярной сетчатки, стушеванностью границ ДЗН, расширением

вен, штрнхообразными кровоизлияниями на ДЗН и вдоль венозных сосудов, отдаленными точечными кровоизлияниями. По мере удлинения сроков наблюдения, ДЗН становился по окраске более монотонно -бледным, появлялись кровоизлияния в сетчатке.

В норме ДЗН имеет розовый цвет за счет капилляров, которых больше в нижней и темпоральных его частях. Бледность ДЗН придает решетчатая пластинка, чем больше атрофированных ганглиозных клеток, тем она виднее. Можно предположить, что при лучевом отеке тканей в области склерального канала и, как следствие его сужения, нарушаются условия питания зрительного нерва. Немалую роль в развитии атрофических процессов в зрительном нерве играет решетчатая пластинка и круг Цинна. Известно, что он кровоснабжает перипапиллярную часть сосудистой оболочки и распространяется к экватору, веточки артерий Цинна и веточки от хориоидальных сосудов осуществляют кровоснабжение зрительного нерва в области решетчатой пластинки. При нарушении кровоснабжения происходит утолщение коллагена, нарушение его эластичности, увеличение жесткости решетчатой пластинки. При пери- и парапапиллярном расположении опухоли, в зону облучения попадает часть веточек Цинна, что ухудшает кровоснабжение ДЗН в постлучевом период. Так же известно, что выведение токсинов, которые возникают в результате распада опухоли, может осуществляться через ДЗН через переваскулярные пространства центральной артерии сетчатки по папилло-орбитальному пути оттока и депонироваться в соединительной ткани орбиты.

Лучевая макулопатия выявлена у 11 больных (9,57%) УМ в сроки 9,6±1,8 месяцев, причем с постэкваториальной локализацией в 7,8% случаев, с преэкваториальной – в 13,2%. Из 200 наблюдаемых нами больных у 115 меланома хориоидеи, располагалась дистантно от макулярной зоны. У 28 из них выявлены изменения в макулярной зоне после БТ. ОКТ позволила уточнить характер поражения сетчатки: утолщение сетчатки в макуле до 600 мкм, субфовеолярно – отслойку нейроэпителия. По мере удлинения сроков наблюдения изменения в сетчатке макулярной зоны становились грубее, в средних слоях сетчатки появлялись крупные кисты, наличие эпиретинальной мембраны.

Механизм развития радиоиндуцированной макулопатии сложен. В его развитии принимают участие лучевые повреждения эндотелия капилляров сетчатки. Это приводит к закрытию их просвета, и, как следствие, появлению новых капиллярных коллатералей. Постлучевые

изменения в сетчатке более тяжело протекают после облучения меланомы, локализующихся в заднем отделе глаза, что можно объяснить наличием большого количества капилляров.

В момент проведения БТ основная лучевая нагрузка приходится на склеру, прилежащие к ней наружные слои меланомы и окружающую опухоль здоровую хориоидею. Именно склеральная лучевая нагрузка играет, по нашему мнению, основную роль в формировании лучевой макулопатии.

При наличии у пациентов с УМ до лучевого лечения дистантной макулопатии (симптом растущей опухоли) или изменений, характерных для сухой формы возрастной макулодистрофии (17 человек), БТ усугубляла эти патологические процессы. Средний срок прогрессирования изменений в макуле у этих больных сокращался до 8,5±3,9 месяцев. Это проявлялось более грубыми изменениями в макулярной зоне с резким ухудшением зрительных функций.

Таким образом, сочетанное поражение глаза УМ и симптоматической макулотатией или возрастной макулодистрофии, резко ухудшает визуальный прогноз.

Постлучевые изменения склеры в зоне контакта ее с ОА выявлены у 7 больных, что составило 3,45%, в сроки 14,2±5,8 месяцев. У 5 из них облучение опухоли было проведено дважды. Преэкваториальная склера страдала чаще – в 7,5%, постэкваториальная -в 1,5% случаев, иначе говоря, в 5 раз реже.

При морфологическом исследовании энуклеированных глаз в зоне контакта склеры с ОА удалось дифференцировать хориоретинальный рубец с гиалинозом коллагеновых волокон. В наружных слоях склеры выявлена дезорганизация пучков коллагеновых волокон, их набухание за счет гиалиноза, однако изменения толщины склеры отметить не удалось. Но в этой зоне выявлено утолщение эписклеры за счет пролиферации фибробластов, сосудов капиллярного типа и периваскулярных воспалительных инфильтратов. По мере увеличения сроков после БТ удалось наблюдать процесс рубцевания, он оказался более выраженным в эписклере и значительно слабее в склере.

Сопоставление клинико-топографической картины, лучевой нагрузки на склеру и данных патоморфологического исследования позволяет предложить следующий механизм развития постлучевых деструктивных изменений в склере. Основную роль в развитии этих процессов в склере играет топографическая и поверхностная доза

облучения самой склеры. Особенно чувствительна преэкваториальная склера, и не только за счет ее меньшей толщины, но и отсутствия возможности формирования после облучения мощного рубцового каркаса, образующегося за счет вовлечения в воспалительный лучевой процесс не только эписклеры, но и окружающих склеру орбитальной клетчатки и мышц. Можно полагать, что усиливает деструктивные процессы в переднем отделе облученной склеры и механический фактор (сокращение мышцы при движениях глаза в зоне облучения). Патоморфологические исследования склеры показали, что в основе развития некротических изменений в ней лежат высокие поверхностные дозы облучения, а длительность восстановительных процессов в склере позволяет рекомендовать повторное облучение не ранее 24 мес. после первого.

Субатрофия глаза диагностирована у 8 больных УМ (4,5%). В четырех случаях глаза энуклеированы в сроки 67,2 ±9,6 мес., в трех случаях глаза сохранены из-за хорошего лечебного эффекта (хориоретинальный рубец). Все больные этой группы имели предельно большие исходные размеры УМ до лечения (проминенция от 8 до 10 мм). У всех пациентов диагностировано максимальное количество осложнений после окончания лечения (минимум по 3 в каждом глазном яблоке) в сроки до трех лет. Дополнительное лечение (повторную БТ) получили 5 человек.

Следует отметить, что в этой группе всем больным для разрушения опухоли была использована максимальные дозы облучения (в пределах 160 Гр на вершину и поверхностная более 1400 Гр). Это положение подтверждают проведенные патогистологические исследования: на фоне субатрофии глаза во всех энуклеированных глазах имели место гемофтальм свежий или организовавшийся, швартообразование вплоть до оссификации, а так же картина вялотекущего увеита. Мы полагаем, что субатрофия глаза является как бы осложнением осложнений: чем больше патологических процессов после БТ возникает в глазу, тем выше риск развития субатрофии глаза. Микрофото энуклеированного субатрофичного глаза представлено на рис.5. Глазное яблоко было удалено через 5 лет после проведенного лечения.

Рис.5. Микрофото субатрофичного глаза с некротической формы УМ после БТ, окраска гемотоксилин-эозином х 40

Таким образом, стремление добиться регрессии очень больших опухолей путем увеличения дозы облучения, приводит к тяжелым осложнениям тканей глаза с последующей атрофией. Несовместимые с дальнейшим функционированием глаза дозы облучения и дополнительные вмешательства как хирургические, так и лучевые, ведут к развитию субатрофии глаза.

Реакция по типу симпатической офтальмии – редко встречающееся осложнение. Подобное осложнение впервые описал в литературе P. Fries в 1987г.

Собственные наблюдения касаются двух больных, у которых реакция по типу симпатической офтальмии на здоровом глазу возникла после БТ. Основной причиной развития этого осложнения следует считать ранение склеры в момент фиксации OA.

Есть основание полагать, что появление первых признаков уменьшения объема глаза (ПЗО), и этот признак мы наблюдали у наших больных, свидетельствует о начинающейся субатрофии. Этот симптом возникает еще до появления клинических признаков вялотекущего увеита, и его можно расценивать, как угрозу появления симпатической офтальмии, в такой ситуации безальтернативным методом лечения является энуклеация.

В ниже приведенной таблице обобщен вышеизложенный материал по поздним осложнениям БТ меланом хориоидеи в зависимости от локализации опухоли.

Сроки возникновения осложнений брахитерапи в зависимости от локализации УМ

Осложнения Постэкваториал. УМ Преэкваториал. УМ

% сроки, мес. % сроки, мес.

Лучев.катаракта 8,8 51,16±26,2 21 44,3±14,76

Вторич.глаукома 8,3 27,45±9,8 6 69±12,4 *

Гемофтальм 13,5 48,3±13,2 13,4 6,0±2,3 *

Нейроретинопатия 45,1 25,2±6,6 35,8 34,2±8,2 *

Макулопатия 7,8 10,2±2,9 13,2 3,8±1,6 *

Некроз склеры 1,5 12,0±1,4 7,5 17,0±7,5

Субатрофия глаза 4,5 60±11,4 4,5 63,6±12,9

Симпатическ. офтальмия – – 1 54±6

*р 6 мм, диаметр >15 мм)

– доза облучения склеры (>1000 Гр)

– диаметр облученной склеры (>14 мм)

– преэкваториальная локализация опухоли

– дополнительное лечение (БТ или/и ТТТ, хирургические вмешательства)

Наличие двух факторов риска, позволяет оценить прогноз возникновения поздних осложнений как неблагоприятный.

1. Поздние осложнения БТ увеальных меланом возникли в 75% случаев в сроки 35,8±8,4 месяцев.

2. Наиболее частыми поздними осложнениями БТ увеальных меланом оказались: лучевая катаракта, вторичная глаукома, нейроретинопатия. Реже встречался гемофтальм, макулопатия, некроз склеры, субатрофия глаза и реакция по типу симпатической офтальмии.

3. Доза облучения склеры более 1000 Гр при диаметре облучения более 14 мм – основная причина таких осложнений, как склеромаляция, субатрофия глаза, неоваскулярная глаукома, нейроретинопатия и гемофтальм.

4. Лучевая катаракта при преэкваториальной локализации УМ возникает в 2,4 раза чаще, чем при постэкваториальном расположении опухоли.

5. Механизм развития вторичной глаукомы многофакторный и зависит от расположения опухоли.

6. Субатрофия глаза и реакция по типу симпатической офтальмии после БТ имеют ятрогенное происхождение.

7. Нейроретинопатию и макулопатию следует расценивать как результат нарушения микроциркуляции в сосудах хориоидеи и сетчатки при облучении опухоли диаметром более 14 мм.

8. Основной мерой профилактики поздних осложнений следует признать ограничение показаний для БТ меланом больших размеров. Наличие более двух факторов риска появления осложнений, является противопоказанием для проведения БТ.

1. Строгое ограничение показаний для брахитерапии УМ больших размеров, с обязательным учетом факторов риска, определяющих неблагоприятный прогноз для сохранения глаза.

2. Учитывая реакцию склеры на облучение, длительный период ее восстановления, во избежание тяжелых осложнений повторное облучение следует рекомендовать не ранее, чем через 2 года.

3. С учетом возникновения поздних осложнений от 2-х до 39 лет, все больные должны находиться под обязательным пожизненным

диспансерным наблюдением в учреждениях, где проводили брахитерапию..

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Бровкина А.Ф., Нечеснюк С.Ю., Хиониди Я.Н. Вторичная глаукома и механизм ее развития после локального разрушения увеальных меланом // Сборник научных трудов. Глаукома: реальность и перспектива. – М., 2008. – С.22-24.

2. Бровкина А.Ф., Хиониди Я.Н. Гемофтальм: осложнение брахитерапии меланом хориоидеи и причины его возникновения // Сборник научных трудов. Российский общенациональный офтальмологический форум. -М„ 2009.-том 2.-С. 15-18.

3. Бровкина А.Ф., Хиониди Я.Н. Механизм развития вторичной глаукомы после локального разрушения увеальных меланом // журнал «Глаукома». – М., 2010. – №1 – С. 52-55.

4. Бровкина А.Ф., Хиониди Я.Н. Симпатическая офтальмия после брахитерапии меланом хориоидеи // Сборник тезисов докладов 9 съезда офтальмологов России – М., 2010. – С. 421.

5. Бровкина А.Ф., Хиониди Я.Н. Катаракта как осложнение брахитерапии увеальных меланом // Сборник научных трудов конференции «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». – М., 2010. – С. 24-29.

6. Бровкина А.Ф., Хиониди Я.Н. Катаракта как осложнение брахитерапии увеальных меланом // Журнал «Офтальмологические ведомости». – М., 2011. – том 4,- №1 – С. 4246.

7. Бровкина А.Ф., Нечеснюк С.Ю., Хиониди Я.Н. Постлучевые изменения склеры после брахитерапии увеальных меланом // Журнал «Офтальмологические ведомости». – М., 2011. – том 4,-№3 – С. 78-82.

8. Бровкина А.Ф., Заргарян А.Е., Хиониди Я.Н. Радиоиндуцированная макулопатия // Журнал «Вестник офтальмологии» – М., 2012.- №2- С. 3-7.

9. Бровкина А.Ф., Хиониди Я.Н. Поздние осложнения брахитерапии увеальных меланом // Сборник научных трудов 12 Всероссийской школы офтальмологов – М., 2013. – С. 343-346.

Список использованных в автореферате сокращений

БТ брахитерапия ВГ вторичная глаукома ГБ гипертоническая болезнь

кт компьютерная томография

мх меланома хориоидеи

нг неоваскулярная глаукома

ОКБ Офтальмологичкская клиническая больница

ОКТ оптическая когерентная томография

СД сахарный диабет

ттт транспупиллярная термотерапия

УМ увеальная меланома

УПК угол передней камеры

ФАГ флюресцентная ангиография

Подписано в печать: 04.10.2013 Объем: 1,0 п. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 194 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495)363-78-90; www.reglet.ru

Текст научной работыпо медицине, диссертация 2013 года, Хиониди, Яна Николаевна

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

ГБОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования» Минздрава России

04201362559 Правах рукописи

ХИОНИДИ ЯНА НИКОЛАЕВНА

ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ БРАХИТЕРАПИИ УВЕАЛЬНЫХ МЕЛАНОМ И МЕРЫ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.07 – глазные болезни

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор Бровкина А.Ф.

Список сокращений. 3

Глава 1. Брахитерапия увеальных меланом и ее осложнения

(обзор литературы). 9

Глава 2. Материалы и методы исследования. 34

2.1. Характеристика собственных наблюдений. 34

2.2 Методы исследования больных. 41

2.3 Методы обработки и анализа результатов исследования и лечения. 43

Глава 3. Результаты собственных наблюдений. 44

3.1. Общая характеристика осложнений брахитерапии увеальных меланом 44

3.1.1. Осложненная катаракта. 49

3.1.2. Вторичная глаукома. 56

3.1.3 Гемофтальм. 67

3.1.4. Нейроретинопатия и макулопатия. 75

3.1.4.1. Нейроретинопатия. 75

3.1.4.2. Лучевая макулопатия. 88

3.1.5.Некроз склеры. 97

3.1.6. Субатрофия глаза. 104

3.1.7.Реакция по типу симпатической офтальмии. 110

Практические рекомендации. 132

Список литературы. 133

ВГ – вторичная глаукома

ВМД – возрастная макулярная дегенерация

КТ – компьютерная томография МП – макулопатия МХ – меланома хориоидеи НГ – неоваскулярная глаукома НРП – нейроретинопатия НС – некроз склеры ОА – офтальмоаппликатор ОК – осложненная катаракта

ОКБ – Офтальмологичкская клиническая больница

ОКТ – оптическая когерентная томография

ПЗО – переднезадняя ось глаза

СД – сахарный диабет

ТТТ – транспупиллярная термотерапия

УМ – увеальная меланома

УПК – угол передней камеры

ФАГ – флюресцентная ангиография

Одной из актуальных проблем современной офтальмоонкологии является лечение больных со злокачественными внутриглазными образованиями.

Увеальная меланома (УМ) – первичная злокачественная опухоль сосудистой оболочки глаза, занимает первое место по частоте среди внутриглазных образований, характеризуется агрессивным течением и плохим витальным прогнозом [8,27,127]. С 50-х годов прошлого столетия для лечения внутриглазных образований начали применять локальные методы разрушения [169].

Брахитерапия (БТ) – метод локального облучения опухоли радиактивными офтальмоаппликаторами (ОА) – в течение последних 40 лет остается наиболее адекватным методом органосохранного лечения УМ. В нашей стране используют отечественные стронциевые и рутениевые ОА, оба несут в себе радиоактивный заряд, испускающий (3 – излучение [12,18,20,23,30]. За рубежом применяют различные у – излучающие радионуклиды: палладиевые, йодные, кобальтовые, радоновые, танталовые и др. [54, 55, 56, 67, 76, 78, 79, 80, 122, 124].

Особенность поглощения (3 – излучения в биологических тканях позволяет создавать в опухоли губительную для ее клеток терапевтическую дозу облучения, почти не воздействуя на окружающие ткани. Согласно данным Г.Д. Зарубея (1981), это свойство Р – излучения выгодно отличается от других тем, что оно проникает в ткани на небольшую глубину, создавая плотную ионизацию и лучевое поражение ткани, тогда как на окружающие ткани (хрусталик, радужка, цилиарное тело) приходятся небольшие дозы облучения [22]. Брахитерапия может применяться как самостоятельно, так и в комбинациях с другими органосохранными методами лечения: лазеркоагуляцией, транспупиллярной термотерапией, фотодинамической терапией [19, 62, 125].

Эффективность БТ в настоящее время не вызывает сомнений. Удается достичь не только резорбции опухоли, но также сохранить больному зрение и глаз как косметический орган. Кроме того, доказано позитивное влияние БТ

на продолжительность жизни больных и развитие гематогенных метастазов. По данным А.Ф. Бровкиной (2006), 5—летний период после проведения БТ переживают в среднем 86-93% больных с УМ [10].

Но как у любого метода лечения, у БТ имеются свои ограничения и в первую очередь это связано с размерами опухоли и ее локализацией. Принято считать, что наибольший диаметр образования не должен превышать 15 мм, а проминенция опухоли 5 мм. Преэкваториальную и юкстапапиллярную локализации УМ относят к неблагоприятным факторам, влияющим на прогноз. Если опухоль окружает диск зрительного нерва более чем на 120°, БТ проводить не рекомендуется [12]. Считается, что при локализации опухоли в области экватора и центральной зоне глаза, регрессия наступает в 72% случаев, а при юкстапапиллярой локализации только в 20% [20]. Для планирования лечения обязательно учитывают возраст больного, его соматическое состояние, возможные осложнения в процессе лучевой терапии, состояние зрительных функций здорового и пораженного УМ глаза, а так же распространенность опухоли на внутриглазные структуры и за пределы глазного яблока [12]. Доза на вершину опухоли при использовании стронциевых ОА должна быть в пределах 200-270 Гр, при использовании рутениевых ОА – в пределах 120-160 Гр [9].

Эффективность БТ оценивают не ранее, чем через 12-18 месяцев после начала лечения, когда появляются офтальмоскопические и эхографические признаки уплощения опухоли, вокруг нее формируется постлучевой хориоретинальный рубец. Результат оценивают как положительный, если элевация опухоли уменьшается более чем на 50%, со стабилизацией клинической картины в течение 9-12 месяцев. Признаками стабилизации считают ровную поверхность новообразования, наличие запустевших сосудов на поверхности, стабильную проминенцию [12].

Учитывая частоту встречаемости УМ (6,23 – 8 чел на 1 млн. взрослого

населения в год), профессионально трудоспособный возраст больных, достаточно

высокую эффективность лечения, обосновано расширение показаний

к применению БТ [12, 13, 15, 17]. С целью повышения эффективности БТ

предлагают поиск более мощных источников облучения и использование больших доз у имеющихся О А [119, 134]. Однако любое лечение, в том числе и лучевое, сопровождается появлением осложнений. Их разделяют на ранние, которые возникают в первые дни после БТ и, как правило, регрессируют в течение 4-5 месяцев. К ним относят экссудативную отслойку сетчатки, перифокальный лучевой васкулит, гемофтальм, отслойку сосудистой оболочки, некроз конъюктивы и склеры [12,30].

Поздние осложнения появляются в отдаленные сроки после проведенного лечения (лучевая нейроретинопатия и макулопатия, гемофтальм, лучевая катаракта, неоваскулярная глаукома, некроз склеры). По мнению некоторых авторов, поздние осложнения возникают через 7-18 месяцев после окончания БТ, и в течение первых трех лет развиваются более 80% всех осложнений [30, 134]. Стремление использовать более жесткое излучение, более высокие дозы облучения способствовали не только повышению эффективности лечения меланом хориоидеи, но появлению достаточно большого числа осложнений. Чаще после локального облучения развивается постлучевая ретинопатия и лучевая катаракта [119, 134].

Следует отметить, что в имеющихся публикациях отражены в основном вопросы частоты появления поздних осложнений и их корреляция с дозой облучения [75, 90, 99, 106, 119, 134, 142, 152, 160, 163]. Вопросы патогенеза возможных осложнений остаются не раскрытыми, следовательно, остаются не разрешенными и вопросы возможной их профилактики. Это тем более важно, что доза облучения увеальной меланомы при БТ за многие годы стабилизировалась, а частота постлучевых осложнений не снижается.

Изучить частоту поздних постлучевых осложнений брахитерапии увеальных меланом и их клинические особенности.

1. Изучить характер поздних осложнений брахитерапии увеальных меланом с учетом локализации опухоли.

2. Выявить их клинические особенности с учетом локализации опухоли.

3. Определить причины и патогенез поздних осложнений, приводящих к удалению глаза.

Научная новизна полученных результатов

На основании комплексного офтальмологического и инструментального обследования в отдаленные сроки пациентов с пролеченной увеальной меланомой и анализа результатов патогистологического исследования удаленных глаз, установлены причины появления осложнений после брахитерапии, выявлены факторы риска, предложены профилактические мероприятия.

Практическая значимость полученных результатов

Динамическое наблюдение больных после лучевой терапии увеальных меланом с учетом топометрии опухоли, особенностей БТ, их соматического состояния, позволит спрогнозировать риск поздних осложнений, снизить их частоту профилактическими мероприятиями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Брахитерапия больших УМ сопровождается поздними осложнениями у 75% больных.

2. Обоснованы причины возникновения поздних осложнений БТ увеальных меланом.

3. Выявлена зависимость появления поздних осложнений БТ с учетом локализации опухоли.

4. Предложен патогенез поздних осложнений БТ увеальных меланом, выявлены факторы риска их возникновения и предложены меры профилактики.

Внедрение основных результатов в практику

1. Результаты исследования внедрены в клиническую практику офтальмоонкологического центра ОКБ.

2. Основные положения диссертации включены в учебный план циклов профессиональной переподготовки и общего усовершенствования по направлению «Офтальмология».

Глава 1. Брахитерапия увеальных меланом и ее осложнения

Лечение увеальной меланомы (УМ) представляет серьезную задачу офтальмоонкологии, поскольку эта опухоль является наиболее частым внутриглазным образованием с плохим витальным прогнозом [8,13, 15, 29, 38, 39, 46, 53, 72, 140].

УМ – первичная злокачественная опухоль сосудистой оболочки глаза нейроэктодермальной природы, характеризуется агрессивным течением [15,27,127]. Частота встречаемости этой опухоли в России по обращению варьирует от 6,23 до 8 чел. на 1 млн. взрослого населения в год [13, 15, 17]. В Москве частота этой опухоли увеличивается и составляет 13,3 случая на 1 млн. взрослого населения [29]. Пик заболевания (57%) приходится на 5-6 десятилетие жизни, хотя чаще всего УМ встречается у больных в возрастной группе от 30 до 80 лет (до 75%). В последние годы отмечается тенденция к росту числа молодых пациентов в возрасте от 20 до 30 лет [46]. Ежегодно выявление меланом у лиц до 30 лет составляет менее 1 на 1 млн. человек, старше 30 лет около 7 на 1 млн. человек. Чаще УМ наблюдается у светловолосых людей, с голубыми глазами, чем у темнокожих, реже у мужчин, чем у женщин [39, 164]. Опухоль одинаково часто встречается у представителей различных социальных групп и классов [138].

Основная масса меланом (57%) располагается постэкваториально, в зоне экватора – 26% и преэкваториально (в том числе цилиарное тело) – 17%. Преимущественной локализацией является темпоральная область (62%) глаза, особенно нижнее-наружний квадрат. При этом меланома в одном глазу, как правило, растет в виде солитарного узла [15]. Мононуклеарный мультицентричный рост – явление редкое [60]. Билатеральные меланомы встречаются несколько чаще, по данным некоторых зарубежных авторов один случай на 18 лет [140, 166]. По данным А.Ф. Бровкиной и соавт. (2002) билатеральное поражение обнаруживают в 2,2% случаев. В 1% случаев наряду с меланомой в одном глазу был обнаружен невус хориоидеи в другом [12].

Из трех механизмов развития УМ на современном этапе теория возникновения ее с!епоуо поддерживается большинством исследователей. Предположения о трансформации невуса хориоидеи или существующего окулодермального меланоза в УМ остается под сомнением [25,37,94].

Как уже отмечалось, УМ чаще всего растет в виде солитарного узла, реже встречается диффузный или чашеобразный характер роста опухоли [45,149].

Клиническая картина УМ многообразна [8,12,15,38], ее составляют

основные офтальмоскопические симптомы и косвенные признаки [15,24].

В начале, опухоль представлена очагом желтовато-коричневого или

серо-аспидного цвета, на поверхности и вокруг него видны друзы мембраны

Бруха, очаговая пролиферация пигментного эпителия сетчатки. Поля оранжевого

пигмента, обнаруживаемые на поверхности большинства меланом, обусловлены

отложением зерен липофусцина на уровне пигментного эпителия сетчатки.

При дальнейшем росте хориоиоидальная меланома сопровождается тяжелыми

дистрофическими изменениями в сетчатке, которое получили название опухоль

ассоциированной эпителеопатии ретинального пигментного эпителия [68].

На поверхности пигментированных опухолей липофусцин проявляется

оранжевыми полями с неровными, но достаточно четкими контурами

(географические контуры). При беспигментных опухолях скопления липофусцина

представлены пятнами коричневого или розовато-коричневого цвета. По мере

роста опухоли может меняться ее окраска: становится более интенсивной или

остается желтовато-розовой, беспигментной. В опухоли развиваются

новообразованные сосуды: широкие, укороченные, резко деформированные,

образующие хаотичную сеть, формируются хориоретинальные шунты.

Дальнейший рост опухоли обычно сопровождается отслойкой сетчатки, она

появляется в результате транссудации или воспалительной экссудации из сосудов

опухоли и хориоидеи. Транссудация появляется при сдавлении вортикозной вены,

комперессии хориоидальных сосудов вокруг опухоли, может происходить из

сосудов самой опухоли вследствие неполноценности их стенок. Экссудативный

выпот следует рассматривать как результат некробиотических изменений

в быстро растущей опухоли [15]. Степень экссудации при этом не зависит от объема опухоли. Увеличение толщины меланомы вызывает серьезные дисторофические изменения в мембране Бруха и пигментном эпителии сетчатки, что ведет к нарушению целостности стекловидной пластинки и формированию грибовидной формы меланом. При юкстапапиллярной локализиции УМ субретинальная экссудация может вызвать появление застойных явлений в диске зрительного нерва. По данным Н. ЗЬатшаБ (1977) юкстапаппилярная меланома может прорастать по зрительному нерву в 80% случаев.

Кровоизлияние в ткань опухоли и в прилежащую сетчатку возникают в результате циркуляторных нарушений в быстрорастущей опухоли. Считают, что этот признак коррелируется со степенью злокачественности меланомы [146].

Отличительной особенностью диффузной формы УМ являются большой диаметр основания, при относительно небольшой проминенции (не более 2,5 мм) и нечеткие границы опухоли. Эта форма встречается в 7,4% от всех меланом [45] Для диффузной меланомы типично раннее врастание в зрительный нерв и выход за пределы склеры [12].

По мере развития УМ возможен выход опухолевых клеток за пределы фиброзной капсулы с формированием эписклерального узла, причем при диффузной форме, которая встречается при более злокачественных вариантах УМ и имеет худший прогноз, данное явление встречается чаще – 39-53% [83, 139]. Тогда как при узловой форме этот показатель составляет 10-14% [53,48, 123, 156].

К косвенным признакам развивающейся УМ относят: отслойку сетчатки;

увеит и иридоциклит (результат токсического действия элементов некроза

опухоли), обнаружен у 18% больных; склерит наблюдается у 1,3% пациентов, его

локализация совпадает с зоной роста опухоли, клиническое течение ничем не

отличается от классических склеритов; рубеоз радужки также совпадает с зоной

локализации опухоли и встречается при преэкваториальном расположении УМ;

расширение эписклеральных сосудов можно расцениваться как предвестник

эписклерального прорастания опухоли; гемофтальм как первый признак УМ

встречается у 2,5% больных и, как правило, осложняет дальнейшую диагностику опухоли; вторичная глаукома встречается при УМ в 28-59% случаев и механизм ее развития, по мнению многих авторов, многокомпонентен; контактная катаракта; а также такие редкие проявления как эндофтальмит и панофтальмит при некротической формах УМ [12].

Согласно Международной классификации опухолей ВОЗ (1990 г

“>

dr.Mirokov

Комментарий читателя: