«Китруда» разрешен в послеоперационном лечении меланомы

Пембролизумаб следует назначать после полной резекции, чтобы предотвратить рецидив.

«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор
Подробности ➞

Суть послеоперационного применения этого ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ) состоит в том, чтобы заблаговременно предупредить рецидив меланомы у высокорисковых пациентов, а не бороться с ней вновь, когда она вернется. С рецидивом в течение пяти лет сталкивается большинство людей с заболеванием на указанной стадии.

Регуляторное одобрение вынесено по результатам клинических испытаний KEYNOTE-054 (NCT02362594) фазы III (многоцентровых, рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых), проведенных среди 1019 взрослых пациентов с полностью резецированной меланомой на стадии IIIA (если N1a, то метастазы в лимфоузлах > 1 мм), IIIB или IIIC. Участники получали внутривенные инфузии «Китруды» или плацебо на протяжении до одного года — до момента прогрессирования заболевания либо неприемлемой токсичности. Первичными конечными точками были выбраны: выживаемость без рецидивов (RFS) для всех пациентов и RFS среди тех, опухоли которых экспрессируют PD-L1. Под выживаемостью без рецидивов понималось время от рандомизации до первого рецидива (локального, регионального или отдаленного метастазирования) либо смертельного исхода.

Установлено, что пембролизумаб существенно продлевает RFS, снижая риск рецидива или смерти на 44% в сравнении с плацебо для всех пациентов (отношение рисков [HR] 0,56 [98% ДИ: 0,44–0,72]; p ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Лечение метастатической меланомы. Обзор от августа 2017г

Коротенький материальчик о том, чем лечат меланому в 2017г. Как не крути, а все рекомендации копируются с Америки, по этому стоит пердически обращаться к первоисточнику.

Новая парадигма системных методов лечения метастатической меланомы

Новые методы лечения метастатической меланомы работают согласно определенным механизмам: усиление иммунного ответа и блокирование клеточной пролиферации. Средства, которые увеличивают иммунный ответ, включаютипилимумаб, пембролизумаб и ниволумаб; средства, которые блокируют клеточную пролиферацию, включаютвемурафениб, дабрафениб, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб и селуметиниб. Поступательное воздействие лабораторных открытий изменило лечение метастатической меланомы и увеличило прогноз для пациентов, страдающих этим заболеванием.

Разъяснение механизмов, которые способствовали неэффективности предыдущих методов лечения меланомы, привели к открытию молекул (называемых контрольными точками), выраженных активизированными Т-лимфоцитами. Эти молекулы добились торможения Т-лимфоцитов так, чтобы был сохранен иммунный гомеостаз, и вред, наносимый телу неуправляемым воспалением, был предотвращен. Характеризация этих контрольных точек и их блокада моноклональными антителами привели к изменению в лечении метастатической меланомы (ММ) ингибиторами иммунных контрольных точек (Рис. 1). Антиген 4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4) и рецептор запрограммированной гибели клетки 1 (PD-1) представляют 2 ингибиторные молекулы, экспрессируемые на активированные Т-лимфоциты, которые регулируют их рост, пролиферацию, выживаемость и потенциально ставят под угрозу иммунитет меланомы.

Используемые сокращения:
APC: антигенпредставляющие клетки
CRR: полная скорость ответа
CTLA-4: цитотоксическая Т-лимфоцитная ассоциация
Антиген 4
IrAEs: побочные эффекты, связанные с иммунной системой
KA: кератоакантома
LDH: лактатдегидрогеназа
MAPK: митоген-активированная протеинкиназа
MHC: средства представления антигена
ММ: метастатическая меланома
ОС: общая выживаемость
PD-1: запрограммированная гибель клеток 1
PFS: выживаемость без прогрессирования
PI3K: фосфатидилинотитал-3-киназа
SCC: плоскоклеточная карцинома

ИММУННЫЕ КОНТРОЛЬНЫЕ ТОЧКИ И ИХ ИНГИБИРОВАНИЕ

Иммунный ответ при меланоме вырабатывается, когда антиген меланомы на главном комплексе гистосовместимости антигенпрезентирующих клеток (АПК) представляется рецепторам Т-лимфоцитов. Премированный антигеном Т-лимфоцит становится активированным путем сцепления его молекулы CD28 с костимулирующими молекулами CD80 и CD86, находящимися на АПК (Рис. 2). Получившийся в результате прочный синапс между Т-лимфоцитом и АПК приводит к пролиферации и выживаемости Т-лимфоцитов, что помогает уничтожить клетки опухоли. Путь CTLA-4 регулирует эту реакцию через быструю экспрессию антигенов CTLA-4 на активированных необученных Т-лимфоцитах и Т-клетках памяти. На основании их сходства с костимулирующими молекулами на АПК, антигены CTLA-4 вытесняют молекулу CD28 от связывания и, таким образом, аннулируют противоопухолевую активность Т-лимфоцитов.

Ипилимумаб (Ервой) — антитело к CTLA-4

Ипилимумаб— человеческое моноклональное антитело типа IgG1, разработанное для ингибирования активности CTLA-4 и допускающее активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов (Рис. 3). Клинические испытания фазы 1 и 2 продемонстрировали противоопухолевую активность, приводящую к длительным реакциям у больных, включая пациентов с неблагоприятными характеристиками (подкласс меланомы M1c и повышенная лактатдегидрогеназа [ЛДГ]), а также показали аутоиммунные побочные эффекты. В крупном проспективном многоцентровом рандомизированном клиническом испытании фазы 3 пациентам с неоперабельной меланомой III или IV стадии и неудачным предыдущим лечением рандомизированно назначили в соотношении 3:1:1 ипилимумаб плюс gp100 (вакцина, полученная из меланосомного гликопротеина 100), один ипилимумаб или одну gp100 в дозировке 3 мг/кг веса каждые 3 недели для ≤4 режимов лечения. Результаты показали сходную среднюю выживаемость в 10 месяцев среди пациентов в группах, принимающих ипилимумаб, по сравнению с 6,4 месяцами у больных, получающих только gp100. Токсичность III/IV степени встречалась у 10%-15% пациентов, получающих ипилимумаб, и произошло 14 смертельных случаев, включая 7 смертельных случаев от аутоиммунных побочных эффектов. Общая выживаемость для ипилимумаба плюс gp100, одного ипилимумаба, и одной gp100 за 12 месяцев составила 43,6%, 45,6% и 25,3% соответственно; за 18 месяцев — 30,0%, 33,2% и 16,3 % соответственно; и за 2 года — 21,6%, 23,5% и 13,7% соответственно.

Пембролизумаб (Кейтруда) и Ниволумаб (Опдиво) — анти-PD-1 антитела

PD-1, как и CTLA-4, является рецептором иммунных контрольных точек, который регулирует другую точку в иммунном ответе и может быть найден на активированных эффекторных Т-лимфоцитах в опухолевой микросреде (Рис. 2). Эти 2 лиганда, PDL1 (B7H1) и PDL2 (B7DC), находятся в разнообразных клетках, включая АПК и опухолевые ткани. Это соединение приводит к подавлению иммунного ответа, который защищает организм от аутоиммунитета. Этот механизм может использоваться опухолями, чтобы расстроить противоопухолевый иммунитет и развить иммунную толерантность. Прерывание оси PD-1-PDL1/2 достигается вследствие образования моноклональных антител против рецептора PD-1 или PDL1, приводящего к блокаде ингибирования Т-лимфоцитов и активации иммунных ответов против меланомы. Пембролизумаб и Ниволумаб — 2 гуманизированных моноклональных антитела подтипов IgG4, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, для лечения неоперабельной болезни III или IV стадии.

Ниволумаб (Опдиво)

Ниволумаб— полностью человеческое моноклональное антитело IgG4 против PD-1. Предварительное исследование ниволумаба на больных с твердыми опухолями невосприимчивым к лечению продемонстрировало многообещающий профиль безопасности и признак противоопухолевой активности. Крупное исследование фазы 1 подкрепило эти данные, показав длительную объективную реакцию (28%) на ниволумаб.

Были проведены дальнейшие исследования ранее лечившихся больных с продвинутой стадией меланомы, которые не получали лечение антителами CTLA-4. Суммарная эффективность терапии в 30,8% была получена по всем дозам ниволумаба, со средней выживаемостью без прогрессирования (ВБП) 3,7 месяцев, средняя общая выживаемость (ОВ) — 16,8 месяцев, и ОВ — 62% и 43% за 1 и 2 года соответственно. Это привело к 2 крупным, рандомизированным, открытым клиническим испытаниям фазы 3. Одно исследование сравнивало ниволумаб с дакарбазином в BRAF (вирусный онкоген саркомы мышей v-RAF) опухоли дикого типа без лекарственной терапии; это исследование продемонстрировало более высокий уровень ОВ при лечении ниволумабом, чем при лечении дакарбазином (73% против 42%) за 1 год. Другие исследования показали схожую пользу независимо от статуса мутации BRAF. Также было отмечено повышение выживаемости, связанная с ниволумабом, независимо от статуса PDL1; при отрицательном PDL1, выживаемость была улучшена в группе ниволумаба по сравнению с группой дакарбазина.

Другое исследование сравнивало ниволумаб и химиотерапию на выбор исследователя на ранее проходивших лечение пациентах с ММ, которые прогрессировали после лечения ингибитором CTLA-4 или BRAF. Объективные реакции составили 31,7% ингибитором CTLA-4 и 10,6% ингибитором BRAF, предлагая ипилимумаб в качестве эффективного варианта лечения после прогрессии.

Пембролизумаб (Кейтруда)

Пембролизумаб(первоначально названный ламбролизумаб) является другим высокоселективным гуманизированным моноклональным антителом изотипа IgG4, который был разработан, чтобы блокировать рецептор PD-1, экспрессируемый на эффекторные активированные T лимфоциты. В исследовании фазы 1 пациентов с ММ, ранее невосприимчивых к другой иммунной терапии, такой как большой дозе интерлейкина 2, ипилимумаба, или ингибиторов BRAF, лечили пембролизумабом в дозировке 10 мг/кг каждые 2 недели. Средняя ВБП составила 7 месяцев, и средняя ОВ не была достигнута после 11 месяцев наблюдения.

Последующие исследования подтвердили эффективность пембролизумаба в крупных, рандомизированных исследованиях фазы 3 на пациентах, ранее не проходивших лечение, или которые ранее получали ипилимумаб. Однолетняя ОВ составила 67% (63% для получавших ипилимумаб и 71% для не получавших ипилимумаб); выживаемость за 2 года составила 50% (46% для получавших ипилимумаб и 53% для не получавших ипилимумаб). Пембролизумаб также сравнивался с ипилимумабом на больных с продвинутой стадией заболевания, у которых было не более 1 предшествующего системного лечения; пембролизумаб приводил к значительно большей ВБП и ОВ.

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ СОБЫТИЯ, ВТОРИЧНЫЕ К ИНГИБИРОВАНИЮ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

Распространенные побочные эффекты неспецифичны и включают усталость, диарею, высыпание и тошноту. Были отмечены неблагоприятные события, связанные с иммунитетом (НСси), которые касаются разных систем организма, включая желудочно-кишечный тракт (колит, гепатит), кожу (дерматит), легкие (пневмонит), эндокринные железы (гипофизит, дисфункция щитовидной железы), нервную систему и глаза (Таблица 1). Обычно самыми первыми проявляются дерматологические осложнения, иногда после первого введения, и НСси обычно появляются в течение первых 12 недель терапии с редкими случаями, которые наблюдаются несколько месяцев спустя после последней дозы терапии.

Хотя побочные эффекты обычно средней степени тяжести, НСси могут быть серьезными или опасными для жизни.

Поэтому обоснован клинический контроль и раннее вмешательство. Алгоритмы управления НСси включают временное или постоянное прекращение этих лекарств с возможным применением иммунодепрессивных средств, как правило, включая стероиды. Пациентам, невосприимчивым к лечению стероидами, могут потребоваться альтернативные иммунодепрессивные методы лечения. Обычно токсичность исчезает через 2-4 недели; однако эндокринопатии устраняются медленнее и могут быть постоянными. Сопутствующее использование вемурафениба с ипилимумабом привело к трансаминиту III степени. Кроме того, комбинация анти-CTLA-4 и анти-PD-1 у некоторых пациентов вызвала увеличенную токсичность III-IV степени, а один ниволумаб показал снижение токсичности по сравнению с комбинированной терапией и одним ипилимумабом. Наконец, сообщалось об аутоиммунном миокардите со скоротечным миокардитом, который может быть фатальным. Хотя миокардит встречается редко, истинный уровень распространенности неизвестен, и проводятся исследования для выявления предрасполагающих факторов.

КОМБИНИРОВАННОЕ ТОРМОЖЕНИЕ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК: ПРИНЦИП

Биниметиниб (MEK162)— отборный, не конкурентный АТФ аллостерический ингибитор MEK1 и MEK2. Преклинические исследования показали, что он ингибировал рост NRAS-мутированной и BRAFV600E-мутированной меланомы в моделях in vitro и in vivo. Мутации NRAS связаны с более толстыми первичными опухолями, опухолями у пожилых людей, и меланомами кожи, хронически подвергнутой воздействию солнца. Кроме того, мутация NRAS связана с агрессивной болезнью с увеличением случаев метастазирования в головной мозг. В нерандомизированном, открытом исследовании фазы 2, 71 пациенту с неоперабельной, местнораспространенной или метастатической меланомой кожи стадии IIIB-IV с мутациями NRAS или BRAFV600 давали сорок пять миллиграммов MEK162 два раза в день, чтобы определить объективную реакцию и ВБП. Результаты показали, что у 8 из 41 случая с мутацией BRAF и у 6 из 30 пациентов с мутацией NRAS была частичная реакция при 3-месячном последующем наблюдении.

Наиболее распространенными неблагоприятными событиями были периферический отек, желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота), симптомы, связанные с кожей (высыпание, угревая сыпь, зуд) и увеличенные концентрации креатининфосфокиназы крови. В целом 15 пациентов прекратили лечение из-за неблагоприятных событий. Биниметиниб остается многообещающей целевой терапией, особенно для пациентов с мутацией NRAS.

Селуметиниб (в разработке).

Селуметиниб, другой ингибитор MEK, изучался в рандомизированном открытом исследовании фазы 2, которое оценивало 200 пациентов с неоперабельной меланомой III и IV стадии. Пациентам рандомизированно назначили лечение селуметинибом перорально (100 мг) или темозоломибом перорально (200 мг/м²/в день в течение 5 дней). Результаты не показали значительной разницы в ВБП, делая селуметиниб менее перспективной монотерапией. В другом исследовании, селуметиниб в комбинации с дакарбазином, улучшил ВБП, но не ОВ. В другом комбинаторном испытании с доцетакселом селуметиниб показал увеличенное объективное быстродействие, но не показал значительную разницу в заболевании без прогрессирования или ОВ.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ТЕРАПИИ

Ингибиторы BRAF в комбинации с ингибиторами MEK

Хотя у ингибиторов BRAF высокие показатели контроля заболевания, неудачи лечения после монотерапии ингибиторами BRAF очень распространены. У большинства пациентов развивается прогрессирование опухоли в течение 6-7 месяцев (.

Устойчивость развития опухоли к терапии ингибиторами BRAF — главная причина несостоятельности лечения и она многофакторная. Недавние данные показывают, что приблизительно две трети случаев вызываются реактивацией онкогенной передачи сигналов через путь MAPK и остаток MAPK-независимого пути. Поскольку MEK расположен ниже BRAF, одновременная блокада и BRAF и MEK могла бы уменьшить возможность устойчивости к лечению. Недавние испытания изучили воздействие многоцелевого подхода для борьбы с приобретенной устойчивостью.

Вемурафениб в комбинации с кобиметинибом

В рандомизированном исследовании фазы 3 495 пациентов с ранее нелеченой, неоперабельный, местнораспространенной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAFV600 лечили и вемурафенибом (960 мг два раза в день) и кобиметинибом (60 мг один раз ежедневно в течение 21 дня, с перерывом в 7 дней) или вемурафенибом и плацебо (контрольная группа), чтобы оценить ВБП. Результаты показали среднюю ВБП 9,9 месяцев для группы комбинированной терапии против 6,2 месяцев для контрольной группы. Законченная или частичная реакция составляла 68% в комбинаторной группе против 45% в контрольной группе. Обновленный анализ данных о ВБП и реакции показал, что средняя ОВ составила 22,3 месяца для комбинаторной группы против 17,4 месяцев для контрольной группы. Средняя ВБП составила 12,3 месяцев против 7,2 месяцев в комбинаторной и контрольных группах соответственно.

Токсичность комбинированного лечения ингибиторами BRAF и MEK включала более высокий уровень центральной серозной ретинопатии, желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота), фоточувствительность, повышенные уровни аминотрансферазы, и увеличение креатининкиназы (в противоположность контрольной группе). Однако КА, ПКК кожи, облысение и артралгия были менее частыми в комбинаторной группе по сравнению с контрольной. Лечение было прекращено из-за неблагоприятных событий у 13% пациентов в комбинаторной группе и 12% в контрольной группе.

Дабрафениб в комбинации с траметинибом

Было проведено два испытания фазы 3, чтобы оценить эффективность и безопасность дабрафениба, используемого в комбинации с траметинибом. В 1 исследовании 423 ранее нелеченым пациентам с ММ с мутацией BRAFV600E и BRAFV600K было назначено либо дабрафениб плюс траметиниб, либо дабрафениб плюс плацебо (контрольная группа). Средняя выживаемость составила 25,1 месяцев для группы комбинированной терапии и 18,7 месяцев для контрольной группы. ОВ за 1 и 2 года составила 74 % и 51% для комбинаторной группы, в противоположность 68% и 42% соответственно для контрольной группы.

У 87% пациентов в комбинаторной группе наблюдались неблагоприятные события по сравнению с 90% пациентов в контрольной группе, среди которых наиболее распространенными были гипертермия, озноб, усталость, высыпание и тошнота. В комбинаторной группе меньшее количество пациентов испытывали ПКК, гиперкератоз, папиллому кожи и облысение, чем в контрольной группе. Однако прекращение лечения было чаще в комбинаторной группе, чем в контрольной группе (11% против 7%), главным образом из-за гипертермии и озноба.

Другое клиническое испытание фазы 3 рассматривало пациентов с ММ с мутацией BRAFV600, которые получали дабрафениб плюс траметиниб или только вемурафениб. За 12 месяцев уровень ОВ в комбинаторной группе составил 72% против 65% в контрольной группе, принимающей только вемурафениб. Средняя ВБП составила 11,4 месяцев в комбинаторной группе против 7,3 месяцев в контрольной группе.

Неблагоприятные события в комбинаторной группе включали гипертермию, тошноту, диарею, озноб, усталость, головную боль и рвоту. Только у 1% пациентов в комбинаторной группе наблюдались ПКК и КА по сравнению с 18% контрольной группы.

Суммируя вышесказанное, комбинаторное ингибирование BRAF и MEK у пациентов с ММ с мутациями BRAF задерживает развитие устойчивости, отражаемой в повышении ВБП и ОВ по сравнению с только одним ингибитором BRAF (Таблица 2). Ингибирование MEK также уменьшает уровень кожных побочных эффектов, таких как ПКК и КА, которые обычно беспокоят больных при монотерапии BRAF ингибиторами, в то время как у больных, получающих комбинированную терапию дабрафениба и траметиниба, отмечается более высокая заболеваемость лихорадкой.

РЕШЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТА С НЕОПЕРАБЕЛЬНОЙ МЕЛАНОМОЙ III ИЛИ IV СТАДИИ

Увеличиваются варианты лечения для пациентов с неоперабельной меланомой III или IV стадии (Рис. 4). Чтобы определить наилучший вариант лечения требуется рассмотреть многие определенные факторы. Эти факторы включают отсутствие лекарственной терапии, предыдущее использование иммунной терапии в качестве адъювантной, места метастазирования, темп роста опухоли, масса опухоли, сопутствующие патологии, включая аутоиммунные болезни и их осложнения, общесоматический статус, возраст, серологические уровни ЛДГ и статус опухоли PDL1.

Стратегии лечения, основанные на иммунитете, во главе с иммунной блокадой контрольных точек (анти-PD-1 и анти-CTLA-4), являются главным выбором лечения из-за длительности их реакций и потенциала долгосрочной выживаемости, но следует рассматривать и потенциальные аутоиммунные побочные эффекты. Либо только один препарат, либо комбинированные методы лечения ингибиторами контрольных точек одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и включают 2 препарата блокады анти-PD-1 (пембролизумаб или ниволумаб), препарат, блокирующий анти-CTLA-4 (ипилимумаб), и комбинацию анти-CTLA-4 и анти-PD-1 (ипилимумаб плюс ниволумаб).

У одного анти-PD-1 препарата превосходный терапевтический индекс по сравнению с лечением одним анти-CTLA-4 препаратом, но его нужно применять в течение более длительного времени по сравнению с относительно более короткой продолжительностью анти-CTLA-4 лечения. Как правило, анти-PD-1 препараты предпочитают анти-CTLA-4 препаратам.

Хотя комбинированная блокада контрольных точек обычно приводит к более высоким и длительным реакциям, тяжелая токсичность может ограничить ее использование у больных из-за опасности токсичности или скрытых сопутствующих патологий (Рис. 4). Потенциальная серьезность токсичности требует опытных провайдеров. Эта стратегия также не подходит пациентам, чьи соответствие и надежность возникновения аутоиммунных побочных эффектов могут быть ухудшены социальными и личными факторами, пожилым пациентам с ограниченными социальными ресурсами, пациентам с тяжелыми сопутствующими патологиями, и пациентам с активными аутоиммунными болезнями, которые могут подвергнуться более высокому риску плохих результатов от аутоиммунной токсичности.

У анти-PD-1 препаратов более высокое быстродействие и более низкий уровень аутоиммунной токсичности по сравнению с анти-CTLA-4 препаратом. Пациенты с нормальной ЛДГ, отсутствием лекарственной терапии, и PDL1-экспрессируемой меланомой показали высокую скорость реакции, сходную с комбинированным лечением анти-CTLA-4 и анти-PD-1 без тяжелой токсичности. Комбинированное лечение может превосходить лечение одним ингибитором контрольных точек, если у пациента наблюдается быстрый рост опухоли, повышенная ЛДГ, высокая опухолевая масса и PDL1-неэкспрессируемая опухоль.

Нацеливание на путь MAPK через комбинирование ингибирование BRAF и MEK возможно у больных с BRAF мутированными опухолями. Таргетная терапия обеспечивает быстрое начало реакции и эффективность в пропорции больных меланомой с мутацией BRAF. Это лечение может быть предпочтительным как лечение первой линии, если быстрый рост опухоли требует быстрой реакции для стабилизирования состояния пациента, или если пациент не безопасный кандидат для терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Непрерывное использование этого лечения важно, чтобы предотвратить приобретенную устойчивость к лекарству и обеспечить контроль опухоли. Недостатки включают побочные эффекты, которые время от времени достаточно тяжелы и требуют сокращения дозы или прекращения лечения.

Необходимо уделять особое внимание, чтобы избежать лекарственного взаимодействия с системой цитохрома P450, которая может уменьшить эффективность или увеличить токсичность. Недавнее исследование предположило, что потенциально длительную выживаемость можно отметить при таргетной терапии у больных с благоприятными особенностями опухоли, такими как низкая опухолевая масса, немного мест и небольшое количество метастазов, и низкие уровни ЛДГ в сыворотке.

То, как упорядочить лечение больных меланомой с мутацией BRAF, менее ясно и требуется больше исследований. Имеющиеся данные предполагают, чтопредыдущие иммунные терапии не оказывают негативного воздействия на последующее таргетное лечение. Не ясно, есть ли отрицательный эффект от обратного порядка лечения; некоторые данные свидетельствуют, что реакция на иммунную терапию недостаточна, если следует за несостоятельностью таргетной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лечение, основанное на иммунитете и таргетной терапии ММ показывает многообещающие результаты. Все еще существуют проблемы из-за токсичности, которая может ограничить варианты лечения в некоторых подгруппах пациентов. В то время какдлительные ремиссии более вероятны с иммунными методами лечения, комбинированная блокада BRAF и MEK может замедлить развитие устойчивости и улучшить результаты терапии.

И немного личных выводов.

Помимо препаратов, указанных в статье, для лечения меланомы можно применятьИмлигик (Imlygic или T-VEC), а так жехимиотерапию— обратите внимание, что на рисунке №4 химиотерапия указана какпоследняя линия. Да, эффективность химии стремится к 0, но она МОЖЕТ на какое-то время притормозить развитие заболевания.

Так же, на сегодняшний день в виде КИ доступны отечественные препараты BCD-100 (аналог/дженерик Кейтруды/Опдиво) и BCD-145 (аналог/дженерик Ервоя)

И еще в статье не упомянули проЭнкорафениб(еще один новый BRAF-ингибитор, который в данный момент доступен в виде КИ) иАтезолизумаб (Тецентрик), который пытается повторить подвиг Кейтруды и Опдиво.

ВСЁ — никаких других лекарств для лечения меланомы в природе не существует ( по состоянию на август 2017 ).

Разнообразные вакцины, прибалтийские «вирусы» , БАДЫ и остальные методы вытягивания денег из населения, не имеют ничего общего с лечением данного заболевания (да и любого другого вида онкологии).

Сие утверждение не относится к НОВЫМ препаратам (т.к. еще никто не знает — будут они действовать, или нет), которые вы можете получитьбесплатнов рамках клинических исследований

Почему я опять делаю акцент на том, чтоничем другим меланома не лечитсяи если вы где-то услышали/прочитали о счастливом выздоровлении после приема «лопухов», то это 100% вранье?

Приведу пример с меланомой не связанный, но попавшийся мне на глаза пару дней назад. Дело в том, что периодически обнаруживаю ссылки на свой сайт, расположенные на сторонних ресурсах и благодаря статистике «liveinternet» имею возможность посмотреть, кто же там «балуется». Часто ссылаются на статью Немного о мошенниках, онкологии и идиотизме , которую я уже сто лет не обновлял, но видимо актуальность она не теряет 🙂 Ну и вот вам очередной пример «контекста» (я не знаю о чем повествует статья, к которой написаны комментарии, но это и не важно).

Очень показательно, очень познавательно. Хочу обратить ваше внимание на первый каммент и, соответственно, на дальнейшее развитие событий:

т.е. женщина даже на секунду не предполагает, что от рака ее спасли ХИРУРГ и ХИМИОТЕРАПЕВТ!Нет, операция и химия проходят как неизбежное, но совершенно бесцельное зло 🙂 А вот условные «лопухи», по ее мнению, это то, что надо.

Это просто поразительно и умом сие понять невозможно, тем более, что в отличии от этой гражданки Доктор с «Сургитроном», или комерс с БАДами , которая сознательно, рекламирует какое-то дерьмо, Лариса, судя по всему, искренне верит в то, что пишет.

А больше всего меня прям убивают комментарии людей, которые рассказывая как они пьют «водку с маслом», утверждают что МЫ БУДЕМ БОРОТЬСЯ! Это не борьба — это идиотизм (при том чистой воды).

Борьба — это, предварительно перелопатив гору материала, найти в себе силы для «давления» на государство, на конкретных врачей, которое (которые) не хотят/не могут назначить/выдать вам те препараты, которые могли бы помочь.

Борьба — это значит переступить через себя (а удается это ДАЛЕКО не всем) и начать просить деньги на те лекарства, которые так и не удалось выбить/получить, отмахиваясь от плевков и советов разнообразных «активистов».

Вот это борьба за жизнь.

Теперь совсем все. Не болейте!

Материал подготовлен при участии пользователя сети по имени Вероника, за что ей в очередной раз выносится мегаблагодарность 🙂

Скрытая резистентная к лечению меланомы мутация

Мощная резистентная мутация, которая, как считалось, возникала в меланоме после того, как пациент проходил лечение меланомы методом таргетной терапии (целевая терапия) , вместо этого скрывалась в опухоли все время, еще до того как была начато лечение таргетное лечение меланомы, сообщают исследователи .

Ученые проанализировали серию биопсий, взятых до и во время лечения меланомы, чтобы выявить ранее существовавшую мутацию, а затем разработали потенциальный способ выхавления этих ее неприятных способностей.

Вы можете узнать о том,как проводят лечение меланомы в Израиле лучшие израильские специалисты, и получить индивидуальную программу лечения обратившись к нашим специалистам.

Команда, возглавляемая Лоуренсом Квонгом, доктором молекулярной патологии, предложила найти механизмы сопротивления, которые возникают против комбинации ингибиторов MEK и CDK4 для лечения меланомы, которая имеет мутацию в гене NRAS.

Мутация, к гену под названием PIK3CA, первоначально представляла собой приобретенную резистентность, которая возникла после начала лечения опухоли меланомы. Переанализировав биопсию предварительной обработки, Квонг и его коллеги смогли установить, что она была редкой, но присутствовала с самого начала, скрываясь на одной стороне опухоли.

Мутация PIK3CA – минимальное присутствие в начале,но быстрое расширение

«Наше исследование первым измерило множественные области в биопсии опухоли меланомы перед обработкой с высоким разрешением, а затем отслеживает устойчивую мутацию в течение многих лет лечения через шесть биопсий», – сказал Квонг. «Мы можем сказать, что эта мутация начиналась редко, а затем быстро расширялась, поскольку ингибиторы MEK / CDK4 убивали большое количество невосприимчивых клеток».

Этот вывод помогает установить, что такие ранее существовавшие мутации могут скрываться в опухоли пациента в 10 раз меньшем количестве, чем ранее оценивалось и по-прежнему быстро вызывают сопротивление к лекарствам , повышая вероятность того, что у других пациентов существуют еще более редкие мутации,в количествах, которые современные технологии не могут обнаружить.

«Уже сейчас, когда мы обнаруживаем мутацию резистентности после лечения меланомы, мы часто не знаем, появилась ли она из ниоткуда как новая мутация или ранее существовала, но не была обнаружена в исходной опухоли», – сказал Квонг.

Понимание различий может помочь в лечении меланомы, чтобы сделать его более эффективным, а выявление редких мутаций, которые географически изолированы от опухоли, потребует улучшения подхода к анализу биопсий.

Мутации NRAS встречаются в 15-20 процентах меланом, и комбинация MEK / CDK4 часто эффективна первоначально против этих опухолей, но возникает сопротивление.

Первоначальный ответ, затем быстрое прогрессирование

Было обнаружено, что у 59-летней женщины со злокачественной меланомой III стадии была мутация NRAS в опухоли. Она была зачислена в клиническое исследование, объединяющее MEK и ингибитор CDK4. После первоначального частичного ответа и 39-процентное снижение размеров опухоли быстро возникала резистентность к лечению, и болезнь прогрессировала и распространялась.

Операция удаления опухоли меланомы после лечения выявила мутацию для PIK3CA, которая, как известно, способствует росту опухоли. Поскольку мутация была обнаружена только через 16 дней после начала лечения меланомы, Квонг и его коллеги решили пересмотреть предварительную биопсию, которая взяла образец одной области опухоли и не нашла мутации PI3KCA.

Изучив семь областей образца биопсии, используя метод амплификации, разработанный соавтором Дэвидом Чжан, доктором биоинженерии Университета Райса, команда обнаружила мутации PIK3CA в трех регионах. Предварительно существующая мутация была как редкой, так и географически рассеянной в опухоли, что затрудняло ее обнаружение путем отбора проб в одном регионе.

Их результаты свидетельствуют о том, что выборки из нескольких регионов будут с большей вероятностью находить скрытые мутации, подход, который в настоящее время не будет экономически эффективным, сказал Квонг, но, скорее всего, он станет более практичным по мере развития технологий.

Мутация PIK3CA также может быть обнаружена путем выделения циркулирующей бесклеточной ДНК в крови после развития резистентности, что делает ее потенциальной мишенью для жидких биопсий, которые находятся в стадии разработки.

S6 обеспечивает общую цель

Простое добавление ингибитора PIK3CA к комбинации MEK / CDK4, вероятно, будет слишком токсичным, поэтому команда проанализировала 300 белков, чтобы найти цели, которые могут присутствовать в более чем одном из трех путей.

Они обнаружили, что белок под названием S6 является единственным местом, где встречаются все три пути развития рака. Лечение мышей с ингибитором S6 повторно сенсибилизировало их до лечения комбинацией MEK / CDK4, восстанавливая способность лекарств уменьшать мутацию, несущую мутацию PIK3CA.

Квонг сказал, что оптимизированная человеческая версия ингибитора S6 у мышей еще не разработана, но их результаты указывают на возможную цель развития человеческого лекарственного средства.

«Одним из основных вопросов резистентности к раку является то, как часто это происходит из ранее существовавшей или совершенно новой мутации», – говорит Габриэле Романо, доктор философии, постдокторант в области трансляционной молекулярной патологии и первый автор исследования. «Наше исследование помогает определить некоторые параметры и инструменты, которые понадобятся для ответа на этот сложный вопрос».

Лечение запущенной меланомы: «Опдиво» лучше, чем «Ервой»

Новый ингибитор иммунных контрольных точек обошел старый.

Хорошие новости для «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb): промежуточный анализ клинических исследований CheckMate 238 фазы III подтвердил преимущества «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) перед «Ервой» (Yervoy, ипилимумаб) в том, что касается адъювантной терапии пациентов, прошедших полную резекцию меланомы на стадии IIIb/c или IV и находящихся в статусе высокого риска ее рецидива. Как правило, на таких стадиях 68% и 89% больных соответственно сталкиваются с рецидивом в течение пяти лет.

Испытуемые (n=906) получали либо 3 мг/кг ниволумаба каждые две недели или 10 мг/кг ипилимумаба каждые три недели — в четырех дозах, а затем каждые 12 недель до момента задокументированного прогрессирования заболевания и неприемлемой токсичности; максимум в течение одного года. Группа «Опдиво» продемонстрировала преимущества над группой «Ервой» по показателю выживаемости без рецидивов. Подробности будут раскрыты позже.

«Опдиво» изрядно пострадал в прошлом году, когда не смог доказать эффективность первоочередного лечения немелкоклеточного рака легких. «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), которым занимается «Мерк и Ко» (Merck & Co.), напротив, получил внушительный толчок вперед для этого назначения: сначала заручился разрешением на монотерапию первой линии, а затем был одобрен для таковой в сочетании с химиопрепаратами.

Борьба на иммуноонкологической арене ведется нешуточная. Так, в первом квартале 2017 года «Китруда» заработал 584 млн долларов, что больше 483 млн долларов, полученных в четвертом квартале 2016-го, хотя и существенно меньше 1,1 млрд долларов, которые принес «Опдиво» за первую четверть с. г. Впрочем, темп роста пембролизумаба впечатляет: он продемонстрировал 134-процентный взлет торговли в сравнении с 60-процентным у ниволумаба, если отталкиваться от показателей продаж в первых кварталах 2016 и 2017 гг.

Изображение: LoncarBlog.com.

Пусть «Опдиво» и отъест у «Ервой» часть спроса в отношении меланомы, зато, если верить прогнозам отраслевых экспертов, ему удастся привлечь дополнительный 1 млрд долларов реализации.

Лечение меланомы в израиле

Меланома представляет собой одно из самых агрессивных злокачественных новообразований на сегодняшний день. Опухоль уже на ранних стадиях активно метастазирует, что обуславливает значительный процент летальных исходов.Лечение меланомы в Израилепозволяет многим пациентам излечиться или добиться стойкой ремиссии. В этой стране высокий уровень онкологической помощи обеспечивают высококвалифицированные специалисты и инновационные технологии лечения.

Лучшие современные клиники Израиля по лечению меланомы

Пациенты с меланомным поражением в Израиле могут пройти специализированное лечение в таких клиниках:

Онкологическое отделение Медицинского центра «Ихилов»

Это государственное учреждение, в котором онкодерматология считается ключевым профилем. Специалисты центра обладают громадным опытом терапии меланом. Это связано с тем, что в Израиле раковое поражение кожных покровов часто встречается у пациентов из-за круглосуточного облучения ультрафиолетовым излучением. В клинике функционирует собственная гистологическая лаборатория. Цены на услуги регулируются государством.

В центре имени Ихилов специалисты при лечении меланом, наряду с традиционной хирургической операцией, применяют таргетную терапию. Эта методика заключается в приеме пациентом специальных медикаментозных препаратов, реагирующих на рецепторы только опухолевых клеток. В результате взаимодействия фармацевтического средства и раковой ткани происходит гибель мутированных клеток.

Лечение меланомы в Израиле также осуществляется с помощью иммунотерапии злокачественного новообразования кожного покрова по TIL-протоколу, когда патологическая область тела насыщается моделированными лимфоцитами собственного организма.

В этой онкологической клинике частного характера работают топовые врачи. Лечение меланомы в Израиле в таких условиях приводит к полному выздоровлению 95% пациентов с раковым поражением 1 и 2 стадии. Онкологический центр «Ассута» укомплектован высококлассной аппаратурой и обеспечивает повышенный комфорт размещения онкобольных.

Клиника «Ассута» предоставляет онкобольным такие современные противоопухолевые методы лечения:

  1. Маркировка лимфоцитов.
  2. Радикальное вмешательство в зоне первичного образования с проведением одновременной пластики кожи.

Видео: Современное лечение меланомы в Израиле

Больница им. Хаима Шиба

На базе клиники функционирует Институт рака кожи «Элла». В учреждении налажен тесный контакт с ведущими мировыми научными центрами. Выживаемость у больных, прошедших противораковый курс в этом центре, составляет 97%.

В больнице имени Шиба приоритетным направлением онкологической терапии считается комплексное лечение, в состав которого входит хирургическая операция, цитостатические препараты, таргетное воздействие на новообразование, иммунотерапия и облучение опухоли гамма-лучами.

Онкологическая клиника Рамбам

Видео: Лечение меланомы в Израиле. Отзыв пациента

Центр признан одним из передовых центров инновационного лечения злокачественных новообразований кожных покровов. Лечение здесь проходит в амбулаторных и стационарных условиях.

Учреждение имеет в своем арсенале такие технологии лучевой терапии как гамма-нож и кибер-нож. Эти технологии направлены на уничтожение вторичных очагов меланомы на поздних стадиях злокачественного роста. В клинике также назначают пациентам курс химиотерапии, которая соответствует новейшим протоколам противоракового лечения.

В этом учреждении также осуществляются уникальные хирургические роботизированные операции, при которых происходит высокоточное удаление раковой опухоли. Эта технология считается эффективной мерой профилактики постоперационных рецидивов.

Медицинская больница имени Ицхака Рабина

Этот онкологический центр является крупнейшим профильным учреждением на всем Ближнем Востоке. 20% онкологических пациентов Израиля проходят противораковое лечение именно здесь.

Хирургическое лечение меланомы в Израиле считается основной технологией лечения заболевания на 1-2 стадиях роста. В ходе радикального вмешательства хирурги могут применять криотехнологии, при которых удаление мутированных тканей происходит способом глубокой заморозки. Методика имеет ряд преимуществ в виде малотравматичности процедуры, отсутствия постоперационного кровотечения и удовлетворительных темпов восстановления пациента.

Хирургическое иссечение также осуществляется с помощью электрокоагуляции, в ходе которой раковые клетки выжигаются. Пациент при этом находится под местной анестезией. Реабилитация может занять 2-3 дня, что зависит от сложности операции и обширности злокачественного новообразования.

«Герцлия Медикал Центр»

Учреждение с 30-ти летним опытом работы. Персонал клиники проходит регулярную стажировку в лучших мировых медицинских центрах. Лечение меланомы в Израиле при этом сопровождается наличием у пациента персонального переводчика.

Отделение онкологической помощи клиники Шнайдер

Международный центр находится в городе Петах-Тиква и специализируется на терапии пациентов детского возраста.

Учреждение располагается на берегу Средиземного моря в центральной части города Хайфа. Безупречную репутацию клиника получила благодаря высокой квалификации медицинского персонала.

Онкологический центр «Хадасса»

Эта клиника специализируется на интеграции инновационных медицинских технологий в традиционные противораковые стационары.

Центр лечения рака при медицинском центре Сорока

Видео: Лечение меланомы в Израиле. Хаим Гутман. Консультация.

Клиника считается многопрофильным противораковым учреждением, в котором пациентам доступны новейшие методики борьбы с раком.

Видео: Лечение в Израиле. Аптека. Лекарства для лечения меланомы

Цены на лечение меланомы в Израиле

Терапия раковой опухоли предусматривает обязательную диагностику. Средняя стоимость диагностических процедур в израильских клиниках:

  • Консультация и осмотр врача-онколога – 600 $ США.
  • Биохимический анализ крови – 450 $ США.
  • Гистологическое исследование биоптата – 1400 $ США.
  • Установление мутации BRAF – 1000 $ США.
  • Компьютерная томография тканей головного мозга – 750 $ США.

Цены на радикальные методы лечения меланомы:

  • Лимфоцитарная маркировка – 1300 $ США.
  • Предопреационная подготовка пациента (ЭКГ, рентгенография и анестезия) – 300 $ США.
  • Хирургическая операция с двумя днями госпитализации без пластики кожных покровов – 7500 $ США.
  • Радикальное вмешательство с одномоментной пластикой кожи — 10000 $ США.
  • Операционная биопсия и гистологический анализ удаленных тканей – 1300 $ США.
  • Постоперационный курс химиотерапии – 1250 $ США.
  • Иммунотерапия и таргетное лечение – 2000-3000 $ США.

Выводы

Большинство пациентов, которым провелилечение меланомы в Израиле, выражают глубокую благодарность медицинскому персоналу за профессионализм, внимательность и высокую квалификацию. Многие люди также отмечают благоприятный результат лечения и отсутствие метастазов и осложнений.

dr.Mirokov

Комментарий читателя: