Диагностика экспрессии PD-L1

Что представляет собой лиганд программируемой клеточной гибели PD-L1?

  • PD-L1 – трансмембранный белок, лиганд к рецептору PD-1. При связывании с рецептором PD-1 на цитотоксических лимфоцитах блокирует их цитотоксическую активность
  • В норме участвует в физиологическом механизме подавления аутоиммунных реакций
  • При экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками данный лиганд участвует в механизмах ускользания опухоли от иммунного контроля

Роль PD-L1 в патогенезе немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

Сигнальный путь иммунной контрольной точки PD-1 включает рецептор PD-1 и его лиганды PD-L1 и PD-L2. Наиболее важная роль в ускользании опухоли от иммунного ответа отводится взаимодействию рецептора PD-1 и лиганда PD-L1.

Обоснование оценки PD-L1 экспрессии как предиктивного маркера при НМРЛ

Длительная антигенная стимуляция, часто наблюдаемая при опухолевых заболеваниях, приводит к устойчивой экспрессии рецептора PD-1 на T- лимфоцитах и повышению экспрессии лигандов PD-L1 на опухолевых клетках. Таким образом, опухоль может ускользать от иммунного ответа посредством гиперэкспрессии лиганда PD-L1, который, связываясь с рецептором PD-1 на T-лимфоцитах, нарушает их цитотоксическую активность.

Зачем определять статус PD-L1 экспрессии?

Тест для определения экспрессии PD-L1 позволяет выделить группу пациентов с наибольшей вероятностью ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек.

В исследованиях ингибиторов PD-1/PD-L1 у больных распространенным НМРЛ было продемонстрировано, что более высокая эффективность данных препаратов наблюдается при более высоком уровне экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками.

Каким пациентам необходимо определение уровня PD-L1 экспрессии?

Анализ экспрессии PD-L1 рекомендуется выполнять всем пациентам с распространенным НМРЛ (плоскоклеточным и неплоскоклеточным). Частота PD-L1 позитивного НМРЛ (экспрессия PD-L1 ≥ 1% опухолевых клеток) в популяции больных составляет 60-65%, высокопозитивные опухоли (экспрессия PD-L1 на ≥ 50% опухолевых клеток) наблюдаются в 23-25% случаев. Уровень экспрессии PD-L1 не зависит от возраста, пола, гистологического типа НМРЛ.

Методы определения экспрессии PD-L1

Экспрессия PD-L1 определяется методом иммуногистохимии. Оценка осуществляется путем подсчета соотношения опухолевых клеток с позитивным окрашиванием мембраны к общему количеству опухолевых клеток (TPS – tumor proportion score), результат выражается в процентах от 0 до 100.

В России зарегистрирован диагностический набор для определения экспрессии PD-L1 производства Dako – PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Тестирование проводится на платформе Dako Autostainer Link 48.

Экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках

По уровню экспрессии PD-L1 выделены следующиегруппы: отрицательная ( 1%) экспрессия, в группе с позитивной экспрессией выделена подгруппа с выраженной экспрессией (≥50%).

Для тестирования может быть использован операционный или биопсийный материал первичной или метастатической опухоли, фиксированный в формалине и залитый в парафин. Обязательным требованием является наличие в исследуемом образце не менее 100 опухолевых клеток.

Определение уровня экспрессии PD-L1 и персонализированный подход к выбору терапии, основанный на результатах иммуногистохимического тестирования, позволяет сделать лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого более эффективным.

Алгоритм тестирования

О программе определения экспрессии PD-L1 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

  • Тестирование в рамках программы проводится на всей территории страны.
  • Отправка материала и тестирование проводятся бесплатно для врачей, лечебных учреждений и пациентов.
  1. Zitvogel L et al. Tumor Immunol. 2006;6(10):715–727. 2. Vesely MD, Schreiber RD. Ann NY Acad Sci. 2013;1284(1):1–5
  2. May KF Jr et al. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101–113.
  3. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252–264. 2. McDermott DF, Atkins MB. Cancer Medicine. 2013;2(5):662–673.
  4. Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–2028
  5. Mino-Kenudson M. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) expression by immunohistochemistry: could it be predictive and/or prognostic in non-small cell lung cancer? Cancer Biol Med. 2016; 13:157-170. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0009
  6. Dako Denmark A/S. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ Interpretation Manual. 2. DakoDenmark A/S. ImmunohistochemicalStaining Methods. Sixth Edition, 2013.
  7. Hirsch FR et al. J Thoracic Oncol. 2017;12(2):208–222.
  8. RatcliffeMJ et al. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3585–3581.
  9. RatcliffeMJ et al. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3585–3581.
  10. IlieM et al. PLoSONE. 2017;12(8):1
  11. Herbst RS et al. Lancet. 2016;387(10027):1540–1550.
  12. Reck M et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1823–1833.
  13. Garon EB et al. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–2028.
  14. Hirsch FR, Bunn PA. Lancet Oncol. 2009;10(5):432–433.
  15. Kwak EL et al. N Engl J Med.2010;363(18):1693–1703.

Контактная информация:

Телефон горячей линии проекта
«Молекулярная диагностика»
8-800 100 17 36 (звонок бесплатный)
c 6:00 до 19:00 по МСК.

Общероссийская общественная организация
«Российское общество клинической онкологии» (RUSSCO)

РФ, 127051, Москва, ул. Трубная, д.25 к.1, 7 эт.
Тел.: +7 (499) 686-02-37
E-mail:

Ингибиторы pd-1/pd-l1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Горелов Андрей Игоревич, Симбирцев Андрей Семенович, Журавский Дмитрий Александрович, Горелова Анна Андреевна

Актуальность. Лечение рака мочевого пузыря (РМП) охватывает не только традиционные хирургические и химиотерапевтические методы, но и иммунотерапию . Недавние обзоры показывают, что злокачественные клетки уклоняются от иммунного ответа. Исследования продемонстрировали важность поиска стимулирования иммунного ответа против опухоли как альтернативы БЦЖ-терапии. Данный литературный обзор описывает применение в качестве иммунотерапевтических агентов ингибитора PD-1 (program death-1) и его лиганда ( PD-L1 ). Цель обзор современных ингибиторов PD-1 , PD-L1 в качестве иммунотерапевтических агентов в лечении РМП. Материалы и методы. Нами проведен расширенный поиск в MEDLINE/Pubmed и Embase оригинальных статей, тезисов конференций, обзоров литературы на английском языке, опубликованных в период с 2015 по 2018 г., при помощи ключевых слов: БЦЖ-устойчивый РМП, PD-1, PD-L1 , B7-H1, CD274, туберкулез, гранулема. Результаты. PD-1/PD-L1-пути могут быть использованы злокачественными клетками для подавления иммунного ответа. Ингибиторы рецепторов PD-1/ PD-L1 применяли в клинических исследованиях при метастатических уротелиальных карциномах со значительной эффективностью и ограниченными побочными эффектами. PD-L1 был предложен в качестве прогностического маркера РМП. Заключение. PD-1 представляет собой один из ключевых рецепторов, регулирующих иммунный ответ. Вещества, воздействующие на его лиганд PD-L1 , были успешно опробованы на пациентах с метастатическим уротелиальным раком. Для стандартизации применения ингибитора PD-1 требуются дальнейшие исследования. (Для цитирования: Горелов А.И., Симбирцев А.С., Журавский Д.А., Горелова А.А. Ингибиторы PD-1 / PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря : от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии // Урологические ведомости. 2018. Т. 8. № 2. С. 64-72. doi: 10.17816/uroved8264-72).

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Горелов Андрей Игоревич, Симбирцев Андрей Семенович, Журавский Дмитрий Александрович, Горелова Анна Андреевна

A review of the PD-1/PD-l1 checkpoint in bladder cancer: from mediator of immune escape to target for treatment

Treatment of bladder cancer has evolved over time to include the traditional modalities of chemotherapy and surgery, and it has been greatly impacted by the use of immunotherapy . Modern immunotherapy focuses on checkpoint protein inhibitors, which are molecules impeding immune function, thereby allowing unregulated tumor cell growth and proliferation. Several immune checkpoint targets (programmed death ligand-1 [ PD-L1 ], programmed cell death protein-1 [PD-1], and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 [CTLA-4]) have received the most attention in the treatment of bladder cancer , whereas inhibitor agents have either been approved or are in late-stage development. This review describes the most recent data on PD-L1-inhibiting agents, found on the surface of tumor cells, and PD-1, found on activated T and B cells and macrophages. Aim. A review of modern PD-1 and PD-L1 inhibitors as target immunotherapeutic agents for the treatment of bladder cancer . Materials and methods. We performed a comprehensive literature review using MEDLINE/PubMed and EMBASE. Results. The PD-1/ PD-L1 pathway is possibly manipulated by cancer cells to suppress the immune system. PD-1/ PD-L1 blockade has been tested in clinical trials for various malignancies, including metastatic urothelial carcinoma, with significant response rates and limited adverse effects. PD-L1 expression has mixed results as a prognostic marker for bladder cancer . Conclusions. PD-1 is a key receptor mediating immune escape, and agents targeting its ligand, PD-L1 , have already been successful in patients with metastatic urothelial cancer. Further research is warranted to standardize the criteria for PD-L1 positivity and to optimize its use in the treatment of bladder cancer . (For citation: Gorelov AI, Simbirtsev AS, Zhuravskiy DA, Gorelova AA. A review of the PD-1/ PD-l1 checkpoint in bladder cancer : from mediator of immune escape to target for treatment. Urologicheskie vedomosti. 2018;8(2):64-72. doi: 10.17816/uroved8264-72).

Текст научной работы на тему «Ингибиторы pd-1/pd-l1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии»

УДК 616.62-006 DOI: 10.17816/uroved8264-72

ИНГИБИТОРЫ PD-1/PD-L1 В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ: ОТ МЕДИАТОРА ИММУННОГО ОТВЕТА К ТАРГЕТНОй ТЕРАПИИ

© А.И. Горелов15, А.С. Симбирцев2, Д.А. Журавский1, А.А. Горелова34

1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург;

2 ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Санкт-Петербург;

3 ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России, Санкт-Петербург;

4 ФСПб ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки», Санкт-Петербург;

5 СПБ ГБУЗ «Городская Покровская больница», Санкт-Петербург

Для цитирования: Горелов А.И., Симбирцев А.С., Журавский Д.А., Горелова А.А. Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии // Урологические ведомости. – 2018. – Т. 8. – № 2. – С. 64-72. doi: 10.17816/uroved8264-72

Дата поступления: 26.04.2018 Статья принята к печати: 05.06.2018

^ Актуальность. Лечение рака мочевого пузыря (РМП) охватывает не только традиционные хирургические и химиотерапевтические методы, но и иммунотерапию. Недавние обзоры показывают, что злокачественные клетки уклоняются от иммунного ответа. Исследования продемонстрировали важность поиска стимулирования иммунного ответа против опухоли как альтернативы БЦЖ-терапии. Данный литературный обзор описывает применение в качестве иммунотерапевтических агентов ингибитора PD-1 (program death-1) и его лиганда (PD-L1). Цель — обзор современных ингибиторов PD-1, PD-L1 в качестве иммунотерапевтических агентов в лечении РМП. Материалы и методы. Нами проведен расширенный поиск в MEDLINE/Pubmed и Embase оригинальных статей, тезисов конференций, обзоров литературы на английском языке, опубликованных в период с 2015 по 2018 г., при помощи ключевых слов: БЦЖ-устойчивый РМП, PD-1, PD-L1, B7-H1, CD274, туберкулез, гранулема. Результаты. PD-1/PD-L1-пути могут быть использованы злокачественными клетками для подавления иммунного ответа. Ингибиторы рецепторов PD-1/PD-L1 применяли в клинических исследованиях при метастатических уротелиальных карциномах со значительной эффективностью и ограниченными побочными эффектами. PD-L1 был предложен в качестве прогностического маркера РМП. Заключение. PD-1 представляет собой один из ключевых рецепторов, регулирующих иммунный ответ. Вещества, воздействующие на его лиганд PD-L1, были успешно опробованы на пациентах с метастатическим уротелиальным раком. Для стандартизации применения ингибитора PD-1 требуются дальнейшие исследования.

^ Ключевые слова: рак мочевого пузыря; иммунотерапия; ингибиторы PD-1; PD-L1; БЦЖ.

A REVIEW OF THE PD-1/PD-L1 CHECKPOINT IN BLADDER CANCER: FROM MEDIATOR OF IMMUNE ESCAPE TO TARGET FOR TREATMENT

© A.I. Gorelov15, A.S. Simbirtsev2, D.A. Zhuravskii1, A.A. Gorelova 3 4

1 St. Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;

2 Institute of Highly Pure Biopreparations, FMBA of Russia, Saint Petersburg, Russia;

3 Saint Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology, Saint Petersburg, Russia;

4 St. Luke’s Clinical Hospital, Saint Petersburg, Russia;

5 Pokrovskaya Municipal Hospital, Saint Petersburg, Russia

For citation: Gorelov AI, Simbirtsev AS, Zhuravskiy DA, Gorelova AA. A review of the PD-1/PD-I1 checkpoint in bladder cancer: from mediator of immune escape to target for treatment. Urologicheskie vedomosti. 2018;8(2):64-72. doi: 10.17816/uroved8264-72

Received: 26.04.2018 Accepted: 05.06.2018

Treatment of bladder cancer has evolved over time to include the traditional modalities of chemotherapy and surgery, and it has been greatly impacted by the use of immunotherapy. Modern immunotherapy focuses on checkpoint

protein inhibitors, which are molecules impeding immune function, thereby allowing unregulated tumor cell growth and proliferation. Several immune checkpoint targets (programmed death ligand-1 [PD-L1], programmed cell death protein-1 [PD-1], and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 [CTLA-4]) have received the most attention in the treatment of bladder cancer, whereas inhibitor agents have either been approved or are in late-stage development. This review describes the most recent data on PD-L1-inhibiting agents, found on the surface of tumor cells, and PD-1, found on activated T and B cells and macrophages. Aim. A review of modern PD-1 and PD-L1 inhibitors as target im-munotherapeutic agents for the treatment of bladder cancer. Materials and methods. We performed a comprehensive literature review using MEDLINE/PubMed and EMBASE. Results. The PD-1/PD-L1 pathway is possibly manipulated by cancer cells to suppress the immune system. PD-1/PD-L1 blockade has been tested in clinical trials for various malignancies, including metastatic urothelial carcinoma, with significant response rates and limited adverse effects. PD-L1 expression has mixed results as a prognostic marker for bladder cancer. Conclusions. PD-1 is a key receptor mediating immune escape, and agents targeting its ligand, PD-L1, have already been successful in patients with meta-static urothelial cancer. Further research is warranted to standardize the criteria for PD-L1 positivity and to optimize its use in the treatment of bladder cancer.

^ Keywords: Bladder cancer; PD-L1 inhibitor; PD-1 inhibitor; BCG; immunotherapy.

Рак мочевого пузыря (РМП) — пятое по распространенности онкологическое заболевание в США, на его долю приходится 74 000 новых случаев в год (4,5 % от всех новообразований), смертность составляет 16 000 в год.75 % от числа всех случаев РМП приходится на неинвазивную форму, стандартом лечения которой является трансуретральная резекция (ТУР) стенки мочевого пузыря с адъювантной внутрипузырной терапией. У пациентов с высоким риском (T1, G3, CIS) единственный способ снижения частоты рецидивирования и прогрессирования представлен внутрипузырной БЦЖ-терапией [1]. Устойчивость к БЦЖ-терапии, токсичность, а также нехватка самих вакцин заставляет искать альтернативные агенты иммунотерапии РМП. Эта потребность вскоре может быть решена путем применения ингибиторов контрольных точек в качестве терапевтического подхода. Контрольные точки (checkpoints) препятствуют работе лимфоцитов и других клеток иммунной системы, что приводит к неконтролируемой пролиферации злокачественных клеток. Различные белки и рецепторы, такие как PD-1 (programmed cell death protein-1), PD-L1 (programmed death ligand-1), а также CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4), наиболее интересны для разработки методов лечения РМП. Уже имеются несколько утвержденных препаратов, ингибиторов PD-1, PD-L1, которые используют для лечения меланомы, немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), почеч-но-клеточного рака (ПКР) и др. В данном обзоре приводятся последние данные применения препаратов — ингибиторов PD-L1, PD-1 в качестве терапевтического агента рака мочевого пузыря.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами проведен расширенный поиск в MEDLINE/ Pubmed и Embase оригинальных статей, тезисов конференций, обзоров литературы на английском языке, опубликованных в период с 2015 по 2018 г., при помощи ключевых слов: БЦЖ-устойчивый РМП, PD-1, PD-L1, B7-H1, CD274, туберкулез, гранулема.

В 1892 г. William B. Coley опубликовал сообщение о регрессии неоперабельной опухоли у молодой девушки с поверхностной стрептококковой инфекцией [2]. Он предположил наличие иммунного ответа против злокачественных клеток. W.B. Coley является пионером в иммунотерапии онкологических заболеваний. Он впервые стал использовать инъекции различных антигенов, названных «токсинами Колея», пациентам с нерезектабельными карциномами в надежде стимулировать иммунный ответ против опухоли. Впервые возможную связь между микобак-териальной инфекцией и развитием противоопухолевого иммунитета обнаружил и описал Raymond Pearl [3]. Исследуя аутопсийный материал, он обнаружил, что пациенты, умершие от рака, редко имели туберкулез, в свою очередь, пациенты, страдающие туберкулезом, никогда не умирали от онкологического заболевания. Lloyd Old позже продемонстрировал, что у мышей, вакцинированных аттенуированной вакциной Mycobacterium bovis, имелся возможный противоопухолевый иммунитет [4]. Подобные эксперименты позволили начать клиническое применение иммунотерапии (БЦЖ-терапии) меланомы и в последующем РМП [5].

БЦЖ-терапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

В 1970-х гг. Alvaro Morales описал внутрипузыр-ное применение вакцины БЦЖ при немышечно-ин-вазивном раке мочевого пузыря (НМИРМП) и отметил снижение рецидива у 7 из 10 пациентов [6]. В последующем БЦЖ-терапия стала стандартом лечения НМИРМП высокого риска, следующая за ТУР. Недавний метаанализ рандомизированных исследований продемонстрировал преимущество применения БЦЖ-терапии по сравнению с Митомицином С (снижение риска развития рецидива на 32 %) [7].

Точный механизм действия БЦЖ неизвестен. Возможно, он заключается в активации врожденного иммунитета, усилении синтеза цитокинов и цитотоксичности макрофагов. Приобретенный иммунный ответ включает в себя антитело-опосредованную иммунную реакцию и клеточный ответ с участием Т-лимфоцитов. Несмотря на успех БЦЖ-терапии, у 30 % пациентов развивается устойчивость к вакцине. У БЦЖ-нечувствительных пациентов «золотым стандартом» является радикальная цистэктомия. В последние годы возникла проблема нехватки в достаточном количестве агентов для создания вакцины. Вследствие этих сложностей существует необходимость поиска высокочувствительной терапии РМП, снижающей риски развития рецидива и прогрессии заболевания.

Механизмы опухолевой защиты

Иммунная система играет решающую роль в определении и контроле пролиферации опухолевых клеток. Опухолевые клетки способны вырабатывать различные механизмы защиты и уклонения от иммунного ответа. Например, меланома может влиять на экспрессию адгезивных молекул, что обусловливает снижение миграции эффекторных кле-

ток к опухоли [8]. Опухоль также способна вырабатывать устойчивость к ^клеточному иммунному ответу. Меланома, рак молочной железы и шейки матки вырабатывают ингибитор сериновой проте-азы, которая отвечает за апоптоз опухолевых клеток [9].

Ингибиторы контрольных точек

Был изучен альтернативный механизм взаимодействия иммунной системы и опухолевых клеток. Ингибиторы контрольных точек играют важную роль в устойчивой работе ^клеточного иммунного ответа. Одним из примеров таких ингибиторов является цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин (CTLA-4). CTLA-4 экспрессируется на Т-клетках, CTLA-4 конкурирует с рецептором CD28 за лиганд семейства B7 ^7-1 и B7-2). Однажды связавшись с лигандом B7, активированный комплекс CTLA-4 понижает Т-клеточную активность. Моноклональное антитело, направленное против CTLA-4, ипилимумаб, блокирует взаимодействие между CTLA-4 и его лигандом B7-2, демонстрируя противоопухолевую активность у пациентов с III и IV стадиями меланомы [10].

Активация PD-1 (CD279) схожа с механизмом CTLA-4, включая развитие каскада, который снижает иммунный ответ и аутоиммунную реакцию [11]. Путь активации состоит из рецептора PD-1 и его двух лигандов: PD-1 лиганд 1 B7-H1, CD274)

и PD-1 лиганд 2 ^^2, B7-DC, CD273). PD-L1 индуцируется с помощью антигенпредставляющих клеток (АПК), включающих T-лимфоциты, NK (натуральные киллеры), стволовые клетки, а также различные негемопоэтические клетки [12]. PD-L2 экспрессируется меньшей популяцией клеток, его экспрессия индуцируется при определенных условиях и все еще не до конца изучена.

PD-L1 и PD-L2 связывают рецептор PD-1, который экспрессируется на активированных ^лимфоцитах, а также АПК (макрофаги, дендритные клетки, B-лимфоциты) [13, 14]. PD-L1 взаимодействует с рецептором PD-1 на Т-лимфоците, что приводит к фосфорилированию иммунорецепто-ров в центральном домене PD-1. После этого фос-фатазы SHP-1, SHP-2 взаимодействуют с киназным рецептором Т-лимфоцита, снижая продукцию ци-токинов, активацию Т-лимфоцитов, а также таргет-ный лизис клеток (рис. 1) [15].

Этот физиологический механизм может быть использован вирусами или злокачественными

клетками с целью ухода от иммунного ответа, блокировка этого механизма может иметь терапевтическую цель [16].

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС, англ. MHC) экспрессируется на опухолевой клетке, АПК и другие иммунные клетки представляют антиген T-лимфоцитам. Последующая активация Т-клеточного рецепторного комплекса приводит к экспрессии PD-1 на поверхности Т-лимфоцита. PD-L1 и PD-L2 опухолевых клеток и АПК взаимодействуют с рецепторами PD-1, что приводит к супрессии иммунного ответа. Антитело-опосредованная блокада взаимодействия PD-1/PD-L1 может усилить иммунный ответ.

Эволюция иммунотерапии рака мочевого пузыря

Живая, аттенуированная вакцина БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin) представляет собой первый метод иммунотерапии рака мочевого пузыря и является стандартом лечения НМИРМП начиная с 1990 г. Современная иммунотерапия направлена на ингибиторы контрольных путей, которые препятствуют работе лимфоцитов и других клеток иммунной системы, что приводит к неконтролируемой пролиферации злокачественных клеток. Различные белки и рецепторы, такие как PD-1 (programmed cell death protein-1), PD-L1 (programmed death ligand-1), а также CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4), наиболее интересны для разработки методов лечения РМП. Уже имеются несколько утвержденных препаратов, ингибиторов PD-1, PD-L1, которые применяются для лечения меланомы, НМКРЛ, ПКР

и др. В данном обзоре представлены последние данные применения препаратов — ингибиторов РБ-Ь1, РБ-1 в качестве терапии РМП. Ингибиторы контрольных путей — эффективная альтернатива для пациентов, которым не показана плати-носодержащая терапия.

Уровень экспрессии РБ-Ь1 ассоциирован с тяжестью течения РМП, а также с ответом на тар-гетную терапию. Было показано, что опухоль, экспрессирующая РБ-Ы на опухолевых клетках, чаще была низкодифференцированной, у пациентов чаще возникал рецидив после операции, и они имели более низкую выживаемость [18]. Также высокий уровень экспрессии ассоциирован с устойчивостью к БЦЖ-терапии [19]. Последние исследования не определили различий в уровне экспрессии РБ-Ы при инвазивных и не-инвазивных формах РМП. Уровень экспрессии РБ-Ь1 на мононуклеарных клетках иммунной системы предсказывает общую выживаемость у пациентов с отдаленными метастазами, которые получали химиотерапию. Иммунотерапия РМП показала свою эффективность из-за наличия активного иммунного ответа, опосредованного Т-лимфоцитами [20]. Ингибиторы контрольных путей применяются для лечения злокачественных заболеваний с 2012 г., однако первый доклад об эффективности их применения с целью лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП) был опубликован лишь в 2014 г. [21]. На сегодняшний день интерес к иммунотерапии РМП возрастает. Результаты последних исследований представлены в табл. 1 [22].

Результаты недавних исследований ингибиторов PD-1/PD-L1 у пациентов с раком мочевого пузыря [22]

Препарат Название исследования Фаза исследования Доза препарата Факторы включения Количество пациентов Общий ответ на терапию (%) Побочные эффекты

Атезолизумаб IMvigor210 2 1200 мг в/в каждые 3 нед. Неоперабельные, после терапии платиной, мест-нораспространенная/ме-тастатическая уротели-альная карцинома 310 16 Слабость (31 %), тошнота (14 %)

Ниволумаб CheckMate 032 1/2 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Метастатическая уроте-лиальная карцинома после платиносодержащей терапии 78 24 (у пациентов с экспрессией РБ-Ь1 > 1 %) Повышение уровня липазы (5,1 %), амилазы (3,8 %), слабость (2,6 %), уменьшение нейтрофилов (2,6 %)

Продолжение табл. 1

Препарат Название исследования Фаза исследования Доза препарата Факторы включения Количество пациентов Общий ответ на терапию (%) Побочные эффекты

Пембролизумаб KEYNOTE-045 3 200 мг каждые 3 нед. Метастатическая уро-телиальная карцинома, ранее подвергавшаяся терапии 542 21 Зуд (20 %), слабость (14 %), тошнота (11 %), диарея (9 %)

Дурвалумаб 1/2 10 мг/кг каждые 2 нед. Неоперабельный/ метастатический рак мочевого пузыря 61 31 (общий ответ), 46 (при экспрессии РЭ^1), 0 (при отсутствии экспрессии РЭ^1) Слабость (13 %), тошнота (10 %), диарея (8 %)

Авелумаб JAVELIN Solid Tumor 1b 10 мг/кг в/в каждые 2 нед. Метастатическая уроте-лиальная карцинома 129 17 (общий ответ), 50 (при экспрессии Реакции, связанные с ин-фузией (23 %), слабость (15 %)

Атезолизумаб (MPDL3280A, atezolizumab) является первым ингибитором PD-L1, показавшим эффективность в отношении РМП [23]. Данное мо-ноклональное антитело было одобрено FDA в мае 2016 г., ожидается одобрение препарата в Европе. Изначально атезолизумаб исследовался в качестве терапии НМКРЛ, был одобрен в 2016 г. На сегодняшний день не завершены испытания в отношении ПКР, меланомы и триплетнегативного рака молочной железы.

Рандомизированное клиническое исследование IMvigor 210 (NCT02108652) (2-я фаза), включающее неоперабельных пациентов (n = 310) с местным или распространенным рецидивом уротелиальной карциномы, послужило основой для одобрения ате-золизумаба FDA. Данное исследование показало, что 16 % пациентов отвечали на терапию (objective response rate, ORR), у 28 % из ORR имели 5 % уровень экспрессии PD-L1 иммунными клетками через 1,5 года наблюдения [24, 25]. Одногодичная общая выживаемость пациентов с 5 % экспрессией PD-L1 иммунными клетками составила 50 %, что на 16 % выше, чем в общей популяции [24, 25].

Другое исследование демонстрирует эффективность и безопасность атезолизумаба. В исследование включено 68 пациентов с метастатическим уротелиальным раком, из которых 93 % получали цисплатин. После 6-недельного наблюдения 50 % респондентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (91,7 %) имели ответ на лечение. Атезоли-зумаб показал свою эффективность у отобранных

пациентов по сравнению с другой спасательной терапией [26].

На основании этих и других клинических испытаний атезолизумаб был одобрен FDA в качестве лекарственного средства рецидивирующего или метастатического уротелиального рака у пациентов с прогрессией после химиотерапии препаратами платины.

Ниволумаб представляет собой моноклональ-ное антитело белка PD-1, считается первым в мире примененным ингибитором PD-1. В 2014 г. в Японии впервые использовали ниволумаб с целью лечения нерезектабельной меланомы. Данное лекарственное средство было в скором порядке одобрено FDA, в США применяется для лечения метастатической меланомы с декабря 2014 г., НМКРЛ с марта 2015 г., ПКР с ноября 2015 г., лимф омы Ходжкина с мая 2016 г., чешуеклеточного рака головы и шеи с ноября 2016 г. Ниволумаб с недавнего времени (2017) используется при прогрессировании уроте-лиальной карциномы (через год после первой линии платиносодержащей терапии) [27].

Недавнее нерандоминизированное исследование (фаза 1-2) CheckMate 032 (NCT01928394) ниво-лумаба (3 мг/гк в/в), который получали пациенты (n = 78) с метастатической уротелиальной карциномой, показало 24 % ORR с уровнем экспрессии PD-L1 1 % на злокачественных клетках, общая выживаемость составила 9,7 месяца [28].

Исследование CheckMate 275 (NCT02387996) по применению ниволумаба у пациентов (n = 265)

с метастатической уротелиальной карциномой после первичной терапии продемонстрировало ORR19,6 % из общего числа, 16,1 % у пациентов с низким уровнем экспрессии PD-L1 ( 1 % экспрессии на клетках опухоли) [32]. Самыми частыми побочными эффектами (18 %) были усталость, периферические отеки (12 %) и тошнота (9 %). 15 % пациентов имели 3-5 побочных эффектов, у одного пациента развился рабдомио-лиз [33].

Третья фаза рандомизированного клинического исследования KEYN0TE-045 (NCT02256436), в котором сравнивали эффективность пембролизумаба (200 мг каждые 3 недели) с химиотерапией у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, показала общую выживаемость 10,3 месяца в группе пембролизумаба и 7,4 месяца при химиотерапии. Эффективность оценивали без учета уровня экспрессии PD-L1 [34]. ORR был также выше в группе пембролизумаба (21,1 против 11,4 %, p = 0,0011).

Перспективы терапии ингибиторами PD-L1/PD-1

В ограниченной серии клинических испытаний ингибиторов PD-L1/PD-1 была продемонстрирована их эффективность в качестве спасательной терапии рефрактерного либо метастатического уротелиального рака. Понимание механизмов взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда поможет выработать подход к лечению рака на более ранних стадиях. Boorjian et al. установили наличие прямой корреляции между уровнем экспрессии гликопро-теина B7-H3 при уротелиальной опухоли и белка PD-1. Экспрессия PD-L1, B7-H3 и PD-1 уротели-альной опухолью и метастатической лимфоидной тканью имеет сходство [18]. Если метастатическая опухоль отвечает на системную иммунотерапию, значит, первичная опухоль имеет то же гистологическое строение. При НМИРМП ингибиторы PD-1 могут увеличивать эффективность БЦЖ-терапии. В случае МИРМП ингибиторы могут применяться в качестве более эффективной нео-, адъювантной химиотерапии у определенных пациентов.

PD-L1 как прогностический биомаркер

PD-L1 может применяться в качестве биомаркера при различных опухолях в урологии. Из всех пациентов, подвергшихся радикальной нефрэкто-мии по поводу ПКР, 24 % показали наличие экспрессии PD-L1 при гистологическом исследовании. У этих пациентов был значимо более высокий риск смерти от ПКР [35]. Экспрессия PD-L1 предвещает низкий ответ на терапию при меланоме, раке яичников, раке легких, однако роль PD-L1 в качестве прогностического фактора РМП остается малоизученной [36].

Из 56 случаев радикальной цистэктомии в 17 % наблюдалась экспрессия PD-L1, что приводило к снижению числа CD8 Т-лимфоцитов [37]. Несмотря на то, что повышенная плотность CD8 T-лимфоцитов увеличивает онкоспецифическую выживаемость, не было найдено взаимосвязи меж-

ду общей выживаемостью и экспрессией PD-L1 [37]. J. Bellmunt et al. ретроспективно провели исследование 160 гистологических материалов пациентов, подвергшихся ТУР стенки мочевого пузыря либо радикальной цистэктомии. В подгруппе пациентов с метастатическим поражением, получавших терапию препаратами платины (n = 100), экспрессия PD-L1 связана с повышением общей выживаемости (18 месяцев) [38].

Другие исследования демонстрируют различные результаты взаимосвязи уровня экспрессии PD-L1 с клиническим ответом. В когорте пациентов (n = 318), подвергшихся радикальной цистэктомии, уровень экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками и Т-лимфоцитами был более 5 %. Уровень экспрессии PD-L1 коррелировал с более высокой стадией заболевания. Экспрессия PD-L1 опухолью предсказывала все виды выживаемости, а не только раковоспецифическую у пациентов после радикальной цистэктомии в случае нераспространенного процесса [18].

Несколько исследований демонстрируют PD-L1 в качестве надежного прогностического биомаркера. Среди пациентов (n = 65) с уротелиальной карциномой, подвергшихся как нефроуретерэкто-мии, радикальной цистэктомии, так и ТУР, более 12,2 % пациентов с экспрессией PD-L1 были ассоциированы с низкой степенью дифференцировки опухоли и низким уровнем безрецидивной выживаемости [39]. Многомерная регрессионная модель подтвердила, что уровень экспрессии PD-L1 опухолью связан со степенью дифференцировки опухоли [19]. Wang et al. сравнили патологоана-томические образцы опухоли 50 пациентов РМП с 10 контрольными. Они определили, что 10 % уровень экспрессии PD-L1 ассоциирован с низкой дифференцировкой, мышечной инвазией, а также с меньшей общей выживаемостью [40].

Различные и зачастую противоречивые результаты, представленные выше, подтверждают сложность определения взаимосвязи между уровнем экспрессии PD-L1 и клинико-морфологическим ответом.

Наступает новая эра иммунотерапии. Открытие ингибиторов контрольных точек в этом веке дает надежду пациентам, которые раньше имели низкие шансы на эффективное лечение, включая пациентов с противопоказаниями к проведению циспла-

тиносодержащей терапии. Цисплатин известен тем, что он обладает нефро-, ототоксичностью, часто вызывает рвоту [41]. Ингибиторы PD-L1 представляются достаточно надежной альтернативой с безопасным профилем. В данный момент проводятся многочисленные исследования для определения показаний к применению новых методов иммунотерапии.

Критерии оценки должны быть стандартизированы, чтобы избежать неоднозначных результатов в ходе подготовки гистологического препарата и проведения ИГХ-исследования. Есть несколько вопросов, на которые еще предстоит ответить: 1) может ли PD-L1 служить надежным маркером прогрессии опухоли; 2) следует ли применять иммунотерапию у пациентов с отрицательным результатом экспрессии PD-L1; 3) ингибиторы PD-L1 лишь снижают частоту прогрессирования или могут быть применены на ранних стадиях заболевания; 4) какова надежность иммунотерапии; а также 5) целесообразно ли комбинировать CTLA-4- и PD-1-блокаторы в качестве таргетной терапии?

Сегодня уже нет сомнений, что иммунотерапия изменит стандарт лечения рака мочевого пузыря.

1. Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168:1964-1970. doi: 10.1097/00005392-200211000-00016.

2. Starnes CO. Coley’s toxins in perspective. Nature 1992; 357(6373):11-12. doi: 10.1038/360023b0.

3. Pearl R. Cancer and tuberculosis. Am J Epidem. 1929;9(1):97-159. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a121646.

4. Old LJ, Clarke, DA, Benacerraf B. Effect of Bacillus Calmette-Guerin Infection on Transplanted Tumours in the Mouse. Nature. 1959;184(4682):291-292. doi: 10.1038/184291a0.

5. Baker M, Taub R. BCG in malignant melanoma. Lancet. 1973; 301(7812):1117-1118. doi: 10.1016/s0140-6736(73)90423-6.

6. Herr HW, Morales A. History of Bacillus Calmette-Guerin and Bladder Cancer: An Immunotherapy Success Story. J Urol. 2008;179(1),53-56. doi: 10.1016/j.juro.2007.08.122.

7. Malmstrom P, Sylvester R. P0D-7.08: Intravesical Mitomycin C Versus Bacillus Calmette-Guerin for Non-muscle Invasive Bladder Cancer: An Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Studies. Urology. 2008;72(5):S57. doi: 10.1016/j.urology.2008.08.161.

8. Weishaupt C, Munoz KN, Buzney E, et al. T-Cell Distribution and Adhesion Receptor Expression in Metastatic Melanoma. Clinical

Cancer Research. 2007;13(9): 2549-2556. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-06-2450.

9. Medema JP, de Jong J, Peltenburg LTC, et al. Blockade of the granzyme B/perforin pathway through overexpression of the serine protease inhibitor PI-9/SPI-6 constitutes a mechanism for immune escape by tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001;98(20):11515-11520. doi: 10.1073/ pnas.201398198.

10. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncology. 2010;11(2):155-164. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70334-1.

11. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer. 2012;12(4):252-264. doi: 10.1038/nrc3239.

12. Keir ME, Butte MJ, Freeman G, et al. PD-1 and its Ligands in Tolerance and Immunity. Annual Review of Immunology. 2008;26(1):677-704. doi: 10.1146/annurev.immu-nol.26.021607.090331.

13. Shibahara K, Asano M, Ishida Y, et al. Isolation of a novel mouse gene MA-3 that is induced upon programmed cell death. Gene. 1995;166(2):297-301. doi: 10.1016/0378-1119(95)00607-9.

14. Boussiotis VA, Chatterjee P, Li L. Biochemical Signaling of PD-1 on T Cells and Its Functional Implications. The Cancer Journal. 2014;20(4):265-271. doi: 10.1097/ppo.0000000000000059.

15. Francisco L, Salinas V, Brown K, et al. PD-L1 Regulates the Development, Maintenance and Function of Induced-regulatory T Cells. Clinical Immunology. 2009;131,S45. doi: 10.1016/j. clim.2009.03.126.

16. Ohaegbulam KC, Assal A, Lazar-Molnar E, et al. Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway. Trends in Molecular Medicine. 2015;21(1):24-33. doi: 10.1016/j. molmed.2014.10.009.

17. Zhou TC, Sankin AI, Porcelli SA, et al. A review of the PD-1/ PD-L1 checkpoint in bladder cancer: From mediator of immune escape to target for treatment Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2017;35(1):14-20. doi: 10.1016/j. urolonc.2016.10.004.

18. Boorjian SA, Sheinin Y, Crispen PL, et al. T-Cell Coregulatory Molecule Expression in Urothelial Cell Carcinoma: Clinicopatho-logic Correlations and Association with Survival. Clinical Cancer Research. 2008;14(15),4800-4808. doi: 10.1158/1078-0432. ccr-08-0731.

19. Inman BA, Sebo TJ, Frigola X, et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulo-mata. Cancer. 2007;109(8):1499-1505. doi: 10.1002/cncr.22588.

20. Zibelman M, Ramamurthy C, Plimack ER Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma – Advanced disease. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2016;34(12):538-547. doi: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017.

21. Bellmunt J, Petrylak DP, Powles T, et al. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280a leads to clinical activity in pts with metastatic urothelial bladder cancer (UBC). Annals of Oncology. 2014;25(Suppl.4):iv280. doi: 10.1093/annonc/mdu337.1.

22. Bellmunt J, Powles T, Vogelzang NJ. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treatment Reviews. 2017;54:58-67. doi: 10.1016/j. ctrv.2017.01.007.

23. Mann JE Atezolizumab (Tecentriq®). Oncology Times. 2017;39(4):31. doi: 10.1097/01.cot.0000513325.52233.f1.

24. Loriot Y, Rosenberg JE, Powles TB, et al. Atezolizumab (atezo) in platinum (plat)-treated locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated OS, safety and biomarkers from the Ph II IMvigor210 study. Annals of Oncology. 2016;27(Suppl.6): doi: 10.1093/annonc/mdw373.11.

25. Rosenberg J, Petrylak D, Abidoye O, et al. Atezolizumab in patients (pts) with locally-advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Results from a pivotal multicenter phase II study (IMvigor 210). European Journal of Cancer. 2015;51:S720. doi: 10.1016/s0959-8049(16)31942-6.

26. Sonpavde G, Sternberg CN, Rosenberg JE, et al. Second-line systemic therapy and emerging drugs for metastatic transitional-cell carcinoma of the urothelium. The Lancet Oncology. 2010;11(9):861-870. doi: 10.1016/s1470-2045(10)70086-3.

27. Daskivich TJ, Belldegrun A. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer. European Urology. 2015;67(4):816-817. doi: 10.1016/j.eururo.2014.12.052.

28. Sharma P, Callahan MK, Bono P, et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(11):1590-1598. doi: 10.1016/ s1470-2045(16)30496-x.

29. Galsky MD, Retz M, Siefker-Radtke AO, et al Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with metastatic urothelial cancer (mUC) who have received prior treatment: Results from the phase II CheckMate 275 study. Annals of Oncology. 2016;27 (suppl.6). doi: 10.1093/annonc/mdw435.24.

30. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti-PD-1) in Melanoma. New England Journal of Medicine. 2013;369(2):134-44. doi: 10.1056/nejmoa1305133.

31. Plimack ER, Gupta S, Bellmunt J, et al. Phase 1b study of pem-brolizumab (pembro;mk-3475) in patients (RTS) with advanced urothelial tract cancer. Annals of Oncology. 2014;25(Suppl.4). doi: 10.1093/annonc/mdu438.24.

32. O’Donnell PH, Plimack ER, Bellmunt J, et al. Pembrolizumab (Pembro;MK-3475) for advanced urothelial cancer: Results of a phase IB study. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(Suppl.7): 296-296. doi: 10.1200/jco.2015.33.7_suppl.296.

33. Gupta S, O’Donnell P, Plimack ER, et al. A phase 1b study of pembrolizumab (Pembro;MK-3475) for advanced urothelial cancer.

The Journal of Urology. 2015;193(4):e861-e862. doi: 10.1016/j. juro.2015.02.2473.

34. Necchi A, Bellmunt J, De Wit R, et al. Pembrolizumab vs investigator-choice chemotherapy for previously treated advanced urothelial cancer: Phase 3 KEYNOTE-045 study. European Journal of Cancer. 2017;72:S2. doi: 10.1016/s0959-8049(17)30092-8.

35. Thompson RH, Leibovich BC, Dong H, et al. Tumor B7-H1 is Associated with Poor Prognosis in Renal Cell Carcinoma Patients with Long Term Follow-Up. The Journal of Urology. 2006;175(4):126. doi: 10.1016/s0022-5347(18)32642-9.

36. Tang F, Zheng P. Tumor cells versus host immune cells: whose PD-L1 contributes to PD-1/PD-L1 blockade mediated cancer immunotherapy? Cell & Bioscience. 2018;8(1). doi: 10.1186/s13578-018-0232-4.

37. Faraj SF, Munari E, Guner G, et al. Assessment of Tumoral PD-L1 Expression and Intratumoral CD8+ T Cells in Urothelial Carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1-703.e6. doi: 10.1016/j. urology.2014.10.020.

38. Bellmunt J, Mullane SA, Werner L, et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelial carcinoma. Annals of Oncology. 2015;26(4):812-817. doi: 10.1093/annonc/mdv009.

39. Nakanishi J, Wada Y, Matsumoto K, et al. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2006;56(8):1173-1182. doi: 10.1007/ s00262-006-0266-z.

40. Wang Y, Zhuang Q, Zhou S, et al. Costimulatory molecule B7-H1 on the immune escape of bladder cancer and its clinical significance. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences], 2009;29(1):77-79. doi: 10.1007/s11596-009-0116-2.

41. Prestayko AW, D’Aoust JC, Issell BF, et al. Cisplatin (cis-diam-minedichloroplatinum II). Cancer Treatment Reviews. 1979;6(1): 17-39. doi: 10.1016/s0305-7372(79)80057-2.

Сведения об авторах:

Information about the authors:

Андрей Игоревич Горелов — д-р мед. наук, профессор, кафедра госпитальной хирургии. ФгБоУ во «санкт-Петербургский государственный университет», санкт-Петербург; заведующий урологическим отделением, сПБ гБУЗ «городская Покровская больница», санкт-Петербург. E-mail: [email protected]

Андрей Семенович Симбирцев — д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент рАН, научный руководитель. ФгУП «государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФмБА россии, санкт-Петербург.

Дмитрий Александрович Журавский — врач-уролог. ФгБоУ во «санкт-Петербургский государственный университет», санкт-Петербург. E-mail: [email protected]

Анна Андреевна Горелова — аспирант. ФгБУ «санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизио-пульмонологии» минздрава россии, санкт-Петербург; врач-уролог, сПб гБУЗ «клиническая больница святителя луки», санкт-Петербург.

Andrey I. Gorelov — Doctor of Medical Science, Professor, Department of Hospital Surgery, St. Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia; Head of the Urological Department, Pokrovskaya Municipal Hospital, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected]

Andrei S. Simbirtsev — Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Scientific Supervisor. Institute of Highly Pure Biopreparations, FMBA of Russia, Saint-Petersburg, Russia.

Dmitrii A. Zhuravskii — Urologist. St. Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected] gmail.com.

Anna A. Gorelova — Postgraduate, Saint Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology, Saint Petersburg, Russia; Urologist, St. Luke’s Clinical Hospital, Saint Petersburg, Russia.

S100, экспрессия PD-L1 и ЛДГ — меланома, ликбез.

Начинаем разбирать проект клинических рекомендаций по лечению меланомы 2019 г.в. Глобально, по сравнению с КР действующими на сегодняшний день, ничего особо не меняется, но фишка в том, чтоКР 2019 будут обязательны к исполнению(вроде к этому все идет).
Сначала хотел всё в кучу собрать, но потом понял, что писать буду вечность и решил разбить инфу на кратенькие обзоры.
И вообще, создал новый ТЭГ «ликбез». Уже много лет хочу организовать некое подобие «вопрос-ответ» на основании ваших вопросов и запросов из гугла/яндекса (коих у меня уже многие тысячи есть), но все как-то лень 🙂
Запросы встречаются, кстати, очень экзотические: «доброкачественная меланома» (у кого в голове вообще может такой запрос сформироваться?), «пар изо рта после приема добрафениб», «можно ли ездитьна российскийюг после лечения меланомы» , » юридическая защита прав пациэнта при участии в эксперементальном лечении меланомы в Израиле. » и т.д. т.п.

Будет много самолюбования, но ничего с этим поделать на могу, вы уж извиняйте 🙂

Итак, памятка первая: разнообразные

Анализы и онкомаркёры на меланому

После того, как человеку ставят диагноз «меланома», в первую очередь он начинает думать о двух , совершенно бессмысленных, нужно отметить, вещах:о диетах и об онкомаркёрах.
И то и другое является полной чушью, но загружает пациента по полной, как говориться.
О диетах в другой раз, а сейчас про онкомаркеры.

I. Онкомаркёр S100

Самый популярный, самый древний исамый бесполезный онкомаркёр.
Для чего мы сдаем кровь на онкомаркёры? Ну наверное для того, чтобы выявить либо начало заболевания, либо рецидив. Тут всё просто. Есть некие пороговые значения, превышение которых (тем более в динамике) должно указывать на опасность.

Проблема онкомаркёраs100заключается в том, что онизменяется не только от наличия/отсутствия меланомы, а от кучи других факторов, что сводит его ценность к полному нулю.

Сразу пример из нашей группы:

Правда вызывает кучу вопросов фраза «По этому, анализ проводят несколько раз для повышения достоверности» 🙂
Если s100 показал вам наличие некоего «воспалительного заболевания», то хоть ты его «запроводись», толку не будет. И сами себе задайте вопрос: что же у вас происходит при изменении s100 — метастазирование меланомы, или начало болезни Альцгеймера? Как, при помощи s100 различить эти два процесса?

Оказывается, что некий «специалист» считает, что s100 показывает прогрессию только в головном мозге. Это очень интересное наблюдение — прям замечательное и врач может сколько угодно об этом размышлять на досуге, но зачем грузить этой весьма спорной (как минимум) инфой неподготовленного пациента? Чтоб он потом тащил сие «в народ»? Да, было некое небольшое исследование на эту тему, но все на столько мутно и туманно….

Короче, на сегодняшний день ни в рекомендациях NCCN , ни в КР по лечению меланомы в России, ни в проекте КР РФ на 2019г,нет ни одного упоминания о том, что для диагностики меланомы можно/нужно использовать онкомаркер s100.
В рекомендациях NCCNв списке литературыесть одна ссылка на некое исследование 2012, о прогностическом значении ЛДГ и s100, но не более того.
В наших КРв списке литературыs100 упоминается несколько раз, но я подозреваю, что просто лень было выкинуть:)

* Немного самолюбования.
Пробесполезность онкомаркера s100я первый раз услышал в2012г от профессора Шломо Шнейбаума (затем, в 2013г было записано видео) и в2014сие совершенно четко подтвердил профессор Хаим Гутман.

Видео всех этих переговоров всегда можно посмотреть и с 2012г я буквально каждому обратившемуся ко мне человеку сие пытался донести.
Результат почти всегда был один: гражданин слушает, потом идет к врачу, ему назначают сдать s100, он сдает…

С одной стороны — это правильно, т.к.вас лечит не интернет, а лечащий врачи сие очень важно понимать, но с другой… сейчас столько даже официальных источников, что всегда можно самостоятельно много чего узнать и понять. Было бы желание.

II Экспрессия PD-L1

Уровень экспрессии PD-L1 пытались использовать для выявления тех групп пациентов, на которых не будет действовать ANTI PD-1 иммунотерапия (либо тех, на которых она будет действовать хуже).

Когда я в первый раз об этом услышал, а было это 4-5 лет назад, у меня сразу возникло несколько примитивных вопросов (на тот момент еще не было выступлений, графиков, цифр и т.д.):
1 Что будет если экспрессия минимальна и действует ли в этом случае иммунотерапия?
2 Какие варианты лечения есть у тех, у кого отсутствует БРАФ мутация, или таргетная терапия не принесла результата?

Я уже не помню точно, кто мне ответил на первый вопрос. Скорее всего я задавал его народу в Альфамедикал, а они профессору Шехтеру. Но ответ был такой:да действует.
Ну а чтобы ответить на второй вопрос не надо быть «семи пядей во лбу».

И тогда возник третий вопрос, который вытекал из первых двух: зачем пациенту определять этот уровень экспрессии? Т.е. теоретически все очень интересно, можно выступать на симпозиумах, писать диссертации… ну а практически, какая польза от этих сведений?

Но это еще не все! Самое интересное было впереди 🙂

Год назад, всолянке про мошенничков и всякую дурь, я очень подробно показал то, как происходит выкидывание денег на этот совершенно никчемный анализ.Мы имеем два совершенно противоположных результата, при том, что оба выполнены в очень приличных лабораториях(если не читали, то обязательно ознакомьтесь).

Посмотрели? Очень хорошо. А теперь обратите внимание на мегаграфик (2017г).

С учетом приведенной выше ссылки на пример определения экспрессии, вы уверены в точности данных, на которых построен этот график? Я нет 🙂
Это ни в коем случае ни камень в огород доктора-лектора. Это принципиальный вопрос.
Точно ли ответ при низкой экспрессии будет около 20 процентов? А может около 30? Около 40?
Какую ценность имеют графики , полученные на основании неточных лабораторных данных? Да никакой 🙂

Далее приведу пару примеров (т.к. этот пост я начинал писать еще в апреле 2019г, то сейчас, к своему стыду, не могу вспомнить своих собеседников):

1. Вот такой короткий диалог (вернее диалог был очень длинный, но в контексте данного поста нас интересует только маленький отрывок):

— Слушайте, а как-то было объяснено назначение химии?
— А никак, нам сказали, что они не решают назначение лекарственных препаратов и нам надо идти на консилиум — посмотрит их профессор **. К профессору сидели часа 4, нас посмотрели и сказалихимия — это лучшее, что есть сейчас(это конец 2018г, на секундочку… прим Дядя Вадик), а таргеты ну да такое существует, но вы принимайте химию будет лучше, и дальше будете принимать химию, а нет через 3 месяца посмотрим может и таргеты назначим но не факт, подумаем
Ну и на наш вопрос: «Вот есть еще Опдиво» сказали, чтоесть pd мутация и что не факт что она у нас есть (проф **).
Я вот сколько читал, про мутации pd и pdl первый раз услышал
— «Экспрессия», а не «мутация»
— Это отдельный анализ? И как она сочетается с braf?
— Никак 🙂 никакой взаимосвязи. Вот https:/vse/nabolelo/lechenie-v-izraile-moshennichki/ под цифрой IV посмотрите пример определения экспрессии и в конце преинтереснейшая картинка с двумя мужиками.
— Я просто не понимаю почему нас не отправили на анализы данные сдавать если они важны и нет браф ингибиторов.
— Потому что они не важны 🙂
— Т.е. есть или нет — экспрессии — Опдиво можно принимать?
— Совершенно верно 🙂
*****************************************
Подсчитать таких вот «профессоров» по всей стране очень сложно, но могу вас заверить, что их много. Т.е. обратите внимание на то, что один доктор-лектор в 2017г четко пишет в своей презентации о том, что по уровню экспрессии нельзя сортировать пациентов, а другой, в 2018г, даже толком не представляет себе что это такое 🙂

2. Просто короткий монолог. Общение происходило приблизительно в феврале-марте 2019г

У менямеланома слизистой полости носа.
Операция была в ***** в декабре, удалили опухоль и лимфоузлы на шее слева, на той же стороне, что и опухоль.
B-raf и c-kit отрицательные.
Жду анализ на msi, pdl, pdl-1.
ПЭТ КТ до операции не было.
Мрт до и после операционное- мтс в ГМ нет.
*****************************
Тут к нашей экспрессии добавляется еще один никчемный анализ при меланоме —микросателлитная нестабильность (MSI-H)— про который я отдельно даже писать не хочу.
А вообще можете себе представить, сколько денег выброшено пациентами на ветер с учетом стоимости этих мегаанализов.

Короче, на сегодняшний день ни в рекомендациях NCCN , ни в КР по лечению меланомы в России, ни в проекте КР РФ на 2019г,нет ни одного упоминания о том, что для применения иммунотерапии нужно сдавать анализ на уровень экспрессии PD-L1 и тем более на уровеньмикросателлитной нестабильности (MSI-H).

Как итог по первым двум пунктам: если ваш лечащий врач предлагает сделать анализ на s100 и PD-L1, вы без проблем можете задать ему вопрос: «Уважаемый, в КР этих анализов нет. Вы мне их на основании чего назначаете?»

III Уровень ЛДГ (лактатдегидрогиназы)

Уровень ЛДГ — это единственный анализ, который есть во всех клинических рекомендациях. Этим он выгодно отличается от первых двух, но и тут есть свои интересности.

Уровень ЛДГ изучается ТОЛЬКО при наличии отдаленных метастазов, т.е. только на IV стадии меланомы. Не на третьей! И уж тем более его не нужно сдавать перед удалением первичной опухоли (такое так же встречается).

Далее пара выдержек из рекомендаций NCCN и скрин из нашей группы:

Повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ),вероятно, является побочным явлением опухоли и является независимым предиктором плохого исхода у пациентовсо стадией IVболезни и была включена в систему стадирования AJCC; пациенты с отдаленными метастазами в любое место и повышенным уровнем ЛДГ относятся к группе высокого риска M1c. Прогноз для пациентов с метастатической меланомой значительно улучшился с появлением нескольких эффективных системных методов лечения, связанных с улучшением общей выживаемости (ОС) и длительной выживаемости у некоторых пациентов. Неясно, будут ли изменяться факторы, прогнозирующие результаты.

«ХотяЛДГ не является чувствительным маркером для выявления метастатического заболевания, группа признает его прогностическую ценность. Рекомендуется получать сывороточный ЛДГ при диагностике заболевания IV стадии. Другие анализы крови могут быть выполнены по усмотрению лечащего врача.»

т.е. сегодня есть метастазы, а через две недели их нет 🙂 И так месяц за месяцем…..

Многие пациенты по уровню ЛДГ пытаются оценивать действие лекарств. «Вадим, я пью таргеты/капаю иммунку , но у меня высокий уровень ЛДГ! Это значит препараты не действуют? Мне отменят лечение?!»
Ну что тут комментировать вообще?

Итог:
Уровень ЛДГпри меланоме :
— не предсказывает появление метастазов
— сдаетсяТОЛЬКО на IV стадиизаболевания
— сдается ТОЛЬКО для того, чтобыприблизительнооценить «прогноз течения болезни», которыйможет быть хужепри высоком уровне ЛДГ, аможет и нет
— точно так же как и уровень экспрессии PD-L1 , уровень ЛДГ никак не повлияет на методы и способы лечения вашей меланомы.
— отменить/изменить терапию вам могут только по результатам ПЭТ КТ/КТ /МРТ , или видимых проявления болезни на фоне лечения. Собственно этот момент мы и обсуждали с профессором Хаимом Гутманом в далеком 2015г

И сразу еще один принагляднейший пример(чтоб не быть голословным).
Октябрь 2018г. Молодой человек возвращается из Израиля после проведенной биопсии сторожевых лимфоузлов.
Диагноз: Меланома со шпицоидными характеристиками. Без изъязвления. 2 митоза на кв/мм. Кларк III, толщина по Бреслоу 2.3 мм . Л/У чистые.
В декабре 2018 он посещает онколога, который назначает ему список анализов:

На кой ляд эта ЛДГ ему вообще сдалась? Ну и про s100 я вообще молчу.

Почему очень важно все это понимать? Дело в том, что когда у гражданина выявляют меланому, он впадает в панику, у многих появляется депрессия длящаяся ГОДАМИ. Более того, я знаю людей, которым с диагнозом «меланома in situ» через пару лет после операции требуется помощь онкопсихолога! Я не шучу и не сочиняю. Люди все оооооочень разные.

И вот на этом фоне человеку объявляют «У вас повышен уровень S100 , уровень экспрессии PD-L1 говорит о том, что иммунотерапия будет работать плохо и вообще — у вас ЛДГ повышен…..» — вы понимаете к каким последствиям сие приводит? Человек смотрит на эти никчемные цифирки и начинает себя хоронить!

З.Ы Ну и в качестве «бонуса» возвращаемся к истории с нашими автолюбителями 🙂 https://www.svoboda.org/a/30297169.html

» По данным исследований, если доля CDT в анализе выше 1,3 процента, этоможетуказывать на злоупотребление алкоголем (речь идет об употреблении эквивалента более 40 грамм спирта в день, например, чуть меньше литра пива).Впрочем, повышенное содержание CDT в крови может быть связано и с другими факторами– генетическими особенностями, болезнями печени, беременностью. Пороговое значение содержания CDT – тоже предмет дискуссии, его определение должно учитывать и погрешность измерения, и особенности популяции. «

Но если, в случае с осмотром водителей, мы — убогий электорат с диких территорий — ничего поделать не можем, т.к. серьезные и уважаемые люди уже настроились на великий многолетний распил бабла, то с меланомой все гораздо проще 🙂

Нечто похожее, надеюсь:

13 комментариев

Онкомаркёр S100 используется в гистологии при биопсии лимфоузлов при меланоме- им
» прокрашивают» образцы взятых на биопсию лимфоузлов. в результах биопсии об этом четко и прямо написано.
анализ крови на онкомаркер S100 не является информативным для меланомы.

ЛДГ при меланоме показателен для 4 стадии, но он информативен для других болезней.

Сара, да, совершенно верно.
В этой статье я не рассматриваю «покраски ИГХ». Только анализ крови на онкомаркеры. И другие болезни так же опустим.
Для наглядности , после описания ЛДГ добавил пример с фотографией. Посмотрите.

по рекомендациям NCCN они вообще ничего не хотят делать на ранних стадиях. онколог, который делал бслу моему мужу вообще сказал, что он должен приходить на осмотр к нему раз в 6 месяцев. осмотр руками и глазами. и все . и больше вообще никаких доп. анализов и исследований вообще не нужно. глаза стеклянные, улыбка в 32 зуба и на все вопросы ответ один — у нас протокол NCCN. все.и это США, очень приличный госпиталь. и очень крупный город. а у » наших» в Израиле если БСЛУ чистая, то подход другой- протокол NCCN это ,конечно, хорошо….. но недостаточно, поэтому- глазной в обязательном порядке, раз в год, раз в какое то время гастро и колоно, раз в год ПСА и осмотр урологом простаты , узи внутренних органов раз в 4-6 месяцев, раз в год рентген грудной клетки, два раза в год СВС и биохимия. MRI и ПЭТ скан можно рассмотреть через год- полтора( по ситуации) после БСЛУ. ПЭТ наши не очень горят делать объясняя это большой лучевой нагрузкой , что не есть хорошо для всего организма. и, разумеется, осмотр дерматолога с дерматоскопом каждые 3-4 месяца, раз в год фотофайндер.

Сара, тут речь идет ТОЛЬКО про онкомаркеры. До всего остального доберемся потихоньку.

Сара ,со многим в ваших коментах нельзя не согласиться(даже излишне ,что я говорю об этом)! Но есть несколько моментов ,которые требуют уточнения либо вызывают вопросы.
1) показатель LDH(ЛДГ) старый ,давно известный маркер, контроль роста уровня ЛДГ в крови применяется при наличии многих хронических заболеваний человека. Не только в онкологии. Это ,для простоты скажем, общий показатель того,что в организме что то не в порядке. Другое дело ,что он зависим от других факторов и может не возрастать или почти не расти даже при злокачественном процессе поздний стадии. Подробно про LDH смотрите в других разделах сайта.(это я «читателям»).
2) ДА, американцы работают по ПРОТОКОЛУ и ТОЛЬКО. Но тут ещё надо понимать ,что медицина в США платная и никакие Обама -кер ничего почти не изменили. Кроме того БОЛЬШИНСТВО ВРАЧЕЙ в мире так работают! Только посмотрите блог BELONG.ORG и вы поймёте. Там публика такие вопросы задаёт(мама мия), сразу видно что им ничего не объясняют. И это Израиль. Просто надо по каждой заразе попасть к профильному врачу(типа Шехтера или Гутмана), поскольку знания ещё не всё. Отношение к пациенту!! Но это опять же в нескольких мц США или Израиля. Там ,где уже существует «школа». Без Гутмана, Шехтера и махона Эла мы тоже имели бы такого «зубастого американца» и всё. Кто не знает историю возникновения махона Эла ,я напишу отдельную статью. Это личная трагедия одной семьи и без разрешения не имею права.
3) Там где говорится про частоту осмотра, вы видимо про рекомендации для мужа(?), простите за вопрос. Тогда это фактор возраста ,а не заболевания.
В среднем:
1. гастро и колоноскопия одновременно РАЗ в год(под легким наркозом), многие спецы практикуют назначение такого обследования после появления положительного ответа в тесте на скрытую кровь. аденокарцинома может начаться в 46-50 лет(помолодела),
2. пальпация предстательной железы может быть выполнена любым онкологом или онкохирургом, не нужно специально к урологу,аденома(разрастание) предстательной железы часто начинается в 45-50 и её перерождение в злокачественную опухоль(карциному) после 55-60(помолодели) ,уролог нужен ,если клапан перекрытия мочеиспускающего канала начинает барахлит и растёт уровень маркера PSA. в таком случае требуется частое наблюдение,
3. глаукома после 40 лет(это повышенное давление глазного дна) ,не онкология. Но можно в результате лишиться водительских прав ,а затем и зрения. что смотрит глазной в вашем случае?
4.УЗИ и рентген часто не показывают патологические изменения в органах,просто пропускается злокачественный процесс. поэтому раз в полгода PET CT надо (если состояние стабильное), кроме того можно делать MRI ,здесь нет облучения степени PET CT,другое дело не подходит для всех органов,
5.анализ крови делать раз в квартал (3 месяца) иначе не видна динамика изменений. делается анализ сфират дам(общий анализ крови),биохимия(состав показателей,кроме стандартно проверяемых,зависит от ситуации с пациентом), маркеры если надо ,в это же время сдаётся анализ мочи(стандартный тест по крайней мере. раз в полгода и LDH,
6. зачем так часто дерматолог,обычно осмотр раз в полгода(если есть динамика, то другое дело). Всем здоровья!!

Ну не получается у нас коротких профильных статеек 🙂

Но есть несколько моментов ,которые требуют уточнения либо вызывают вопросы.показатель LDH(ЛДГ) старый ,давно известный маркер, контроль роста уровня ЛДГ в крови применяется при наличии многих хронических заболеваний человека. Не только в онкологии. Это ,для простоты скажем, общий показатель того,что в организме что то не в порядке. Другое дело ,что он зависим от других факторов и может не возрастать или почти не расти даже при злокачественном процессе поздний стадии. Подробно про LDH смотрите в других разделах сайта.(это я «читателям»).
———-
LDH обычный стандартный показатель в биохимии крови и его используют не только по меланоме, но и по многим другимзаболеванием. если он вдруг повышен в рамках обычного скрининга у нормального врача начинаются вопросы.

2) ДА, американцы работают по ПРОТОКОЛУ и ТОЛЬКО. Но тут ещё надо понимать ,что медицина в США платная и никакие Обама -кер ничего почти не изменили. Кроме того БОЛЬШИНСТВО ВРАЧЕЙ в мире так работают! Только посмотрите блог BELONG.ORG и вы поймёте. Там публика такие вопросы задаёт(мама мия), сразу видно что им ничего не объясняют. И это Израиль. Просто надо по каждой заразе попасть к профильному врачу(типа Шехтера или Гутмана), поскольку знания ещё не всё. Отношение к пациенту!! Но это опять же в нескольких мц США или Израиля. Там ,где уже существует «школа». Без Гутмана, Шехтера и махона Эла мы тоже имели бы такого «зубастого американца» и всё. Кто не знает историю возникновения махона Эла ,я напишу отдельную статью. Это личная трагедия одной семьи и без разрешения не имею права.
———
так в Израиле медицина тоже платная и платят все граждане страны от 2 до 5 % в зависимости от дохода. только подходы к лечению заболеваний часто рассматриваются под углом того, что лучше человеку, а не как положено только по мед. протоколу. и такое положение вещей есть не только в нескольких мц страны, но и , например, даже в обычной больничной кассе рядом с домом в глубокой северной периферии, правда, кх- это не Клалит. а что толку , что в США мужа с его очень приличной мед. страховкой наблюдают профильные врачи по его проблемам( не только по меланоме) одни из лучших в городе, у них подход один — протокол и все. и только есть одна маленькая проблема- протокол не учитывает индивидуальные особенности человека., а они могут перечеркнуть все протоколы. и вред от протокола может быть куда больше чем польза. только об этом в США мало кто задумывается. поэтому когда возникают очень серьезные вопросы зная что такое медицина в Израиле и что такое мед.протокол в США, у меня разговор короткий- в Израиль. муж сначала надо мной смеялся , но когда столкнулся лично по своим мед. проблемам и еще до меланомы, то только побывав в Израиле и увидев подходы израильских врачей, он согласился, что это куда более правильные и разумные подходы. но самое интересное, что когда муж используя израильские подходы, которые работают приходит в врачу в США , который его ведет на контрольные проверки и тот видя положительную динамику говорит что вот как протокол помог в ответ получает холодный душ в виде заявления — знаешь я был на втором мнении в Израиле у врача Х( а ко второму менеию в США относятся относительно нормально, на дыбы нестановятся это не .СССР) и он рекомендовал сделать А и В считая, что протокол в США это хорошо но недостаточно, и вот результат налицо. у врача как правило вытягивается лицо от такого заявления и он как правило говорит , ну раз это работает, то нужно согласится с врачом Х и мы в дальнешем будем работать по его схеме. если начинается у врача цыганочка с выходом в виде » вот и пусть и занимается израильский врач»( в вольном переводе на русский), то это оказывается последний визит к такому врачу. все просто.
3) Там где говорится про частоту осмотра, вы видимо про рекомендации для мужа(?), простите за вопрос. Тогда это фактор возраста ,а не заболевания.
В среднем:
1. гастро и колоноскопия одновременно РАЗ в год(под легким наркозом), многие спецы практикуют назначение такого обследования после появления положительного ответа в тесте на скрытую кровь. аденокарцинома может начаться в 46-50 лет(помолодела),
2. пальпация предстательной железы может быть выполнена любым онкологом или онкохирургом, не нужно специально к урологу,аденома(разрастание) предстательной железы часто начинается в 45-50 и её перерождение в злокачественную опухоль(карциному) после 55-60(помолодели) ,уролог нужен ,если клапан перекрытия мочеиспускающего канала начинает барахлит и растёт уровень маркера PSA. в таком случае требуется частое наблюдение,
3. глаукома после 40 лет(это повышенное давление глазного дна) ,не онкология. Но можно в результате лишиться водительских прав ,а затем и зрения. что смотрит глазной в вашем случае?
4.УЗИ и рентген часто не показывают патологические изменения в органах,просто пропускается злокачественный процесс. поэтому раз в полгода PET CT надо (если состояние стабильное), кроме того можно делать MRI ,здесь нет облучения степени PET CT,другое дело не подходит для всех органов,
5.анализ крови делать раз в квартал (3 месяца) иначе не видна динамика изменений. делается анализ сфират дам(общий анализ крови),биохимия(состав показателей,кроме стандартно проверяемых,зависит от ситуации с пациентом), маркеры если надо ,в это же время сдаётся анализ мочи(стандартный тест по крайней мере. раз в полгода и LDH,
6. зачем так часто дерматолог,обычно осмотр раз в полгода(если есть динамика, то другое дело). Всем здоровья!!
——————————
меланома бывает не только на коже, но и в глазах и в жкт, поэтому именно по меланоме реконмендации одного израильского врача, как написано выше. рекомендации по простате — семейная история.
у мужа оочень много родинок по всему телу ( больше 100) и меланома в анамнезе, и если раньше его наблюдал дерматолог раз в 6 месяцев с его атипичными клетками в родинках, которые убирали, то после меланомы нужно дерматологу наблюдать чаще . и это с возрастом не связано. кстати через 2 месяца после бслу тетенька дерматолог обнаружила еще одну подозрительную родинку уже на ноге маленькую такую в 3 мм, круглой формы , равномерного окраса, ну просто идеальную, но рядом с ней было едва заметное покраснение не связанное с родинкой вообще,а по дерматоскопу все ок, но врач сказала, раз была меланома -эту родинку с покраснением рядом нужно убрать от греха подальше. когда пришла биопсия начался шок и у врача тоже — эта кругленькая и маленькая родинка была бордерлайн (пограничная) с меланомой. через неделю сделали еще более широкое иссечение. там все ок.

насчет ПЭТ раз в пол года- слишком сильная лучевая нагрузка, и вреда в долгосрочной перспективе может быть больше, чем пользы. ПЭТ по очень строгим показаниям. тоже самое касаемо и СТ. MRI не для всех органов. узи в этом плане куда более спокойная вещь, особенно если его делают на 3D аппарате и оочень профессиональный врач с с таким сочетанием поймать можно очень многое. в Израиле даже в моем селе на периферии в КХ есть такие аппараты и врачи, разумеется, это не Клалит но если узи делает техник на допотопном аппарате, то пропустить можно очень многое.
и как любят говорить в Израиле многие врачи — медицина наука не точная.

привет!
САРА, делайте и контролируйте онкомаркеры и всю диагностику , точка.

Всем привет! Маленькое дополнение: если решено делать такой расширенный контроль состояния организма, то стоит добавить в перечень онкомаркеров и CEA, CA — 125, CA — 199 . Возьмут чуть больше крови при сдаче на анализ. Это стоит делать, поскольку отклонение показателя в сторону возрастания,как правило указывает на наличие патологии. Это онкомаркеры для образований карциномного типа. Аденокарцинома(cea) и карцинома предст. железы(psa) слишком часто выявляются у мужского пола…

то стоит добавить в перечень онкомаркеров и CEA, CA — 125,
——
CA — 125, не всегда информативен, есть заболевания ,не онкология при которых са-125 повышен. нужно знать клинику.
CEA, но он тоже пропускает онкологию. например, я в свое время настояла чтобы моей покойной свекрови сделали этот анализ при прогрессивном похудании, а врачи отмахивались ( гастро колоно гинекология молочная железа, голова были исключены,) и CEA был в пределах нормы( 1.3), а через пару недель после получения результата CEA у нее врач в миюне , куда она попала с температурой и с инфекцией мочевого пузыря …..обнаружил при пальпации подозрительное уплотнение, ему не понравилось и тут же в миюне сделали СТ и по СТ показало гигантскую лимфому 14 Х7 сантиметров( не ошиблась в размерах) и это при том, что ее каждые 1.5 месяца водили по врачам в США, а ее похудание врачи объясняли…. старостью .

сара, при чём здесь женский организм , лифома и маркер CEA? Лифома — это не карцинома. Я же простым языком объяснил выше. Вы выхватываете из контекста просто… Я НАПИСАЛ НЕ КОНКРЕТНО ДЛЯ ВАС, ЭТО НЕ ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ(их не было), Написано для широкого круга читателей. Ещё раз повторяю ДАЖЕ здоровым людям, по достижении определённого возраста, стоит делать периодические проверки. Многие болезни «помолодели» и встречаются раньше единичных в прошлом случаях. Причины этого,господа,вы и сами понимаете. Давайте про это в другом блоге(теме),если Вадим откроет такой. И ещё ,я уже не спрашиваю, почему в США не назначили СТ. Разница между Майо клиник или Андерсон и врачами ,по которым «водили», это как между Ассутой и мц в Цфате(например).

alex, а Вы почитайте с самого начала эту ветку, там четко все написано как и что и про CEA итд. и Вам привела про маркеры как пример. и CEA это не только карцинома.
——
я уже не спрашиваю, почему в США не назначили СТ. Разница между Майо клиник или Андерсон и врачами ,по которым «водили», это как между Ассутой и мц в Цфате(например).

СТ просто так потому, что захотела левая пятка пациента или его родственников не назначают. должны быть показания т.е клиника. и такое не только в США , но и в Израиле тоже. и Андерсон и Майо клиник и Цфат не при чем. у моей покойной свекрови в возрасте под 80 начался Альцгеймер. по словам врачей , которые ее вели — Альцгеймер результат возрастных изменений в организме( старость), у женщин случается чаще, чем у мужчин и чем старше, тем шансы на Альцгеймер возрастают и сильно. и когда у нее началась более продвинутая стадия, то началось прогрессивное похудание,которое является одним из симптомов перехода в следующую фазу болезни. физически она была ооочень крепкая женщина, чувствовала она физически себя всегда хорошо,у нее ничего нигде не болело и никаких др. симптомов у нее не было вообще, ни ночных потов, ни изменений на теле, внешне ничего не было видно, а она была худощавая , ни кашля , никакого зуда на коже, никаких кровотечений , никаких обмороков итд. все ее лаб. тесты СВС, биохимия, щитовидка, моча итд были в в норме за исключением небольшой анемии. ей делали по Альцгеймеру СТ головы и MRI головы и не один раз , там все как ожидалось. а так же по расписанию гастро, колоно, раз в год маммографию, осмотр гинеколога, каждые три месяца гериатрический психиатр. каждые 1.5 месяца семейный врач. так что подозрений на онкологию у нее не было никаких клиники не было никакой, соответственно и не было показний для СТ .все врачи твердили одно- похудание- это следующая стадия Альцгеймера и это абсолютно нормальное явление, по ее физическому состоянию и по анализам все в норме и волноваться не нужно.
насчет разницы Ассуты и Цфата- есть предостаточно врачей , работающих в Ассуте у которых….. основное место работы периферийные больницы севера, например, тот же Цфат.

Сара ,добрый день! Приношу извинение по поводу лимфомы(гематологический тип рака), я прочел это как липома,а это вообще доброкачественное образование. Просто написание, я часто воспринимаю ф как ивритское фей/пей(т.е. передающее звуки п или ф). И м забыл. Что делать ,после 40 с лишнем лет в Израиле уже путается. Понятно почему человек худел….У заболеваний крови и лимфы свои маркеры,когда они есть.

Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии

А.И. Горелов 1, 5 , А.С. Симбирцев 2 , Д.А. Журавский 1 , А.А. Горелова 3, 4

1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург;
2 ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Санкт-Петербург;
3 ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава России, Санкт-Петербург;
4 ФСПб ГБУЗ «Клиническая больница Святителя Луки», Санкт-Петербург; 5СПБ ГБУЗ «Городская Покровская больница», Санкт-Петербург

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) — пятое по распространенности онкологическое заболевание в США, на его долю приходится 74 000 новых случаев в год (4,5 % от всех новообразований), смертность составляет 16 000 в год. 75 % от числа всех случаев РМП приходится на неинвазивную форму, стандартом лечения которой является трансуретральная резекция (ТУР) стенки мочевого пузыря с адъювантной внутрипузырной терапией. У пациентов с высоким риском (T1, G3, CIS) единственный способ снижения частоты рецидивирования и прогрессирования представлен внутрипузырной БЦЖ-терапией [1]. Устойчивость к БЦЖ-терапии, токсичность, а также нехватка самих вакцин заставляет искать альтернативные агенты иммунотерапии РМП. Эта потребность вскоре может быть решена путем применения ингибиторов контрольных точек в качестве терапевтического подхода. Контрольные точки (checkpoints) препятствуют работе лимфоцитов и других клеток иммунной системы, что приводит к неконтролируемой пролиферации злокачественных клеток. Различные белки и рецепторы, такие как PD-1 (programmed cell death protein-1), PD-L1 (programmed death ligand-1), а также CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4), наиболее интересны для разработки методов лечения РМП. Уже имеются несколько утвержденных препаратов, ингибиторов PD-1, PD-L1, которые используют для лечения меланомы, немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), почечно-клеточного рака (ПКР) и др. В данном обзоре приводятся последние данные применения препаратов — ингибиторов PD-L1, PD-1 в качестве терапевтического агента рака мочевого пузыря.

Материалы и методы

Нами проведен расширенный поиск в MEDLINE/ Pubmed и Embase оригинальных статей, тезисов конференций, обзоров литературы на английском языке, опубликованных в период с 2015 по 2018 г., при помощи ключевых слов: БЦЖ-устойчивый РМП, PD-1, PD-L1, B7-H1, CD274, туберкулез, гранулема.

Результаты

Рождение иммунотерапии

В 1892 г. William B. Coley опубликовал сообщение о регрессии неоперабельной опухоли у молодой девушки с поверхностной стрептококковой инфекцией [2]. Он предположил наличие иммунного ответа против злокачественных клеток. W.B. Coley является пионером в иммунотерапии онкологических заболеваний. Он впервые стал использовать инъекции различных антигенов, названных «токсинами Колея», пациентам с нерезектабельными карциномами в надежде стимулировать иммунный ответ против опухоли. Впервые возможную связь между микобактериальной инфекцией и развитием противоопухолевого иммунитета обнаружил и описал Raymond Pearl [3]. Исследуя аутопсийный материал, он обнаружил, что пациенты, умершие от рака, редко имели туберкулез, в свою очередь, пациенты, страдающие туберкулезом, никогда не умирали от онкологического заболевания. Lloyd Old позже продемонстрировал, что у мышей, вакцинированных аттенуированной вакциной Mycobacterium bovis, имелся возможный противоопухолевый иммунитет [4]. Подобные эксперименты позволили начать клиническое применение иммунотерапии (БЦЖ-терапии) меланомы и в последующем РМП [5].

БЦЖ-терапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

В 1970-х гг. Alvaro Morales описал внутрипузырное применение вакцины БЦЖ при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (НМИРМП) и отметил снижение рецидива у 7 из 10 пациентов [6]. В последующем БЦЖ-терапия стала стандартом лечения НМИРМП высокого риска, следующая за ТУР. Недавний метаанализ рандомизированных исследований продемонстрировал преимущество применения БЦЖ-терапии по сравнению с Митомицином С (снижение риска развития рецидива на 32 %) [7].

Точный механизм действия БЦЖ неизвестен. Возможно, он заключается в активации врожденного иммунитета, усилении синтеза цитокинов и цитотоксичности макрофагов. Приобретенный иммунный ответ включает в себя антитело-опосредованную иммунную реакцию и клеточный ответ с участием Т-лимфоцитов. Несмотря на успех БЦЖ-терапии, у 30 % пациентов развивается устойчивость к вакцине. У БЦЖ-нечувствительных пациентов «золотым стандартом» является радикальная цистэктомия. В последние годы возникла проблема нехватки в достаточном количестве агентов для создания вакцины. Вследствие этих сложностей существует необходимость поиска высокочувствительной терапии РМП, снижающей риски развития рецидива и прогрессии заболевания.

Механизмы опухолевой защиты

Иммунная система играет решающую роль в определении и контроле пролиферации опухолевых клеток. Опухолевые клетки способны вырабатывать различные механизмы защиты и уклонения от иммунного ответа. Например, меланома может влиять на экспрессию адгезивных молекул, что обусловливает снижение миграции эффекторных клеток к опухоли [8]. Опухоль также способна вырабатывать устойчивость к T-клеточному иммунному ответу. Меланома, рак молочной железы и шейки матки вырабатывают ингибитор сериновой протеазы, которая отвечает за апоптоз опухолевых клеток [9].

Ингибиторы контрольных точек

Был изучен альтернативный механизм взаимодействия иммунной системы и опухолевых клеток. Ингибиторы контрольных точек играют важную роль в устойчивой работе T-клеточного иммунного ответа. Одним из примеров таких ингибиторов является цитотоксический Т-лимфоцитассоциированный протеин (CTLA-4). CTLA-4 экспрессируется на Т-клетках, CTLA-4 конкурирует с рецептором CD28 за лиганд семейства B7 (B7-1 и B7-2). Однажды связавшись с лигандом B7, активированный комплекс CTLA-4 понижает Т-клеточную активность. Моноклональное антитело, направленное против CTLA-4, ипилимумаб, блокирует взаимодействие между CTLA-4 и его лигандом B7-2, демонстрируя противоопухолевую активность у пациентов с III и IV стадиями меланомы [10].

Белок PD-1

Активация PD-1 (CD279) схожа с механизмом CTLA-4, включая развитие каскада, который снижает иммунный ответ и аутоиммунную реакцию [11]. Путь активации состоит из рецептора PD-1 и его двух лигандов: PD-1 лиганд 1 (PD-L1, B7-H1, CD274) и PD-1 лиганд 2 (PD-L2, B7-DC, CD273). PD-L1 индуцируется с помощью антигенпредставляющих клеток (АПК), включающих T-лимфоциты, NK (натуральные киллеры), стволовые клетки, а также различные негемопоэтические клетки [12]. PD-L2 экспрессируется меньшей популяцией клеток, его экспрессия индуцируется при определенных условиях и все еще не до конца изучена.

PD-L1 и PD-L2 связывают рецептор PD-1, который экспрессируется на активированных T-лимфоцитах, а также АПК (макрофаги, дендритные клетки, B-лимфоциты) [13, 14]. PD-L1 взаимодействует с рецептором PD-1 на Т-лимфоците, что приводит к фосфорилированию иммунорецепторов в центральном домене PD-1. После этого фосфатазы SHP-1, SHP-2 взаимодействуют с киназным рецептором Т-лимфоцита, снижая продукцию цитокинов, активацию Т-лимфоцитов, а также таргетный лизис клеток (рис. 1) [15].

Рис. 1. Путь активации PD-1 [17]. Примечание: мАТ – моноклональные антитела, АПК – антигенпредставляющая клетка

Этот физиологический механизм может быть использован вирусами или злокачественными клетками с целью ухода от иммунного ответа, блокировка этого механизма может иметь терапевтическую цель [16].

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГС, англ. MHC) экспрессируется на опухолевой клетке, АПК и другие иммунные клетки представляют антиген T-лимфоцитам. Последующая активация Т-клеточного рецепторного комплекса приводит к экспрессии PD-1 на поверхности Т-лимфоцита. PD-L1 и PD-L2 опухолевых клеток и АПК взаимодействуют с рецепторами PD-1, что приводит к супрессии иммунного ответа. Антитело-опосредованная блокада взаимодействия PD-1/PD-L1 может усилить иммунный ответ.

Эволюция иммунотерапии рака мочевого пузыря

Живая, аттенуированная вакцина БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin) представляет собой первый метод иммунотерапии рака мочевого пузыря и является стандартом лечения НМИРМП начиная с 1990 г. Современная иммунотерапия направлена на ингибиторы контрольных путей, которые препятствуют работе лимфоцитов и других клеток иммунной системы, что приводит к неконтролируемой пролиферации злокачественных клеток.

Различные белки и рецепторы, такие как PD-1 (programmed cell death protein-1), PD-L1 (programmed death ligand-1), а также CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4), наиболее интересны для разработки методов лечения РМП. Уже имеются несколько утвержденных препаратов, ингибиторов PD-1, PD-L1, которые применяются для лечения меланомы, НМКРЛ, ПКР и др. В данном обзоре представлены последние данные применения препаратов — ингибиторов PD-L1, PD-1 в качестве терапии РМП. Ингибиторы контрольных путей — эффективная альтернатива для пациентов, которым не показана платиносодержащая терапия. Уровень экспрессии PD-L1 ассоциирован с тяжестью течения РМП, а также с ответом на таргетную терапию. Было показано, что опухоль, экспрессирующая PD-L1 на опухолевых клетках, чаще была низкодифференцированной, у пациентов чаще возникал рецидив после операции, и они имели более низкую выживаемость [18]. Также высокий уровень экспрессии ассоциирован с устойчивостью к БЦЖ-терапии [19]. Последние исследования не определили различий в уровне экспрессии PD-L1 при инвазивных и неинвазивных формах РМП. Уровень экспрессии PD-L1 на мононуклеарных клетках иммунной системы предсказывает общую выживаемость у пациентов с отдаленными метастазами, которые получали химиотерапию. Иммунотерапия РМП показала свою эффективность из-за наличия активного иммунного ответа, опосредованного Т-лимфоцитами [20]. Ингибиторы контрольных путей применяются для лечения злокачественных заболеваний с 2012 г., однако первый доклад об эффективности их применения с целью лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП) был опубликован лишь в 2014 г. [21]. На сегодняшний день интерес к иммунотерапии РМП возрастает. Результаты последних исследований представлены в табл. 1 [22].

Таблица 1. Результаты недавних исследований ингибиторов PD-1/PD-L1 у пациентов с раком мочевого пузыря [22]

ПрепаратНазвание исследованияФаза исследо ванияДоза препа ратаФакторы включенияКоличество пациентовОбщий ответ на терапию (%)Побочные эффекты
АтезолизумабIMvigor21021200 мг в/в каждые 3 нед.Неоперабельные, после терапии платиной, местнораспространенная/метастатическая уротели-альная карцинома31016Слабость (31 %). тошнота (14 %)
НиволумабCheckMate 0321/23 мг/кг в/в каждые 2 нед.Метастатическая уроте-лиальная карцинома после платиносодержащей терапии7824 (у пациентов с экспрессией PD-L1 > 1 %)Повышение уровня липазы (5,1 %), амилазы (3.8 %). слабость (2.6 %), уменьшение нейтрофилов (2.6 %)
ПембролизумабKEYNOTE-0453200 мг каждые 3 нед.Метастатическая уротелиальная карцинома, ранее подвергавшаяся терапии54221Зуд (20 %). слабость (14 %), тошнота (11 %). диарея (9 %)
Дурвалумаб1/210 мг/кг каждые 2 нед.Неоперабельный/ метастатический рак мочевого пузыря6131 (общий ответ), 46(при экспрессии PD-L1). 0 (при отсутствии экспрессии PD-L1)Слабосгь (13%). тошнота (10 %). диарея (8 %)
АвслумабJAVELIN Solid Tumorlb10 мг/кг в/в каждые 2 нед.Метастатическая уроте-лиальная карцинома12917 (общий от-вег), 50 (при экспрессии PD-L1)Реакции,связанные с ин-фузией (23 %). слабость (15 %)

Атезолизумаб

Атезолизумаб (MPDL3280A, atezolizumab) является первым ингибитором PD-L1, показавшим эффективность в отношении РМП [23]. Данное моноклональное антитело было одобрено FDA в мае 2016 г., ожидается одобрение препарата в Европе. Изначально атезолизумаб исследовался в качестве терапии НМКРЛ, был одобрен в 2016 г. На сегодняшний день не завершены испытания в отношении ПКР, меланомы и триплетнегативного рака молочной железы.

Рандомизированное клиническое исследование IMvigor 210 (NCT02108652) (2-я фаза), включающее неоперабельных пациентов (n = 310) с местным или распространенным рецидивом уротелиальной карциномы, послужило основой для одобрения атезолизумаба FDA. Данное исследование показало, что 16 % пациентов отвечали на терапию (objective response rate, ORR), у 28 % из ORR имели 5 % уровень экспрессии PD-L1 иммунными клетками через 1,5 года наблюдения [24, 25]. Одногодичная общая выживаемость пациентов с 5 % экспрессией PD-L1 иммунными клетками составила 50 %, что на 16 % выше, чем в общей популяции [24, 25].

Другое исследование демонстрирует эффективность и безопасность атезолизумаба. В исследование включено 68 пациентов с метастатическим уротелиальным раком, из которых 93 % получали цисплатин. После 6-недельного наблюдения 50 % респондентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (91,7 %) имели ответ на лечение. Атезолизумаб показал свою эффективность у отобранных пациентов по сравнению с другой спасательной терапией [26].

На основании этих и других клинических испытаний атезолизумаб был одобрен FDA в качестве лекарственного средства рецидивирующего или метастатического уротелиального рака у пациентов с прогрессией после химиотерапии препаратами платины.

Ниволумаб

Ниволумаб представляет собой моноклональное антитело белка PD-1, считается первым в мире примененным ингибитором PD-1. В 2014 г. в Японии впервые использовали ниволумаб с целью лечения нерезектабельной меланомы. Данное лекарственное средство было в скором порядке одобрено FDA, в США применяется для лечения метастатической меланомы с декабря 2014 г., НМКРЛ с марта 2015 г., ПКР с ноября 2015 г., лимфомы Ходжкина с мая 2016 г., чешуеклеточного рака головы и шеи с ноября 2016 г. Ниволумаб с недавнего времени (2017) используется при прогрессировании уротелиальной карциномы (через год после первой линии платиносодержащей терапии) [27].

Недавнее нерандоминизированное исследование (фаза 1–2) CheckMate 032 (NCT01928394) ниволумаба (3 мг/гк в/в), который получали пациенты (n = 78) с метастатической уротелиальной карциномой, показало 24 % ORR с уровнем экспрессии PD-L1 1 % на злокачественных клетках, общая выживаемость составила 9,7 месяца [28].

Исследование CheckMate 275 (NCT02387996) по применению ниволумаба у пациентов (n = 265) с метастатической уротелиальной карциномой после первичной терапии продемонстрировало ORR19,6 % из общего числа, 16,1 % у пациентов с низким уровнем экспрессии PD-L1 ( 1 % экспрессии на клетках опухоли) [32]. Самыми частыми побочными эффектами (18 %) были усталость, периферические отеки (12 %) и тошнота (9 %). 15 % пациентов имели 3–5 побочных эффектов, у одного пациента развился рабдомиолиз [33].

Третья фаза рандомизированного клинического исследования KEYNOTE-045 (NCT02256436), в котором сравнивали эффективность пембролизумаба (200 мг каждые 3 недели) с химиотерапией у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, показала общую выживаемость 10,3 месяца в группе пембролизумаба и 7,4 месяца при химиотерапии. Эффективность оценивали без учета уровня экспрессии PD-L1 [34]. ORR был также выше в группе пембролизумаба (21,1 против 11,4 %, p = 0,0011).

Перспективы терапии ингибиторами PD-L1/PD-1

В ограниченной серии клинических испытаний ингибиторов PD-L1/PD-1 была продемонстрирована их эффективность в качестве спасательной терапии рефрактерного либо метастатического уротелиального рака. Понимание механизмов взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда поможет выработать подход к лечению рака на более ранних стадиях. Boorjian et al. установили наличие прямой корреляции между уровнем экспрессии гликопротеина B7-H3 при уротелиальной опухоли и белка PD-1. Экспрессия PD-L1, B7-H3 и PD-1 уротелиальной опухолью и метастатической лимфоидной тканью имеет сходство [18]. Если метастатическая опухоль отвечает на системную иммунотерапию, значит, первичная опухоль имеет то же гистологическое строение. При НМИРМП ингибиторы PD-1 могут увеличивать эффективность БЦЖ-терапии. В случае МИРМП ингибиторы могут применяться в качестве более эффективной нео-, адъювантной химиотерапии у определенных пациентов.

PD-L1 как прогностический биомаркер

PD-L1 может применяться в качестве биомаркера при различных опухолях в урологии. Из всех пациентов, подвергшихся радикальной нефрэктомии по поводу ПКР, 24 % показали наличие экспрессии PD-L1 при гистологическом исследовании. У этих пациентов был значимо более высокий риск смерти от ПКР [35]. Экспрессия PD-L1 предвещает низкий ответ на терапию при меланоме, раке яичников, раке легких, однако роль PD-L1 в качестве прогностического фактора РМП остается малоизученной [36].

Из 56 случаев радикальной цистэктомии в 17 % наблюдалась экспрессия PD-L1, что приводило к снижению числа CD8 Т-лимфоцитов [37]. Несмотря на то, что повышенная плотность CD8 T-лимфоцитов увеличивает онкоспецифическую выживаемость, не было найдено взаимосвязи между общей выживаемостью и экспрессией PD-L1 [37]. J. Bellmunt et al. ретроспективно провели исследование 160 гистологических материалов пациентов, подвергшихся ТУР стенки мочевого пузыря либо радикальной цистэктомии. В подгруппе пациентов с метастатическим поражением, получавших терапию препаратами платины (n = 100), экспрессия PD-L1 связана с повышением общей выживаемости (18 месяцев) [38].

Другие исследования демонстрируют различные результаты взаимосвязи уровня экспрессии PD-L1 с клиническим ответом. В когорте пациентов (n = 318), подвергшихся радикальной цистэктомии, уровень экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками и Т-лимфоцитами был более 5 %. Уровень экспрессии PD-L1 коррелировал с более высокой стадией заболевания. Экспрессия PD-L1 опухолью предсказывала все виды выживаемости, а не только раковоспецифическую у пациентов после радикальной цистэктомии в случае нераспространенного процесса [18].

Несколько исследований демонстрируют PD-L1 в качестве надежного прогностического биомаркера. Среди пациентов (n = 65) с уротелиальной карциномой, подвергшихся как нефроуретерэктомии, радикальной цистэктомии, так и ТУР, более 12,2 % пациентов с экспрессией PD-L1 были ассоциированы с низкой степенью дифференцировки опухоли и низким уровнем безрецидивной выживаемости [39]. Многомерная регрессионная модель подтвердила, что уровень экспрессии PD-L1 опухолью связан со степенью дифференцировки опухоли [19]. Wang et al. сравнили патологоанатомические образцы опухоли 50 пациентов РМП с 10 контрольными. Они определили, что 10 % уровень экспрессии PD-L1 ассоциирован с низкой дифференцировкой, мышечной инвазией, а также с меньшей общей выживаемостью [40].

Различные и зачастую противоречивые результаты, представленные выше, подтверждают сложность определения взаимосвязи между уровнем экспрессии PD-L1 и клинико-морфологическим ответом.

Заключение

Наступает новая эра иммунотерапии. Открытие ингибиторов контрольных точек в этом веке дает надежду пациентам, которые раньше имели низкие шансы на эффективное лечение, включая пациентов с противопоказаниями к проведению цисплатиносодержащей терапии. Цисплатин известен тем, что он обладает нефро-, ототоксичностью, часто вызывает рвоту [41]. Ингибиторы PD-L1 представляются достаточно надежной альтернативой с безопасным профилем. В данный момент проводятся многочисленные исследования для определения показаний к применению новых методов иммунотерапии.

Критерии оценки должны быть стандартизированы, чтобы избежать неоднозначных результатов в ходе подготовки гистологического препарата и проведения ИГХ-исследования. Есть несколько вопросов, на которые еще предстоит ответить: 1) может ли PD-L1 служить надежным маркером прогрессии опухоли; 2) следует ли применять иммунотерапию у пациентов с отрицательным результатом экспрессии PD-L1; 3) ингибиторы PD-L1 лишь снижают частоту прогрессирования или могут быть применены на ранних стадиях заболевания; 4) какова надежность иммунотерапии; а также 5) целесообразно ли комбинировать CTLA-4- и PD-1-блокаторы в качестве таргетной терапии?

Сегодня уже нет сомнений, что иммунотерапия изменит стандарт лечения рака мочевого пузыря.

Литература

  1. Sylvester RJ, van der MA, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168:1964-1970. doi: 10.1097/00005392-200211000-00016.
  2. Starnes CO. Coley’s toxins in perspective. Nature 1992; 357(6373):11-12. doi: 10.1038/360023b0.
  3. Pearl R. Cancer and tuberculosis. Am J Epidem. 1929;9(1):97-159. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a121646.
  4. Old LJ, Clarke, DA, Benacerraf B. Effect of Bacillus CalmetteGuérin Infection on Transplanted Tumours in the Mouse. Nature. 1959;184(4682):291-292. doi: 10.1038/184291a0.
  5. Baker M, Taub R. BCG in malignant melanoma. Lancet. 1973; 301(7812):1117-1118. doi: 10.1016/s0140-6736(73)90423-6.
  6. Herr HW, Morales A. History of Bacillus Calmette-Guerin and Bladder Cancer: An Immunotherapy Success Story. J Urol. 2008;179(1),53-56. doi: 10.1016/j.juro.2007.08.122.
  7. MalmströmP, Sylvester R. POD-7.08: Intravesical Mitomycin C Versus Bacillus Calmette-Guérin for Non-muscleInvasive Bladder Cancer: An Individual Patient Data Meta-analysis of Randomized Studies. Urology. 2008;72(5):S57. doi: 10.1016/j.urology.2008.08.161.
  8. Weishaupt C, Munoz KN, Buzney E, et al. T-Cell Distribution and Adhesion Receptor Expression in Metastatic Melanoma. Clinical Cancer Research. 2007;13(9): 2549-2556. doi: 10.1158/1078- 0432.ccr-06-2450.
  9. Medema JP, de Jong J, Peltenburg LTC, et al. Blockade of the granzyme B/perforin pathway through overexpression of the serine protease inhibitor PI-9/SPI-6 constitutes a mechanism for immune escape by tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001;98(20):11515-11520. doi: 10.1073/ pnas.201398198.
  10. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncology. 2010;11(2):155-164. doi: 10.1016/s1470-2045(09)70334-1.
  11. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer. 2012;12(4):252-264. doi: 10.1038/nrc3239.
  12. Keir ME, Butte MJ, Freeman G, et al. PD-1 and its Ligands in Tolerance and Immunity. Annual Review of Immunology. 2008;26(1):677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.
  13. Shibahara K, Asano M, Ishida Y, et al. Isolation of a novel mouse gene MA-3 that is induced upon programmed cell death. Gene. 1995;166(2):297-301. doi: 10.1016/0378-1119(95)00607-9.
  14. Boussiotis VA, Chatterjee P, Li L. Biochemical Signaling of PD-1 on T Cells and Its Functional Implications. The Cancer Journal. 2014;20(4):265-271. doi: 10.1097/ppo.0000000000000059.
  15. Francisco L, Salinas V, Brown K, et al. PD-L1 Regulates the Development, Maintenance and Function of Induced-regulatory T Cells. Clinical Immunology. 2009;131,S45. doi: 10.1016/j. clim.2009.03.126.
  16. Ohaegbulam KC, Assal A, Lazar-Molnar E, et al. Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway. Trends in Molecular Medicine. 2015;21(1):24-33. doi: 10.1016/j. molmed.2014.10.009.
  17. Zhou TC, Sankin AI, Porcelli SA, et al. A review of the PD-1/ PD-L1 checkpoint in bladder cancer: From mediator of immune escape to target for treatment Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2017;35(1):14-20. doi: 10.1016/j. urolonc.2016.10.004.
  18. Boorjian SA, Sheinin Y, Crispen PL, et al. T-Cell Coregulatory Molecule Expression in Urothelial Cell Carcinoma: Clinicopathologic Correlations and Association with Survival. Clinical Cancer Research. 2008;14(15),4800-4808. doi: 10.1158/1078-0432. ccr-08-0731.
  19. Inman BA, Sebo TJ, Frigola X, et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata. Cancer. 2007;109(8):1499-1505. doi: 10.1002/cncr.22588.
  20. Zibelman M, Ramamurthy C, Plimack ER Emerging role of immunotherapy in urothelial carcinoma – Advanced disease. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. 2016;34(12):538-547. doi: 10.1016/j.urolonc.2016.10.017.
  21. Bellmunt J, Petrylak DP, Powles T, et al. Inhibition of PD-L1 by mpdl3280a leads to clinical activity in pts with metastatic urothelial bladder cancer (UBC). Annals of Oncology. 2014;25(Suppl.4):iv280. doi: 10.1093/annonc/mdu337.1.
  22. Bellmunt J, Powles T, Vogelzang NJ. A review on the evolution of PD-1/PD-L1 immunotherapy for bladder cancer: The future is now. Cancer Treatment Reviews. 2017;54:58-67. doi: 10.1016/j. ctrv.2017.01.007.
  23. Mann JE Atezolizumab (Tecentriq®). Oncology Times. 2017;39(4):31. doi: 10.1097/01.cot.0000513325.52233.f1.
  24. Loriot Y, Rosenberg JE, Powles TB, et al. Atezolizumab (atezo) in platinum (plat)-treated locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated OS, safety and biomarkers from the Ph II IMvigor210 study. Annals of Oncology. 2016;27(Suppl.6): doi: 10.1093/annonc/mdw373.11.
  25. Rosenberg J, Petrylak D, Abidoye O, et al. Atezolizumab in patients (pts) with locally-advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Results from a pivotal multicenter phase II study (IMvigor 210). European Journal of Cancer. 2015;51:S720. doi: 10.1016/s0959-8049(16)31942-6.
  26. Sonpavde G, Sternberg CN, Rosenberg JE, et al. Second-line systemic therapy and emerging drugs for metastatic transitional-cell carcinoma of the urothelium. The Lancet Oncology. 2010;11(9):861-870. doi: 10.1016/s1470-2045(10)70086-3.
  27. Daskivich TJ, Belldegrun A. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti-PD-1 Antibody in Cancer. European Urology. 2015;67(4):816-817. doi: 10.1016/j.eururo.2014.12.052.
  28. Sharma P, Callahan MK, Bono P, et al. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(11):1590-1598. doi: 10.1016/ s1470-2045(16)30496-x.
  29. Galsky MD, Retz M, Siefker-Radtke AO, et al Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with metastatic urothelial cancer (mUC) who have received prior treatment: Results from the phase II CheckMate 275 study. Annals of Oncology. 2016;27 (suppl.6). doi: 10.1093/annonc/mdw435.24.
  30. Hamid O, Robert C, Daud A,etal. Safetyand Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti-PD-1) in Melanoma. New England Journal of Medicine. 2013;369(2):134-44. doi: 10.1056/nejmoa1305133.
  31. Plimack ER, Gupta S, Bellmunt J, et al. Phase 1b study of pembrolizumab (pembro;mk-3475) in patients (RTS) with advanced urothelial tract cancer. Annals of Oncology. 2014;25(Suppl.4). doi: 10.1093/annonc/mdu438.24.
  32. O’Donnell PH, Plimack ER, Bellmunt J, et al. Pembrolizumab (Pembro;MK-3475) for advanced urothelial cancer: Results of a phase IB study. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(Suppl.7): 296-296. doi: 10.1200/jco.2015.33.7_suppl.296.
  33. Gupta S, O’Donnell P, Plimack ER, et al. A phase 1b study of pembrolizumab (Pembro;MK-3475) for advanced urothelial cancer.The Journal of Urology. 2015;193(4):e861-e862. doi: 10.1016/j. juro.2015.02.2473.
  34. Necchi A, Bellmunt J, De Wit R, et al. Pembrolizumab vs investigator-choice chemotherapy for previously treated advanced urothelial cancer: Phase 3 KEYNOTE-045 study. European Journal of Cancer. 2017;72:S2. doi: 10.1016/s0959-8049(17)30092-8.
  35. Thompson RH, Leibovich BC, Dong H,etal. Tumor B7-H1 is Associated with Poor Prognosis in Renal Cell Carcinoma Patients with Long Term Follow-Up. The Journal of Urology. 2006;175(4):126. doi: 10.1016/s0022-5347(18)32642-9.
  36. Tang F, Zheng P. Tumorcellsversus host immunecells: whose PD-L1 contributes to PD-1/PD-L1 blockade mediated cancer immunotherapy? Cell & Bioscience. 2018;8(1). doi: 10.1186/s13578-018-0232-4.
  37. Faraj SF, Munari E, Guner G, et al. Assessment of Tumoral PD-L1 Expression and Intratumoral CD8+ T Cells in Urothelial Carcinoma. Urology. 2015;85(3):703.e1-703.e6. doi: 10.1016/j. urology.2014.10.020.
  38. Bellmunt J, Mullane SA, Werner L, et al. Association of PD-L1 expression on tumor-infiltrating mononuclear cells and overall survival in patients with urothelialcarcinoma. Annals of Oncology. 2015;26(4):812-817. doi: 10.1093/annonc/mdv009.
  39. Nakanishi J, Wada Y, Matsumoto K, et al. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2006;56(8):1173-1182. doi: 10.1007/ s00262-006-0266-z.
  40. Wang Y, Zhuang Q, Zhou S, et al. Costimulatory molecule B7-H1 on the immune escape of bladder cancer and its clinical significance. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences], 2009;29(1):77-79. doi: 10.1007/s11596- 009-0116-2.
  41. Prestayko AW, D’Aoust JC, Issell BF, et al. Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II). Cancer Treatment Reviews. 1979;6(1): 17-39. doi: 10.1016/s0305-7372(79)80057-2.

Статья опубликована в журнале "Урологические ведомости" 2018 №2, стр. 64-72

ПРОРЫВ В ИММУНОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ: ВОЗМОЖНОСТИ ПЕМБРОЛИЗУМАБА

    Лариса Бирдюкина 1 лет назад Просмотров:

1 Институт экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, Киев ПРОРЫВ В ИММУНОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ: ВОЗМОЖНОСТИ ПЕМБРОЛИЗУМАБА Д.В. Мальцев Адрес: Мальцев Дмитрий Валерьевич 03055, Киев, просп. Победы, 34 Институт экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца Иммуномодулирующие препараты моноклональных антител являются инновационными иммунотерапевтическими агентами в онкологии с принципиально новым механизмом действия. Инновационность подхода состоит в самой философии иммунотерапии опухоли, состоящей не в прямом разрушении опухолевых клеток под воздействием препарата, неизбежно сопровождающемся рядом тяжелых побочных эффектов, а в устранении ключевого механизма опухоль-индуцированной иммуносупрессии, при помощи которого неоплазия уклоняется от иммунного надзора. Пембролизумаб, гуманизированные моноклональные антитела иммуноглобулина G4 к молекуле PD-1, является наиболее совершенным представителем данной группы иммунобиологических антитуморозных агентов. Блокируя коингибирующий рецептор PD-1 на поверхности специфических цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, пембролизумаб обеспечивает стойкость эффекторных иммунокомпетентных клеток к иммуносупрессивному воздействию злокачественных клеток, реализуемому через ось PD-1/PD-L1 и PD-1/PD-L2. Препарат отменяет индуцированный опухолью избирательный клеточный иммунодефицит, предоставляя иммунной системе возможность осуществить эффективную цитотоксическую реакцию против неоплазии. Результаты клинических испытаний позволяют рекомендовать пембролизумаб при неоперабельной или метастатической меланоме, не отвечающей на лечение ипилимумабом и ингибитором BRAF. Обнаде живающими являются предварительные результаты испытаний пембролизумаба при немелкоклеточном раке легкого. Успехи инновационной иммунотерапии в онкологии открывают многообещающие перспективы эффективного, безопасного и, главное, физиологически обоснованного лечения злокачественных новообразований человека. 35 Ключевые слова: меланома, пембролизумаб, иммунотерапия. Тот, кто научится лечить иммунодефицит, научится лечить рак Р. Петров ВВЕДЕНИЕ Знаменитое высказывание выдающегося советского иммунолога Рэма Викторовича Петрова стало путеводной звездой для нескольких поколений врачей, специализирующихся в области иммунотерапии опухолей. Но только сейчас благодаря беспрецедентным инновационным достижениям в иммуноонкологии становится все более очевидной обнадеживающая перспектива достижения высоких идеалов физиологически выверенного, эффективного и безопасного иммунотерапевтического ведения пациентов со злокачественными новообразованиями. Данная статья посвящена новой группе препаратов моноклональных антител с принципиально иным механизмом противоопухолевого действия, максимально соответствующим нормальному, естественному иммунному ответу против малигнизированных клеток. Пембролизумаб гуманизированные моноклональные антитела иммуноглобулина (Ig) G4 к рецептору PD 1 [9]. ИСТОРИЯ ИММУНОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ История применения иммунотерапевтических агентов в онкологии включает несколько важных этапов. Впервые в сообщениях о клинических случаях и небольших контролируемых испытаниях была показана эффективность нормального Ig для внутривенного введения при злокачественной тимоме [22], колоректальном раке [7], а также при профилактике метастазов солидных опухолей [8]. Также были предприняты попытки создания иммунотоксинов Ig, к которым присоединены цитостатические химиопрепараты или радиоизотопы, однако недостаточная прицельность действия иммунотоксинов в связи с незначительными антигенными отличиями опухолей от здоровых тканей не позволила внедрить данный иммунотерапевтический подход в широкую клиническую практику.

2 36 Параллельно развивалась клеточная терапия опухолей. Были разработаны методики лечения неоплазий при помощи так называемых лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (ЛИО), и лимфокин-активированных киллеров. Эти иммунотерапевтические подходы продемонстрировали эффективность в клинических испытаниях, однако непредсказуемость эффекта, дороговизна и техническая сложность выполнения не позволили клеточной терапии стать элементом рутинной практики онкологов, хотя такие технологии сейчас применяются в некоторых клинических центрах. В последнее время клеточные технологии вышли на новый уровень развития благодаря разработке методик лечения опухолей при помощи дендритных клеток с заданными свойствами (так называемых противоопухолевых вакцин), а также попыткам использования стволовых клеток. Однако такие подходы пока еще не получили достаточной доказательной базы эффективности и безопасности. Следующим этапом развития иммунотерапии опухолей стало внедрение цитокинотерапии. Среди множества апробированных иммунотерапевтических агентов именно препараты интерферонов-α (ИФН-α) и рекомбинантного интерлейкина (ИЛ) 2 получили наибольшую доказательную базу эффективности. На данный момент в онкологии продемонстрирована польза от применения естественных (лейкоцитарных), лимфобластоидных и рекомбинантных ИФН-α, однако именно рекомбинантные ИФН-α2а и ИФН-α2b вошли в современные международные протоколы лечения пациентов с новообразованиями. Так, ИФН-α2а показан при волосатоклеточном лейкозе, саркоме Капоши и хроническом миелоидном лейкозе. ИФН-α2b применяют в клинической практике при меланоме, волосатоклеточном лейкозе, остроконечных кондиломах и саркоме Капоши. Новую эру в иммунотерапии опухолей открыла разработка препаратов моноклональных антител, полученных при помощи гибридомных технологий. Первые препараты моноклональных антител были наделены прямой и опосредованной противоопухолевой активностью, благодаря чему напоминали цитостатические химиопрепараты. Примером успеха в этом направлении является ритуксимаб, рекомендованный для лечения В-клеточных лимфом. Препарат оказывает прямое онкостатическое действие благодаря блокаде молекулы СD20 на поверхности В-лимфоцитов и опосредованное цитолитическое воздействие на В-клетки, осуществляемое путем индукции реакций комплементопосредованной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [15]. Хотя ритуксимаб привел к прорыву в лечении при В-клеточных лимфомах, такой подход имеет существенные недостатки из-за неспецифичности воздействия и индукции вторичного иммунодефицита. Так, в связи с истощением пула В-лимфоцитов формируется тяжелая гипоиммуноглобулинемия, которую необходимо корректировать путем дополнительного назначения Ig для внутривенного введения. И наконец, последним этапом становления иммунотерапии опухолей стала разработка препаратов моноклональных антител, которые направлены не на непосредственное разрушение опухолевых клеток, а на устранение индуцированной опухолью иммуносупрессии, что позволяет организму человека реализовать эффективную иммунную реакцию против опухоли даже в случае начальной иммунорезистентности неоплазии. Примерами таких иммунотерапевтических агентов являются ипилимумаб и пембролизумаб, которые на данный момент успешно прошли клинические испытания в онкологии. МЕХАНИЗМ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Сейчас это может показаться странным, но до недавнего времени значимость иммунного ответа в противоопухолевой защите вызывала сомнения. Ф. Бернет, автор всемирно признанной клонально-селекционной теории иммунитета, впервые обобщил доказательства участия иммунитета в противоопухолевой защите. К таким доказательствам он отнес: мононуклеарную клеточную инфильтрацию опухолей; продукцию специфических антител и цитотоксических Т-лимфоцитов; положительные кожные тесты гиперчувствительности немедленного и замедленного типа на введение экстрактов из опухолевых клеток у больных онкологического профиля; длительное развитие опухолей (опухоли-свидетели); случаи спонтанной регрессии опухолей; признаки активации естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Еще одним доказательством важной роли иммунной системы в противоопухолевой защите является повышенная частота развития онкологических осложнений при первичных иммунодефицитах, а также при ВИЧ-инфекции, индуцирующей синдром приобретенного иммунодефицита. Если ранее указывали на риск возникновения новообразований при тяжелых, редко встречающихся первичных иммунодефицитах, то в последнее время получены доказательства ассоциации онкологических осложнений с минорными иммунными дисфункциями. Так, недавно J.F. Ludvigsson и соавторы в популяционном когортном исследовании с участием 2320 пациентов с тотальным дефицитом IgA и лиц общей популяции продемонстрировали ассоциацию этой иммунодефицитной болезни с раком, особенно гастроинтестинальной локализации (относительный риск ОР 1,64; 95% доверительный интервал ДИ 1,07 2,5) [19]. Знание механизма противоопухолевого иммунного ответа позволяет понять принцип действия иммунотерапевтических агентов, применяемых в онкологии. Различают инициальную, распознающую фазу иммунного ответа, реализующуюся в периферических иммунных органах, и завершающую, повреждающую фазу, которая проходит непосредственно в ткани, где расположена опухоль. Выделение этих фаз важно в понимании различий в механизме действия и профиле безопасности ипилимумаба и пембролизумаба. Естественные киллеры являются первой линией защиты от малигнизированных клеток. Эти лимфоциты индуцируют апоптоз или некроз опухолевых клеток при отсутствии на их поверхности молекул HLA I класса (меток «своего») или при нарушении баланса сигналов, полученных через киллинг-активирующие и киллинг-ингибирующие рецепторы. Апоптотические тельца или элементы некротического детрита захватываются дендритными клетками или макрофагами, которые выделяют и представляют иммуногенные пептиды опухоли в составе молекул HLA II класса специ фическим Т-хелперам и в составе HLA I цитотоксическим Т-лимфоцитам, экспрессирующим молекулу CD8 (феномен двойного распознавания). Для полноценной активации опухольспецифический цитотоксический Т-лимфоцит должен получить контактный антигенспецифический сигнал от дендритной клетки и удаленный цитокиновый сигнал от Т-хелперов 1-го типа (ИЛ 2, ИФН-γ, факторы некроза опухоли). Если не поступает надлежащего цитокинового сигнала, то специфический цитотоксический Т-лимфоцит переходит в состояние анергии, если же такой сигнал получен, он мигрирует в ткань, где расположена опухоль, и распознает иммуногенный пептид в составе молекул HLA I на поверхности малигнизированных клеток, индуцируя их апоптоз или некроз путем продукции перфорина и гранзимов. Продукция специфических антител плазматическими клетками при поддержке Т-хелперов 2-го типа также важна в противоопухолевой иммунной защите. Ig нейтрализуют некоторые опасные антигены опухоли, а также модулируют иммунный ответ путем обеспечения реакций иммунного фагоцитоза, комплемент-опосредованной

3 и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Химиотерапия солидных опухолей МЕХАНИЗМЫ ИНДУЦИРОВАННОЙ ОПУХОЛЬЮ ИММУНОСУПРЕССИИ Рост и прогрессия опухоли становятся возможными только при проявлении защитных реакций со стороны малигнизированных клеток по отношению к иммунному ответу. Следует отметить, что опухоли различаются по чувствительности к иммунотерапии, так как обладают различной иммунорезистентностью. Выделяют новообразования, высокочувствительные к иммунотерапевтическим вмешательствам (меланома, рак почки, мочевого пузыря), со средней (рак толстой кишки, некоторые лимфомы) и низкой чувствительностью (рак грудной железы, легкого). Опухоль развивается на фоне развертывания по крайней мере двух противоположно направленных процессов иммунного ответа, который нацелен на уничтожение злокачественных клеток, и опухоль-индуцированной иммуносупрессии, способствующей уклонению новообразования от иммунного ответа путем подавления иммунных реакций. Динамика опухолевого роста определяется текущим результатом взаимодействия анти- и пробластомных факторов. Выделяют два типа нарушений в системе взаимодействия иммунитета и опухоли, обусловливающих онкогенез: развитие новообразования при первичных иммунодефицитах, когда имеется предсуществующее генетически детерминированное нарушение противоопухолевого иммунного ответа, и выживание опухоли при нормальном иммунном ответе вследствие своевременной индукции опухоль-опосредованной иммуносупрессии. Именно пациенты из второй группы с вызванным опухолью вторичным иммунодефицитом могут отвечать на современную иммунотерапию пембролизумабом, направленную на устранение индуцированной иммуносупрессии и нормализацию иммунного ответа против злокачественных клеток. К известным механизмам иммунорезистентности опухолей относят низкую иммуногенность антигенов, дисбаланс между скоростью пролиферации опухолевых и иммунокомпетентных клеток, изменение антигенов при опухолевой прогрессии, селекцию иммунорезистентных малигнизированных клеток, прекращение экспрессии молекул гистосовместимости I класса, появление растворимых антигенов, быстрый катаболизм антител на поверхности опухоли, продукцию иммуносупрессивных субстанций, появление рецепторов к ростовым факторам, индукцию апоптоза цитотоксических клеток иммунной системы и экспрессию рецепторов-ловушек (таблица). Именно механизм индукции апоптоза цитотоксических Т-лимфоцитов, в норме разрушающих опухолевые клетки, является ключевым механизмом уклонения от иммунного ответа при ряде новообразований. Его устранение играет решающую роль в достижении прогностически благоприятного изменения баланса про- и антибластомных факторов. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА, БЛОКИРУЮЩИЕ КЛЮЧЕВЫЕ ТОЧКИ ОПУХОЛИ Пассивная иммунотерапия опухолей основывается на применении специфических Ig. Эти антитела воздействуют на новообразование при помощи трех принципиальных механизмов: 1) специфического повреждения сигнальных рецепторов на поверхности малигнизированных клеток; 2) нейтрализации трофических сигналов, продуцируемых опухолевыми клетками или стромальным микроокружением; 3) специфического распознавания неопластических клеток за счет свя Таблица. Основные механизмы иммунорезистентности опухолей Низкая иммуногенность антигенов опухоли Поскольку опухолевые клетки образуются из собственных клеток макроорганизма, они сохраняют большинство аутоантигенов, к которым эффективно поддерживается иммунная толерантность Дисбаланс между скоростью пролиферации опухолевых и иммунокомпетентных клеток Вполне реальна такая ситуация, когда интенсивность опухолевой пролиферации превысит скорость накопления противоопухолевых иммунных факторов, что непременно приведет к несостоятельности иммунного ответа Изменение антигенов при опухолевой прогрессии В результате опухолевой прогрессии накапливаются генетические отличия опухолевых клеток, находящихся в разных условиях пролиферации. Это связано с усиленным мутагенезом неоплазии и приводит к появлению новых поверхностных антигенов, которые не в состоянии распознать имеющиеся Т-киллеры. Время, необходимое для иммунологического распознавания новых антигенов, пролиферации и созревания антигенспецифических цитотоксических лимфоцитов, используется опухолью для активной пролиферации и экспрессии новых антигенных субстанций Селекция иммунорезистентных клеток опухоли Опухолевые клетки, которые наиболее чувствительны к эффекторным механизмам иммунного ответа, уничтожаются еще на ранних этапах роста опухоли. С увеличением срока существования опухоли снижается эффективность направленных против нее иммунных реакций, поскольку сам иммунный ответ способствует селекции иммунорезистентных неопластических клеток Прекращение экспрессии молекул гистосовместимости І класса на поверхности клеток опухоли Это явление наиболее часто возникает вследствие селекции иммунорезистентных опухолевых клеток. Клетки, прекратившие экспрессию указанных молекул, становятся нечувствительными к цитотоксическому действию Т-киллеров, поскольку не распознаются ими Появление растворимых антигенов, ассоциированных с опухолью Некоторые молекулы опухолевых антигенов способны покидать мембрану клетки и циркулировать в свободном состоянии. Они распознаются иммунной системой, «отвлекая» иммунный ответ от опухоли-продуцента Быстрый катаболизм антител на мембране опухолевых клеток Антитела, фиксированные на мембране опухолевых клеток, «визуализируют» неоплазию для факторов врожденной резистентности (макрофагов, комплемента, естественных киллеров). В то же время благодаря продукции протеолитических ферментов опухолевые клетки отсоединяют иммунные комплексы от своей поверхности раньше, чем антитела успевают выполнить свою биологическую функцию Продукция опухолью иммуносупрессивных веществ Одним из таких веществ является трансформирующий фактор роста b, угнетающий реакции клеточного иммунитета Появление клеточных рецепторов к разным ростовым факторам и стимулирующим рост цитокинам Огромное количество рецепторов к факторам роста (тромбоцитарному, эпидермальному, фибробластическому) и к стимулирующим деление цитокинам (например ИЛ 1 или ИЛ 2) позволяет опухолевой клетке поддерживать чрезвычайно высокий темп пролиферации Способность индуцировать апоптоз цитотоксических Т-лимфоцитов Известно, что активированные Т-клетки экспрессируют молекулы Fas, являющиеся рецепторами апоптоза. Т-лимфоциты не погибают, поскольку при взаимодействии с другими клетками получают сигналы, временно отменяющие апоптоз. Некоторые опухоли начинают экспрессию Fasлиганда, способного индуцировать апоптоз в Fas-положительных клетках. В связи с этим опухольспецифические Т-киллеры не только не повреждают злокачественные клетки, но и сами гибнут при взаимодействии с ними Экспрессия опухолевыми клетками рецепторов-ловушек Такие рецепторы (например TRAIL 3, TRAIL 4) по структуре соответствуют молекулам, инициирующим апоптоз в клетке. При этом их цитоплазматический участок лишен домена смерти. Более того, их активация сопровождается синтезом белков, стимулирующих деление клетки. Активация этих рецепторов осуществляется лимфоцитами с целью уничтожения опухолевых клеток путем апоптоза, но, как и следует ожидать, в результате подобных воздействий злокачественные клетки не только не гибнут, но и получают возможность ускорить собственную пролиферацию 37

4 38 зывания с опухольассоциированными антигенами [9]. Различают 5 вариантов атакующих опухоль Ig: 1) антитела, угнетающие сигнальные рецепторы малигнизированных клеток, необходимые для их выживания или прогрессии (цетуксимаб, ингибитор рецептора эпидермального фактора роста; лечение больных раком головы и шеи и колоректальной карциномой); 2) антитела, активирующие потенциально летальные рецепторы опухоли (тигатузумаб, активатор рецепторов к фактору некроза опухоли; находится на стадии испытаний); 3) иммунные конъюгаты, состоящие из молекул Ig, связанных с токсинами или радионуклидами (гемтузумаб озогамицин, состоящий из анти-cd33 Ig, конъюгированных с калихеамицином; лечение при остром миелоидном лейкозе); 4) опухольспецифические антитела, которые опсонизируют неоплазию, индуцируя антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность, антителозависимый фагоцитоз опухолевых клеток и комплемент-опосредованную цитотоксичность (ритуксимаб, моноклональные антитела к молекуле CD20; лечение пациентов с хроническим лимфолейкозом и неходжкинскими лимфомами); 5) биспецифические Т-клеточные усилители, представляющие собой химерные молекулы, состоящие из двух разных Ig, один из которых распознает клетки опухоли, а другой связывается с Т-лимфоцитом (блинатумомаб, химерное антитело к молекулам CD19 и CD3; лечение пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом без филадельфийской хромосомы) [10]. Если говорить об иммуномодулирующих моноклональных антителах, то в этом направлении разработано 4 различных терапевтических подхода: 1) угнетение иммуносупрессивных рецепторов, экспрессирующихся на Т-лимфоцитах (ипилимумаб, ингибитор CTLA 4, и пембролизумаб, ингибитор PD 1, см. ниже); 2) ингибирование лигандов к указанным иммуносупрессивным молекулам лимфоцитов (например молекулы PD-L1, лиганда PD 1; препараты BMS , MPDL3280A и MED4736, находящиеся на стадии клинических испытаний); 3) активация костимуляционных рецепторов иммунокомпетентных клеток, например суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (тигатузумаб); 4) нейтрализация иммуносупрессивных факторов микроокружения опухоли, таких как трансформирующий фактор роста β 1 [14]. Именно иммуномодулирующие препараты моноклональных антител первого типа на данный момент имеют наибольшую доказательную базу и внедрены в клиническую практику. Анти- CTLA 4-препарат ипилимумаб одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для использования при неоперабельной меланоме в марте 2011 г. [29], анти-pd 1-агент пембролизумаб одобрен FDA по ускоренной процедуре для лечения по поводу метастатической меланомы [13], ниволумаб рекомендован в Японии министерством здравоохранения для лечения меланомы с июля 2014 г. [4]. Проведение клинических испытаний препаратов моноклональных антител, блокирующих ключевые точки опухоли, таких как ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, стало возможным благодаря формированию фундаментальных знаний о механизме регуляции активации Т-лимфоцитов. Доказана модель двух сигналов, описывающая механизм активации Т-клеток, согласно которой первый сигнал формируется при активации антигенраспознающего рецептора лимфоцита опухолевым антигеном, а второй при реализации костимуляционного взаимодействия между молекулами В7 и CD28. Получение двойного сигнала приводит к активации Т-киллера и реализации противоопухолевого цитотоксического ответа. Если Т-лимфоцит распознает опухоль, но не получает костимуляционного сигнала, то переходит в состояние анергии (функциональной бездеятельности). Так формируется приобретенная иммунная толерантность к опухоли, провоцирующая прогрессирование неоплазии. Если же вместо костимулирующего сигнала Т-лимфоцит получает коингибирующий стимул, то иммунокомпетентная клетка может погибнуть путем апоптоза [21]. Клетки злокачественных новообразований часто экспрессируют такие коингибиторные молекулы для формирования иммунорезистентности. Это приводит к развитию специфического клеточного иммунодефицита к опухоли из-за избирательного подавления или гибели опухольспецифических Т-лимфоцитов. Напротив, блокада коингибиторных молекул, таких как CTLA 4 (4-й антиген цитотоксических Т-лимфоцитов), PD 1 (рецептор программированной смерти 1-го типа) и LAG3 (лимфоцит-активационный ген 3), равно как и стимуляция костимулирующих молекул GITR (индуцированный кортикостероидами рецептор к фактору некроза опухоли), OX40 и 4-1BB, могут усиливать Т-клеточный ответ против опухоли (рис. 1) [20]. Молекулы CTLA 4 и PD 1 функционируют на разных этапах иммунного ответа против опухоли. Так, CTLA 4 (СD152) ослабляет раннюю активацию наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти Рис. 1. Интерфейс взаимодействия специфического цитотоксического Т-лимфоцита и опухолевой клетки с указанием активирующих и угнетающих сигнальных путей. АПК антигенпрезентирующие клетки (адаптировано из: Henick B.S. et al. [14]) в лимфоидных органах при связывании с CD80 (В7-1) или CD84 (В7-2), в то время как молекула PD 1 (CD279) вовлечена в модуляцию Т-клеточной активности в завершающую фазу иммунного ответа в периферических тканях, включая место расположения опухоли, путем взаимодействия со специфическими лигандами PD-L1 (В7-Н1, или СD274) и PD-L2 (В7- DC, или CD273) (рис. 2) [25]. Высокая экспрессия PD 1 на ЛИО, равно как и наличие PD-L1 на клетках различных опухолей, позволяют считать этот путь важным в реализации феномена уклонения неоплазии от иммунного ответа. PD-L1 и PD-L2 экспрессируются на поверхности многих опухолей человека, включая урологические неоплазии, рак яичника, грудной железы, шейки матки, толстой кишки, поджелудочной железы и желудка, а также меланому, глиобластомы и рак легкого. Такие молекулы идентифицированы на некоторых гематологических новообразованиях лимфоме Ходжкина, первичной медиастинальной В-клеточной лимфоме, ангиоиммунобластической Т-клеточной лимфоме, множественной миеломе, остром миелоидном лейкозе, хроническом лимфоцитарном лейкозе и Т-клеточных лимфомах у взрослых [29]. Уровень экспрессии PD-L1 коррелирует с прогнозом при указанных опухолях. Это подтверждает представления о том, что выработка PD-L1 является ключевым механизмом уклонения неоплазий от иммунного надзора. Так, карцинома почки и рак яичника характеризуются неблагоприятным прогнозом в случае экспрессии PD 1 и PD-L1 [12]. В другом исследовании показано, что появление PD 1 на поверхности ЛИО

5 Рис. 2. Фаза раннего иммунного ответа и эффекторная фаза противоопухолевого иммунитета в контексте механизма действия инновационных иммуномодулирующих препаратов моноклональных антител. АПК антигенпрезентирующие клетки (адаптировано из: Kyi C. et al. [17]) при меланоме ассоциировано с критическим нарушением функциональной активности CD8+ Т-лимфоцитов [1]. Блокирование взаимодействия в системе PD 1/PD-L1 и PD 1/PD-L2 может быть многообещающим объектом иммунотерапевтических вмешательств, направленных на устранение избирательной супрессии специфического клеточного иммунного ответа в опухолевом микроокружении. Таким образом, неоплазии, использующие экспрессию молекул PD-L1 и PD-L2 для выживания путем уклонения от иммунного ответа, являются потенциальными мишенями для пембролизумаба препарата моноклональных антител к PD 1, обеспечивающего нечувствительность периферических цитотоксических Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, к иммуносупрессивному влиянию неоплазии через молекулы PD-L1 и PD-L2. Молекула PD 1 экспрессируется шире, нежели CTLA 4. Эта молекулярная структура может появляться на поверхности естественных киллеров и В-лимфоцитов, лимитируя их активность. Поэтому, хотя основной терапевтический эффект пембролизумаба осуществляется благодаря усилению активности опухольспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов, препарат дополнительно усиливает цитотоксический потенциал естественных киллеров и продукцию антител производными В-клеток [6]. Также следует отметить, что PD- L1 может функционировать как лиганд и рецептор в зависимости от текущих условий. При блокаде PD 1 под воздействием пембролизумаба PD-L1 начинает действовать как стимулятор Т-лимфоцитов, в связи с чем иммуносупрессивная активность опухоли парадоксально оборачивается усилением антитуморозного иммунного ответа [29]. Существует 2 основных механизма регуляции PD-L1 опухолевыми клетками: врожденная и адаптивная иммунорезистентность (рис. 3). Некоторые опухоли, например глиобластомы, экспрессируют PD-L1 конститутивно в контексте реализации типичных онкогенных сигнальных путей пролиферации и прогрессии (врожденная иммунорезистентность, не связанная с реализацией иммунного ответа). Это мешает инициации противоопухолевой клеточной иммунной реакции и формированию опухольспецифических Т-клеток. При адаптивной иммунорезистентности отмечается индуцибельная экспрессия молекулы PD-L1 на опухолевых клетках во время осуществления иммунной агрессии, причем воздействие ИФН-γ, продуцируемого Т-лимфоцитами, является главным предиктором такой экспрессии. При этом иммунный ответ против опухоли реализуется, однако инфильтрирующие неоплазию цитотоксические Т-лимфоциты инактивируются или даже уничтожаются опухолевыми клетками [18]. Применение пембролизумаба позволяет противостоять как врожденной, так и адаптивной иммунорезистентности опухоли, опосредованной экспрессией PD-L1. На мышиной модели продемонстрирован терапевтический потенциал блокирования оси PD 1 [33]. Мыши с генетически детерминированным дефицитом PD 1 характеризуются более сильным иммунным ответом на опухоль, но и повышенным риском формирования аутоиммунных осложнений по типу дилатационной кардиомиопатии [24] и волчаночноподобного синдрома [23]. Тем не менее при дефиците PD 1 формируется более мягкий аутоиммунный фенотип по сравнению с дефицитом молекулы CTLA 4. Моноклональные антитела к CTLA 4 (ипилимумаб) отменяют иммунную толерантность на ранней стадии противоопухолевого иммунного ответа, реализующейся в периферических иммунных органах (лимфатических узлах, селезенке), вызывая значительное ослабление иммунной толерантности. Моноклональные антитела к PD 1 (пембролизумаб) блокируют опухоль-индуцированную анергию и апоптоз специфических цитотоксических Т-лимфоцитов в периферических тканях, включая саму опухоль. Пембролизумаб действует на заключительной, эффекторной фазе иммунного ответа против опухоли, во время которой Т-киллеры непосредственно Рис. 3. Механизмы врожденной и адаптивной иммунорезистентности опухолей, основанные на взаимодействии в системе PD-1/PD-L1 и PD-L1/PD-L2 (адаптировано из: Pardoll D.M. [25]) 39

6 40 индуцируют апоптоз или некроз неопластических клеток. Таким образом, ипилимумаб ингибирует проксимальный, лимфоидный этап формирования иммунной толерантности к опухоли, а пембролизумаб дистальный, тканевой, реализующийся в непосредственной близости к неоплазии. Эти различия крайне важны для безопасности терапии. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ Ранние исследования показали, что PD-L1 в норме не экспрессируется на здоровых клетках солидных органов, включая грудные железы, толстую кишку, поджелудочную железу, почки, матку, скелетные мышцы и легкие, что делает антагонисты PD 1 привлекательными иммунотерапевтическими агентами в плане безопасности лечения. Хотя результаты клинических испытаний свидетельствуют о безопасности обеих иммунотерапевтических стратегий и их преимуществах перед цитостатическими химиопрепаратами, ипилимумаб вызывает большее количество побочных эффектов по сравнению с пембролизумабом. Дело в том, что ипилимумаб оказывает более обширное влияние на систему поддержания иммунной толерантности, что приводит к нежелательной отмене анергии некоторых аутореактивных клеток, покоящихся в иммунных органах, и связанной с этим индукции ряда аутоиммунных осложнений. Эти медикаментозно индуцированные аутоиммунные реакции обычно являются нетяжелыми и купируются при помощи кортикостероидов или блокаторов фактора некроза опухоли, включая инфликсимаб, которые используются при неэффективности стероидов. Тем не менее развитие таких осложнений снижает комплайенс и ухудшает качество жизни пациентов онкологического профиля. Аутоиммунные реакции встречаются как минимум в 25 30% случаев при применении ипилимумаба, причем чаще всего развиваются дерматит и колит, несколько реже пневмонит, гепатит, пангипопитуитаризм и тиреоидит. Применение коротких курсов ипилимумаба c использованием 4 доз препарата по 3 мг/кг каждые 3 нед, одобренное FDA, позволяет сократить удельный вес тяжелых побочных эффектов до 10 15% случаев [32]. При рассмотрении механизма развития аутоиммунных осложнений иммунотерапии следует учитывать, что CTLA 4 и PD 1 экспрессируются на высоком уровне на регуляторных СD4+CD25+ Т-лимфоцитах, которые участвуют в поддержании механизмов периферической иммунной толерантности. Активация этих рецепторов приводит к усилению пролиферации регуляторных Т-клеток и служит профилактикой срыва иммунной толерантности к антигенам собственного организма. Поскольку многие опухоли инфильтрированы регуляторными Т-лимфоцитами, блокада их активности при помощи пембролизумаба позволяет усилить противоопухолевый иммунный ответ, помимо прочего, и путем устранения иммуносупрессии, опосредованной регуляторными Т-лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль. Тем не менее параллельное подавление регуляторных Т-клеток периферических иммунных органов, более выраженное при использовании ипилимумаба с проксимальным механизмом действия, приводит к срыву иммунной толерантности и индукции аутоиммунных осложнений у некоторых пациентов, получающих иммунотерапию. Пембролизумаб не воздействует на систему поддержания иммунной толерантности в лимфоидных органах. Этот препарат оказывает прицельное, сосредоточенное влияние на эффекторные цитотоксические Т-клетки, накапливающиеся в периферических тканях, включая ЛИО. Поэтому частота тяжелых побочных эффектов, требующих применения стероидов, не превышает 13 14% даже при проведении длительных курсов терапии [2]. При этом пембролизумаб отменяет опухоль-индуцированный апоптоз специфических Т-киллеров, распознающих опухолевые антигены, то есть купирует вторичный дефицит специфического клеточного иммунитета, лежащий в основе прогрессирования злокачественного новообразования. Данный эффект не позволяет опухоли ускользать от иммунного ответа и создает условия для реализации эффективной клеточной цитотоксической реакции против неоплазии. Пембролизумаб не наделен свойствами цитостатика и не разрушает опухоль непосредственно, что позволяет избежать ряда тяжелых побочных эффектов. Этот препарат устраняет вызванный опухолью иммунодефицит, а разрушение опухоли и профилактику метастазов осуществляет иммунная система организма. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ Ипилимумаб успешно прошел двойные слепые плацебо-контролируемые исследования у пациентов с меланомой [28]. Пембролизумаб находится на завершающей стадии исследований, посвященных терапии меланомы и рака легкого, однако убедительные предварительные результаты позволили уже сейчас внедрить данное лекарственное средство в современные алгоритмы лечения при меланоме. Недавно A. Daud и соавторы представили результаты последнего рандомизированного клинического исследования с участием 411 пациентов с неоперабельной меланомой. В целом общая частота ответов составила 34%, в группе пациентов, не получавших ранее ипилимумаб, 39%, а в группе ипилимумаба 29%. В 81% случаев отмечался клинический ответ на иммунотерапию с медианой на уровне 18 мес. Результаты последнего открытого мультикогортного клинического исследования Ib фазы с участием 665 пациентов с запущенной меланомой показывают, что назначение пембролизумаба ассоциировано с возрастанием общего уровня ответа на терапию на 33%, 12-месячной выживаемости без прогрессирования на 35% и медианы общей выживаемости на 23 мес. Побочные эффекты III и IV степени тяжести отмечали лишь в 14% случаев [27]. Пембролизумаб доказал эффективность при немелкоклеточном раке легкого. Экспрессия PD 1, выявленная при иммуногистохимическом анализе образцов ткани опухоли, была информативным предиктором положительного ответа на иммунотерапию, поскольку 67% пациентов с такой экспрессией ответили на лечение, в то время как лишь у 4% лиц без молекул PD 1 отмечался хороший ответ на иммунотерапевтические вмешательства [11]. Повторное лечение антагонистом PD 1 было апробировано у пациента, который ответил на первичный курс иммунотерапии, и это вмешательство способствовало 16 месячной ремиссии опухоли. Поэтому есть основания для инициации специальных исследований, посвященных повторным курсам анти-pd 1-иммунотерапии у отвечающих на лечение. Комбинированная терапия при помощи анти-ctla 4-агента ипилимумаба и ниволумаба, блокирующего PD 1, недавно продемонстрировала благоприятный профиль безопасности и более сильный терапевтический эффект по сравнению с монотерапией каждым препаратом в специально спланированном исследовании с небольшим количеством участников, причем у 42% пациентов отмечалась редукция опухоли более чем на 80% на протяжении 36 нед терапии, однако удельный вес аутоиммунных осложнений возрос до 73 93% случаев [30]. Пациент с фолликулярной лимфомой положительно ответил на комбинированную терапию пембролизумабом и ритуксимабом без развития тяжелых побочных эффектов [15]. На данный момент проходит II фаза клинических испытаний подобного комбинированного подхода. Также продолжаются исследования I/II фаз комбинированной терапии пембролизумабом и леналидомидом при множественной миеломе и пембролизумабом со стандартной химиотерапией при ряде солидных опухолей, включая рак поджелудочной железы.

dr.Mirokov

Комментарий читателя: