Биопсия сторожевого лимфоузла и лимфаденэктомия при меланоме

Одной из главных проблем хирургического лечения первичной меланомы остается высокая частота последующего метастазирования в региональные лимфоузлы. Одним из возможных способов решения этой проблемы является профилактическая лимфаденэктомия. Однако дан­ная процедура сопряжена не только с техническими сложностями, но и с послеоперационными осложнени­ями, что в совокупности ухудшает качество жизни боль­ных и существенно увеличивает стоимость лечения. При этом за последние десятилетия было проведено несколь­ко клинических исследований, так и не доказавших пре­имуществ такого подхода. Сегодня обще­принятым методом ранней диагностики метастатичес­кого поражения лимфоузлов и, соответственно, опреде­ления показаний к выполнению селективной профилак­тической лимфаденэктомии является биопсия сторожевого лимфоузла. Но влияет ли выполнение био­псии сторожевого лимфоузла на выживаемость больных меланомой ?

Для оценки влияния биопсии сторожевого лимфоуз­ла на выживаемость с 1994 по 2002 гг Morton и соавт. провели многоцентровое клиническое исследование MSLT-I (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial). 1973 больных с меланомой кожи рандомизировали в соотношении 6:4 в две группы. В первой группе больным выполняли только широкое иссечение меланомы кожи, затем про­водили наблюдение. Во второй группе больным выпол­няли биопсию сторожевого лимфоузла и, при обнару­жении микрометастазов, сразу выполняли селективную профилак­тическую лимфаденэктомию. После того как медиана наблюдения составила 59,5 месяца, про­вели промежуточный анализ. Выявили, что хотя в двух группах 5-летняя общая выживаемость достоверно и не отличалась, 5-летняя выживаемость без прогрессирования была достоверно выше у больных, которым была выполнена биопсия сторожевого лимфоузла (78,5% про­тив 73%, pСтатью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: БИОПСИЯ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФОУЗЛОВ У ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛЬНЫМИ ФОРМАМИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ.

Автореферат диссертациипо медицине на тему БИОПСИЯ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФОУЗЛОВ У ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛЬНЫМИ ФОРМАМИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ.

На правах рукописи

ПОЛУЭКТОВА ЮЛИЯ ВИКТОРОВНА

БИОПСИЯ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФОУЗЛОВ У ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛЬНЫМИ ФОРМАМИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН) (директор – академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович)

Доктор медицинских наук, профессор Теймураз Кобаевич Харатишвили

Кандидат медицинских наук Яна Владимировна Вишневская

Демидов Лев Вадимович доктор медицинских наук, профессор,

НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, заведующий хирургическим отделением №10 (биотерапии опухолей)

Тепляков Валерий Вячеславович доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, заведующий хирургическим отделением онкологической ортопедии

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития России.

Защита состоится «23>» II 2012 г. в/Рчасов на заседании диссертационного совета Д001.017.02 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук(115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН ( 115478, г.Москва Каширское шоссе, 24).

Автореферат разослан «Р/>> /Р 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного советадоктор медицинских наук, профессор

Барсуков Юрий Андреевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы исследования

Меланома кожи (МК) относится к числу высокозлокачествепиых опухолей. Хотя МК составляет лишь 10% от всех злокачественных заболеваний кожи, 65% всех случаев смерти, вызванных злокачественными заболеваниями кожи приходятся па долю меланомы [Давыдов М.И., и др., 2011].

На -течение заболевания влияют различные клинико-морфологические факторы. Наиболее важными из них являются следующие характеристики первичной опухоли: толщина опухоли по A. Breslow, наличие или отсутствие изъязвления и митотический индекс. Эти показатели имеют наибольшее значение для меланомы кожи I и II стадий, поскольку позволяют предсказать наличие субклииических метастазов в регионарных лимфатических узлах, что в свою очередь является наиболее важным независимым прогностическим фактором выживаемости [Balch С.М., et al, 2009].

Выживаемость пациентов с меланомой кожи зависит как от количества лимфатических узлов, вовлеченных в опухолевый процесс, так и от степени их поражения’. Так, 10-ти летняя выживаемость пациентов с меланомой кожи при наличии микрометастазов в 1 лимфатическом узле составляет 63% -47,7%, при макрометастазах в 1 лимфатическом узле – 24,4%, при макрометастазах более

чем в 4х лимфатических узлах – 18,4% [Faries М.В., et al., 2006].

Современные неиивазивпые диагностические методы исследования, такие как УЗИ регионарных лимфоузлов, прямая и непрямая лимфосциитиграфия, КТ, МРТ, ПЭТ и др. характеризуются высокой частотой (до 30%) ложпоотрицательных результатов в определении метастазов МК в регионарных лимфатических узлах. Поэтому удаление и гистологическое исследование регионарных лимфоузлов остается наиболее точным методом диагностики распространенности заболевания.

Выполнение профилактической лимфаденэктомии себя не оправдало, поскольку показало улучшение выживаемости лишь в группах пациентов, у которых при морфологическом исследовании обнаружены метастазы в лимфатических узлах [Balch С.М., et al, 1996]. Более чем у 80% пациентов при профилактической " лимфаденэктомии метастатическое поражение лимфатических узлов гистологически не определяется, следовательно этим пациентам объем хирургического лечения расширяется неоправданно.

Таким образом, сохраняется необходимость в менее ипвазивпом и более точном методе стадирования МК. Решению этой проблемы способствовали исследования Fee с соавт. (1978), которые при помощи сцинтйграфии показали, что при лимфогепном метастазировании опухолевые клетки сначала поражают один или несколько лимфоузлов в регионарном лимфоколлекторе – сторожевые лимфатические узлы (СЛУ). В последующем Morton с соавт. (1991) установили, что по наличию либо отсутствию опухолевого поражения сторожевого лимфатического узла можно судить о наличии либо отсутствии метастазов во всем регионарном лимфатическом бассейне^ Данные исследования послужили поводом для развития методики биопсии сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с целью адекватного стадирования меланомы кожи и своевременного лечения в необходимом объеме.

В настоящее время выполнение биопсии сторожевого лимфатического узла сопряжено со многими нерешенными вопросами. В частности, не определены четкие показания к ее выполнению, нет отработанной методики выполнения как непосредственно биопсии СЛУ, так и методики морфологического исследования биоптата, мет единого мнения относительно интерпретации данных, полученных в результате морфологического исследования и др. Решению этих проблем просвещена настоящая работа.

Повышение эффективности лечения пациентов с первичной меланомой кожи, за счет улучшения ранней диагностики субклипических метастазов в регионарных лимфатических узлах.

1.0пределить показания к проведению биопсии сторожевого лимфоузла в зависимости от клинических характеристик первичной опухоли.

2.Отработать методику обнаружения, биопсии и морфологического исследования сторожевого лимфоузла.

з.Провести сравнительную оценку эффективности УЗИ и биопсии сторожевого лимфоузла в диагностике метастазов в лимфатических узлах у пациентов с меланомой кожи.

4.0пределить влияние данных морфологического исследования сторожевого лимфатического узла на выживаемость пациентов.

Научная новизна исследования:

В проведенном исследовании представлен современный взгляд на показания к выполнению биопсии сторожевого лимфоузла у пациентов с первичной меланомой кожи.

Определены возможности клинико-диагностических и морфологических методов исследования- (УЗИ, радиоизотопной лимфосцинтиграфии, стандартного гистологического исследования, ИГХ-исследоваиие) в выявлении субклинических метастазов в сторожевом лимфоузле.

Разработан алгоритм идентификации, биопсии и морфологического исследования сторожевого лимфатического узла.

Сформирована тактика лечения пациентов в соответствии с морфологическим статусом сторожевого лимфатического узла (т.е. наличием или отсутствием в нем метастазов меланомы кожи).

Практическая значимость исследования:

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволят обнаружить субклипические метастазы первичной мелапомы кожи в регионарных лимфатических узлах, тем самым адекватно установить стадию заболевания и индивидуально подобрать схему дальнейшего лечения в соответствии с. прогнозом заболевания.

Апробация диссертации состоялась 27 апреля 2012 года па совместной научной конференции с участием отделений: опухолей опорно-двигательного аппарата, вертебральной хирургии, реконструктивной и сосудистой хирургии, радиохирургии, диагностики опухолей, биотерапии опухолей, химиотерапии и комбинированного лечения, радиоизотопной диагностики, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБУ "РОНЦ им. H.H. Блохина" РАМН, отдела общей онкологии НИИ ДОиГ ФГБУ "РОНЦ им. H.H. Блохина" РАМН.

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в журналах рекомендованных ВАК РФ и 2 тезиса

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 33 источника отечественной и 219 источников зарубежной литературы, иллюстрирована 25 таблицамии 31 рисунком.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу исследования легли результаты наблюдения за 79 больными мелаиомой кожи туловища и конечностей, которые получили лечение в НИИ Клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 2006 по 2009 годы.

Показаниями для выполнения биопсии СЛУ являлись:

1.- наличие первичной меланомы кожи или состояние после перадикального (экономного) иссечения первичной опухоли.

2.- отсутствие по результатам стандартного диагностического обследования данных о наличие метастазов в регионарных лимфоузлах

3.- отсутствие данных о генерализации опухолевого процесса

Противопоказанием к выполнению биопсии СЛУ являлось наличие одного из следующих критериев:

1.- предшествующее широкое иссечение опухоли (более 1,5см от края опухоли), трансплантация кожи или другие вмешательства в зоне предполагаемой операции, которые могли бы изменить направление лимфооттока от опухоли.

2.- наличие лимфогенных или гематогенных метастазов МК.

3.- тяжелое соматическое состояние пациента, при котором риск анестезиологического пособия превышает предполагаемую пользу хирургического лечения.

4.- острый гепатит, который является противопоказанием для введения радиоколлоида Наноцис.

Ультразвуковое исследование первичной опухоли и регионарных лимфатических бассейнов проводили по стандартной методике. При этом оценивали локализацию опухоли относительно слоев кожи и подкожно-жировой клетчатки, ее структуру, состояние кожи, мягких тканей, сосудов, проводили идентификацию лимфатических узлов и определяли их

количество. Далее, применяя разработанную в РОНЦ методику исследования лимфоузлов («Способ ультразвуковой диагностики метастатического поражения регионарных лимфатических узлов», заявка №2005114829; приоритет 17.05.05), оценивали ультразвуковые характеристики каждого лимфоузла и анализировали выявленные в ЛУ изменения.

Во всех случаях, подозрительных па наличие метастазов в ЛУ, выполнена диагностическая пункция подозрительных участков под контролем УЗИ для цитологической верификации диагноза. В случае подтверждения метастатического поражения лимфатического узла, пациент из исследования исключался.

Всем больным с МК, включенным в исследование, проводилась непрямая радиопуклидная лимфосцинтиграфия. Для этой цели использовался радиоактивный лимфотропиый коллоид, меченный технецием-99нм (Наиоцис), который вводился подкожно с четырех сторон от края опухоли.

Спустя 2 часа после введения РФП проводилась сциитиграфия на гамма-камере ЕСАМ фирмы Siemens. Использовался параллельный коллиматор высокого разрешения для низких энергий общего назначения с настройкой на фотопик технеция -99нм 140 кэВ и выбором окна "дискриминации 20% (таб. 1).

Изображения записывались в режиме «все тело» для определения путей лимфооттока от МК, что крайне важно в зонах с перекрестным лимфооттоком. Далее выполнялась статическая и динамическая полипозиционная сциитиграфия для определения топографии СЛУ. На сциптиграммах отчетливо выявлялось депо накопления РФП вокруг опухоли, а также, в области зон, соответствующих анатомическому расположению ^лимфатических узлов, принимающих лимфу от исследуемых участков тела больного. Такие «активные» участки гиперфиксации РФП расценивались как СЛУ.

Технические характеристики гамма-камеры, используемой в ._исследовании. _

Параметр Двухдетекторная система

Окно дискриминатора 20%, пик па 140кэВ

Матрица (пик) «всё тело» 128×128

статическое исследование 128

Размер пикселя (мм) 4,8 х 4,8

Пространственное разрешение детектора ^НМ) (мм) 8,3

Чувствительность детектора (имп/мин/мкКи) 250

Скорость движения стола в режиме сканирования «все тело» (см/мин) 15

Тип сканирования «всё тело»

статическое полипозиционное сканирование

Набор импульсов на одну проекцию при полипозиционном сканировании (имп.тыс.) 800

Время исследования в режиме «всё тело» (мин) 5-10

Непосредственно перед операцией с помощью системы определения гамма излучения СапттаРт 99,95%

Пространственное разрешение (FWHM) 14 мм

‘Угловое разрешение (Р\\^НМ) 42" –

1. При непосредственном контакте наконечника Gamma Finder II с источником излучения

2. При контакте боковой поверхности дистального конца Gamma Finder II с гамма-излучением.

3. Для удаленных источников излучения (расстояние более 30 см).

Морфологическое исследование СЛУ включало гистологическое и, при необходимости, иммуноглстохимическое исследования. Для планового гистологического исследования каждый лимфоузел нарезали па пластины толщиной 3-5 мм перпендикулярно его длинной оси, пластинызаливали в отдельные парафиновые блоки. Из каждого блока, на роторном микротоме

изготавливали по 3 среза толщиной 3-4 микрометра. Один срез использовали для гистологического исследования со стандартной окраской гематоксилином и эозином и два среза – для иммуногистохимического исследования с антителами к Мелан А (АЮЗ) и НМВ45. Иммуиогистохимическое исследованию подвергали лишь препараты, в которых при гистологическом исследовании не выявлены метастазы МК. Препараты исследовались с помощью светового микроскопа при 200-от и 400-от кратном увеличении.

Дальнейшее лечение пациентов осуществлялось исходя из результатов морфологического исследования удаленного препарата. Пациентам с локальными формами заболевания в зависимости от стадии опухолевого процесса рекомендовалось иммунотерапия либо динамическое наблюдение. Пациентам, у которых обнаруживалось метастатическое поражение лимфатических узлов, выполнялась лимфодиссекция с последующим адъювантным лечением по показаниям.

Для проведения медико-статистической обработки клинические и морфологические данные распределялись по статистическим таблицам и рассчитывались показатели в процентах. Кроме того, использовались параметрические и непараметрические методы анализа данных. Рассчитывались чувствительность и специфичность методов, а также прогностические значения результатов исследований.Основиые оцениваемые показатели касались результативности БСЛУ, к ним относились: частота успешного картирования (ЧУК), частота ложноотрицательиых результатов (ЧЛОР), вероятность отсутствия рецидивов после отрицательного результата биопсии (ВОРОРБ).

Для выявления зависимости между вероятностью наличия микрометастазов в СЛУ, вероятностью прогрессировать заболевания и клинико-морфологическими факторами использовался корреляционный анализ. Риск ошибки (р) рассчитывался по статистическим

таблицам.Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы STATISTIKA7 (США).

Продолжительность жизни оценивали с первого дня начала лечения до последнего дня наблюдения или смерти. Для оценки отдаленных результатов лечеиия по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития "Lifetable", рекомендованный для применения Международным противораковымСоюзом (UICC). Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Достоверность выявленных различий рассчитывалась по критерию Стыодепта. Достверпыми считались различия с вероятностью не менее95%, т.е. р *> 4,0 мм 18 (58,1%) 13 (41,9%) 31 (100%) 4,0 мм 13 (41,9%) 18(58,1%) 31 (100%)

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

МТС.ИГХ . нет МТС

Рисунок 4. Графики выживаемости больных в зависимости от наличия и размеров метастазов в сторожевых лимфатических узлах.

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что биопсия СЛУ является высокоинформативной, малотравматичной методикой, позволяющей у большинства пациентов с локальными формами МК верно

установить стадию заболевания, что предполагает раннее и адекватное лечение, позволяющее повысить выживаемость пациентов.

1. Выполнение биопсии сторожевого лимфатического узла может быть рекомендовано всем пациентам с локальными формами мелапомы кожи.

2. Предоперационная непрямая радиоизотоппая лимфосцинтиграфия является высокоэффективным методом обнаружения сторожевых лимфатических узлов и путей лимфооттока от первичной меланомы кожи. Частота выявления сторожевых лимфатических узлов этим методом достигает 100%.

3. Необходимым объёмом морфологического исследования сторожевого лимфатического узла является сочетание стандартного гистологического исследования тонких срезов с окраской гематоксилином и эозином и иммуногистохимического исследования со специфическими меланоцитариыми антителами.

4. Эффективность ультразвукового исследования зон регионарного метастазирования первичной меланомы кожи недостаточна: число ложноотрицательных результатов составило 31,6%. При выполнении биопсии сторожевого лимфатического узла уровень ложноотрицательных результатов снизился до 5,1%. Эффективность биопсии сторожевого лимфатического узла составила: чувствительность – 87%,"специфичность -100%, точность метода – 96,2%, частота успешного картирования – 100%, частота ложноотрицательных результатов – 13%, вероятность отсутствия рецидивов после отрицательного результата БСЛУ – 5,1%

5. Биопсия сторожевого лимфатического узла является высокоэффективной и малотравматичной методикой обнаружения метастазов в лимфатических узлах у пациентов с локальными формами

меланомы кожи. Выявляемость метастазов в сторожевом лимфатическом узле составила 25,4% при частоте послеоперационных осложнений – 16,5%.

6. Наличие метастазов в сторожевом лимфатическом узле является значимым фактором прогноза выживаемости пациентов. Трехлетняя выживаемость пациентов с наличием метастазов меланомы кожи в сторожевом лимфатическом узле составила 56,9% , тогда как без метастазов в сторожевом лимфатическом узле – 81,2% (р Полуэктова, Юлия Викторовна :: 2012 :: Москва

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Клинико-эпидемиологические особенности первичной меланомы кожи.

1.2 Методы диагностики метастазов первичной меланомы кожи в лимфатических узлах.

1.3 Особенности хирургического лечения первичной меланомы кожи.

1.4 История развития методики биопсии сторожевых лимфатических узлов.

1.5 Отбор пациентов для проведения биопсии сторожевых лимфатических узлов.

1.6 Особенности методики выполнения биопсии сторожевых лимфатических узлов.

1.7 Особенности морфологического исследования сторожевых лимфатических узлов.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика больных.

2.2 Неинвазивные диагностические исследования первичной опухоли и зон регионарного метастазирования.

2.2.1. Ультразвуковой метод исследования.

2.2.2. Радиоизотопный метод поиска сторожевых лимфатических узлов.

2.2.3. Идентификация сторожевых лимфоузлов с применением системы детекции гамма излучения Gamma Finder II.

2.3 Хирургический этап лечения.

2.4 Плановое гистологическое исследование.

2.5 Статистический раздел работы.

ГЛАВА III. ДАННЫЕ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

ЗЛ Результаты ультразвукового исследования зон регионарного метастазирования при меланоме кожи.

3.2 Результаты поиска сторожевых лимфатических узлов с помощью непрямой лимфосцинтиграфии.

3.2.1 Результаты поиска сторожевых лимфоузлов при меланоме кожи туловища.

3.2.2 Результаты поиска сторожевых лимфоузлов при меланоме кожи нижних конечностей.

3.2.3. Результаты поиска сторожевых лимфоузлов при меланоме кожи верхних конечностей.

3.3 Особенности хирургического лечения больных первичной меланомой кожи.

3.4 Результаты морфологического исследования сторожевых лимфатических узлов.

3.5 Влияние клинико-морфологических факторов на частоту обнаружения метастазов в сторожевых лимфатических узлах.

3.6 Определение факторов прогноза прогрессирования заболевания.

3.7 Выживаемость больных в зависимости от результатов биопсии сторожевых лимфатических узлов.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертациипо теме "Онкология", Полуэктова, Юлия Викторовна, автореферат

Меланома кожи (МК) относится к числу высокозлокачественных опухолей. Хотя МК составляет лишь 10% от всех злокачественных заболеваний кожи, 65% всех случаев смерти, вызванных злокачественными заболеваниями кожи приходятся на долю меланомы [14].

На течение заболевания влияют различные клинико-морфологические факторы. Наиболее важными из них являются следующие характеристики первичной опухоли: толщина опухоли по A. Breslow, наличие или отсутствие изъязвления и митотический индекс. Эти показатели имеют наибольшее значение для меланомы кожи I и II стадий, поскольку позволяют предсказать наличие субклинических метастазов в регионарных лимфатических узлах, что в свою очередь является важным независимым прогностическим фактором выживаемости.

Выживаемость пациентов с меланомой кожи зависит как от количества лимфатических узлов, вовлеченных в опухолевый процесс, так и от степени их поражения. Так, 10-ти летняя выживаемость пациентов с меланомой кожи при наличии микрометастазов в одном лимфатическом узле (Illa/IIIb стадии) составляет 63%/47,7%, при макрометастазах в одном лимфатическом узле -24,4%, при макрометастазах более чем в 4х лимфатических узлах – 18,4%. Следует отметить, что в случае наличия макрометастазов в лимфатических узлах, прогноз заболевания несущественно зависит от характеристик первичной опухоли.

Современные неинвазивные диагностические методы исследования, такие как УЗИ регионарных лимфатических узлов, прямая и непрямая лимфосцинтиграфия, КТ, МРТ, ПЭТ и др. характеризуются высокой частотой (до 30%) ложноотрицательных результатов в определении метастазов МК в регионарных лимфатических узлах. Поэтому удаление и гистологическое исследование регионарных лимфатических узлов остается наиболее точным методом диагностики распространенности заболевания.

Выполнение профилактической лимфаденэктомии себя не оправдало, поскольку показало улучшение выживаемости лишь в группах пациентов, у которых при морфологическом исследовании обнаружены метастазы в лимфатических узлах. Более чем у 80% пациентов при профилактической лимфаденэктомии метастатическое поражение лимфатических узлов гистологически не определяется, следовательно этим пациентам объем хирургического лечения расширяется неоправданно.

Таким образом сохраняется необходимость в менее инвазивном и более точном методе стадирования МК. Решению этой проблемы способствовали исследования Fee с соавт. [97], которые при помощи сцинтиграфии показали, что при лимфогенном метастазировании опухолевые клетки сначала поражают один или несколько лимфоузлов в регионарном лимфоколлекторе -сторожевые лимфатические узлы. В последующем Morton с соавт. [176] установили, что по наличию либо отсутствию опухолевого поражения сторожевых лимфатических узлов можно судить о наличии либо отсутствии метастазов во всем регионарном лимфатическом бассейне. Данные исследования послужили поводом для развития методики биопсии сторожевых лимфатических узлов (БСЛУ) с целью адекватного стадирования меланомы кожи и своевременного лечения в необходимом объеме.

В настоящее время выполнение биопсии сторожевых лимфатических узлов сопряжено с многими нерешенными вопросами. В частности, не определены четкие показания к ее выполнению, нет отработанной методики выполнения как непосредственно БСЛУ, так и методики морфологического исследования биоптата, нет единого мнения относительно интерпретации данных, полученных в результате морфологического исследования и др. Решению этих проблем просвещена настоящая работа.

Повышение эффективности лечения пациентов с первичной меланомой кожи, за счет улучшения ранней диагностики субклинических метастазов в регионарных лимфоузлах.

1. Определить показания к проведению биопсии сторожевых лимфоузлов в зависимости от клинических характеристик первичной опухоли.

2. Отработать методику обнаружения, биопсии и морфологического исследования сторожевых лимфоузлов.

3. Провести сравнительную оценку эффективности УЗИ и биопсии сторожевых лимфоузлов в диагностике метастазов в лимфатических узлах у пациентов с меланомой кожи.

4. Определить влияние данных морфологического исследования сторожевых лимфатических узлов на выживаемость пациентов.

Научная новизна исследования:

В проведенном исследовании представлен современный взгляд на показания к выполнению биопсии сторожевых лимфоузлов у пациентов с первичной меланомой кожи.

Определены возможности клинико-диагностических и морфологических методов исследования (УЗИ, радиоизотопной лимфосцинтиграфии, стандартного гистологического исследования, ИГХ-исследование) в выявлении субклинических метастазов в сторожевых лимфоузлах.

Разработан алгоритм идентификации, биопсии и морфологического исследования сторожевых лимфатических узлов.

Сформирована тактика лечения пациентов в соответствии с морфологическим статусом сторожевых лимфатических узлов (т.е. наличием или отсутствием в них метастазов меланомы кожи).

Практическая значимость исследования;

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволят обнаружить субклинические метастазы первичной меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах, тем самым адекватно установить стадию заболевания и индивидуально подобрать схему дальнейшего лечения в соответствии с прогнозом заболевания.

К вопросу о целесообразности биопсии сторожевого лимфоузла при меланоме кожи Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Солодянкина Т.Н., Апанасевич В.И., Котик Л.В.

192 cases of skin melanoma at all clinical stages of disease are analyzed. It is shown, that, by the development of relapses after the treatment, in 53.5% of cases there were clinically not diagnosed metastasizes in lymph nodes. The necessity of «watch» lymph node biopsy for correct diseases staging and tactics of treatment is emphasized.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Солодянкина Т.Н., Апанасевич В.И., Котик Л.В.

TO THE QUESTION ON USEFULNESS OF BYOPSY OF THE LYMPH NODE AT SKIN MELANOMA

192 cases of skin melanoma at all clinical stages of disease are analyzed. It is shown, that, by the development of relapses after the treatment, in 53.5% of cases there were clinically not diagnosed metastasizes in lymph nodes. The necessity of «watch» lymph node biopsy for correct diseases staging and tactics of treatment is emphasized.

Текст научной работы на тему «К вопросу о целесообразности биопсии сторожевого лимфоузла при меланоме кожи»

Т.Н. Солодянкина, В.И. Апанасевич, Л.В. Котик

К ВОПРОСУ О ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ БИОПСИИ СТОРОЖЕВОГО ЛИМФОУЗЛА ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ

Владивостокский государственный медицинский университет,

Приморский краевой онкологический диспансер (г. Владивосток)

Ключевые слова: биопсия, лимфатические узлы, меланома кожи.

В последние годы отмечено увеличение частоты меланом кожи. Среднегодовой темп прироста заболеваемости этой опухолью в мире составляет около 5% (в США — 4%, в России — 3,9%) и может считаться одним из самых высоких среди злокачественных опухолей, за исключением рака легкого. Несмотря на определенные успехи, достигнутые за последние годы в лечении меланом, общие показатели пятилетней выживаемости больных остаются невысокими и в значительной мере зависят от степени распространенности процесса на момент регистрации заболевания, т.е. от адекватной диагностики [1]. Доказано, что большинство злокачественных меланом в своем развитии проходят две фазы: фазу радиального и фазу вертикального роста. Первая продолжается 2—10 лет, чаще 3—5 лет, характеризуется низкой потенцией опухоли к метастазированию и, как правило, соответствует 2-му уровню инвазии по Кларку. Вторая фаза характеризуется прорастанием ее клеток в ретикулярный и подкожно-жировой слои, резко увеличивается потенциал метастазирования.

С целью определения возможной ценности различных диагностических мероприятий проведен анализ 192 амбулаторных карт больных меланомой кожи, взятых на учет в период с 01.1999 по 12.2003 г. Из них с 1-й стадией оказалось 58 (29,9%), со 2-й — 63 (32,3%), с 3-й – 35 (18%) и с 4-й – 11 (5,6%) пациентов. Стадия была неизвестна у 25 (26,6%) человек.

Хирургическому лечению с 1-й стадией опухоли подвергнуто 52 пациента, комбинированному – 6. Со 2-й стадией только хирургическое лечение проводилось 52 больным, комбинированное – 9. В 3-й стадии хирургическому лечению подвергнуты 17, комбинированному — 18 человек. 6 пациентам с 4-й стадией меланомы в специальном лечении отказано из-за тяжести состояния или распространенности процесса, и 5 человек в этой группе получали специальное лечение. В число больных с неизвестной стадией вошли лица, у которых в гистологическом заключении отсутствовали данные о толщине новообразования и глубине инвазии, а также диагноз у которых был установлен на основании цитологических данных. Из них хирургическому лечению подверглись 9 пациентов, комбинированному — 5, химиотерапевтическому — 1, и 8 человек от лечения отказались.

В течение 5 лет прогрессирование заболевания у пациентов с 1-й стадией меланомы отмечено в 10 случаях (17%), из них метастазы в лимфоузлы наблюдались в 6, в рубец — в 3, в рубец и в лимфоузлы — в 1 случае. У пациентов со 2-й стадией болезни прогрессирование отмечено в 21 случае (35%): метастазы в лимфоузлы зарегистрированы в 9, в рубец — в 6, в другие органы и ткани — в 6 наблюдениях. В 3-й стадии меланомы про-грессирование отмечено в 7 случаях: метастазы в лимфоузлы — 4, в рубце и в лимфоузле — 1, в другие органы и ткани — 2. В группе пациентов с неизвестной стадией заболевания прогрессирование опухолевого процесса развилось в 5 случаях: метастазирование в лимфоузлы — 4 случаях, в рубец — 1. Большинство наблюдений метастазирования отмечено в первые два года после лечения (табл. 1). При анализе полученных данных обращал на себя внимание факт высокой частоты скрытого метастазирования меланомы в лимфоузлы (в 23 из 43 случаях — 53,5%), что свидетельствует о раннем лимфо-генном распространении опухоли.

Таким образом, на момент хирургического вмешательства, которое является первым этапом в лечении, более чем в половине случаев имелся клинически не определенный метастаз в лимфоузел. Отсутствие биопсии сторожевого лимфоузла привело к неправильному стадированию и неверной тактике ведения пациентов.

Тактика и результаты хирургического лечения меланом

Виды лечения Стадия болезни

и прогрессирования 1-я 2-я 3-я 4-я н/и

Хирургическое 52 52 17 2 10

Комбинированное 6 9 18 — 6

Химиотерапия – — — 3 1

Отказ от лечения — 2 — 6 8

Метастазирование, в т.ч.: 10 21 7 — 5

в лимфоузлы 6 9 4 — 4

в рубец 3 6 — — 1

в лимфоузлы и рубец 1 — 1 — —

в другие органы и ткани — 6 2 — —

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2004 году. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2005.

Поступила в редакцию 22.09.05.

TO THE QUESTION ON USEFULNESS OF BYOPSY OF THE LYMPH NODE AT SKIN MELANOMA T.N. Solodyankina, V.I. Apanasevich, L.V. Kotik Vladivostok State Medical University, Primorsky Regional Oncological Clinic (Vladivostok)

Summary — 192 cases of skin melanoma at all clinical stages of disease are analyzed. It is shown, that, by the development of relapses after the treatment, in 53.5% of cases there were clinically not diagnosed metastasizes in lymph nodes. The necessity of «watch» lymph node biopsy for correct diseases staging and tactics of treatment is emphasized.

Pacific Medical Journal, 2005, No. 4, p. 72.

Биопсия сторожевого лимфоузла

Лимфатическая система человека является частью сосудистой системы и выполняет функции транспорта кислорода и питания в ткани, нейтрализации и утилизации конечных продуктов обмена веществ, а также участвует в иммунных реакциях. Лимфатические узел – это своеобразный «фильтр», через который за сутки протекает до нескольких литров лимфы, которая в свою очередь собирается из межклеточной жидкости близлежащих тканей. Вместе с молекулами белков, лимфоцитами, продуктами обмена в лимфу могут попадать и опухолевые клетки из патологического очага. Именно поэтому метастазирование чаще всего происходит лимфогенным путем, а узлы становятся местом скопления раковых клеток.

Лимфатические узлы, находящиеся в непосредственной близости от опухоли, называются сторожевыми или сигнальными. Они расположены таким образом, что в них в первую очередь собирается межклеточная жидкость тканей, окружающих опухоль. В результате самым первым местом, куда могут проникнуть раковые клетки является сторожевой лимфатический узел. Если же раковых клеток в нем нет, то велика вероятность, что и в других тканях организма (включая лимфатическую систему) метастазы отсутствуют. Эту особенность и используют при диагностике онкологических заболеваний.

Показания к операции

Данный вид биопсии проводится для уточнения диагноза при выявленной раковой опухоли. Результаты исследования позволяют определить, имеет ли место метастазирование на данный момент. Также процедура позволяет избежать нецелесообразных объемных вмешательств по удалению тканей.

Назначается операция при следующих показаниях:

  • подтвержденный диагноз инфильтрирующей меланомы, саркоидоза;
  • рак молочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы;
  • длительно текущая лимфаденопатия опухолевой этиологии.

Подготовка к биопсии и проведение операции

Биопсия сторожевых лимфоузлов – процедура по идентификации, забору фрагмента лимфоузла для дальнейшего его гистологического исследования с диагностической целью. Иногда в ходе операции производится также полное удаление первичной опухоли. Подготовка к операции довольно проста и включает в себя консультацию с лечащим врачом на предмет имеющихся хронических заболеваний, принимаемых лекарственных препаратов, наличия индивидуальной непереносимости или аллергии в анамнезе. Проводятся стандартные предоперационные исследования: анализ крови на свертываемость, электрокардиография. Также за 8-10 часов до процедуры необходимо воздержаться от приемов пищи.

Перед началом оперативного вмешательства хирург или радиолог вводит в ткани около опухоли индикаторное (радиоактивное) вещество, которое впоследствии накапливается в сигнальных узлах. Место наибольшего накопления определяется с использованием гамма-камеры, способной улавливать излучение индикаторного вещества. Таким образом врач определяет локализацию сигнальных узлов и обозначает маркером на коже место предстоящего разреза.

Дальнейшие этапы операции:

  1. Проведение местной анестезии;
  2. Выполнение небольшого разреза;
  3. Иссечение части или целого узла, при необходимости иссекается и первичная опухоль вместе с прилежащими тканями;
  4. Наложение швов и повязки на операционную рану;
  5. Отправление биоптата (иссеченной ткани) в гистологическую лабораторию. В ходе исследования его разрезают на тончайшие сегменты и послойно изучают под микроскопом.

Биопсия занимает не более 40-60 минут. Процедура обычно проводится в амбулаторных условиях, но по показаниям пациенту может понадобиться провести несколько дней в стационаре.

Если при исследовании в биоптате обнаруживаются раковые клетки потребуются дополнительные вмешательства.

Послеоперационный период

Проведение биопсии благоприятно переносится пациентами. После операции следует избегать попадания на рану воды, механических воздействий (тесной одежды, физических нагрузок).

В некоторых случаях может наблюдаться явление лимфедемы – припухлости прилежащих мягких тканей за счет временного нарушения оттока жидкости по сосудам. Важно следить за общим самочувствием и в случае возникновения спонтанного кровотечения в области постоперационной раны, онемения или болей незамедлительно обращаться за помощью к лечащему врачу.

Лечение и профилактика меланомы

Вчера мы с вами продолжили разговор о меланоме, опасной опухоли кожи, спасибо коллегам за дополнения в комментарии. Давайте поговорим еще о некоторых аспектах диагностики меланомы и методах ее лечения, а главное – методах ее профилактики. Если диагностика и лечение – это удел врача, то вот в профилактике большая часть усилий зависит именно от вас самих, ведь болезнь всегда гораздо легче предупредить, чем потом долго и порой, очень трудно, лечить!

Если меланома с метастазами – как определить?

При меланоме важно выявить и все ее метастазы, так как многие меланомы могут распространяться очень быстро, у пациентов могут выявиться крупные метастазы в области лимфоузлов, в области легких, в головном мозге или пищеварительной системе, могут быть в печени, в то время как сама первичная опухоль меланома может быть по размерам совсем небольшой. Это ее типичная особенность и при таком положении дел можно по ошибке принять меланомы за другие опухоли. Именно поэтому, чтобы найти первичный очаг и эффективно подбирать терапию и нужно установить точный диагноз, терапия разных видов опухолей достаточно существенно различается.

Чтобы выявить метастазы могут применяться несколько различных методов:

– применение тонкоигольной аспирационной биопсии. Этот метод заключается в использовании особой тонкой иглы с шприцем, которой забирается небольшой фрагмент опухоли. Данным методом не забирают материал при подозрительных родинках, но зато им пользуются для пункции близлежащих лимфоузлов, которые расположены в ближайших к меланоме зонах, чтобы подтвердить их поражение. В некоторых случаях для пунктирования легких или области печени применяют для контроля компьютерную томографию;

– применение хирургической биопсии пораженных лимфатических узлов, если выявлены увеличенные лимфоузлы в ближайших к зоне поражения областях. Процедура обычно проводится при местной анестезии, и данный метод применим, когда есть явные подозрения на поражения лимфоузлов, а при тонкоигольной биопсии невозможно было выявить метастазов. Также проводят более современные методы исследования с маркировкой сторожевых лимфоузлов и их биопсией. Это те лимфоузлы, которые поражаются в ближайшую очередь и являются диагностически наиболее значимыми для подтверждения меланомы. В некоторых случаях для того, чтобы маркировать сторожевые лимфоузлы до начала операции в область меланомы вводят небольшой объем радиоактивных веществ и безвредного красителя. Через час над лимфоузлом делают хирургический надрез и по скоплению радиоактивного вещества и краски судят о степени его пораженности. Подозрительные узлы забираются для того, чтобы провести его микроскопическое обследование. При выявлении метастазов проводится удаление всех лимфоузлов в данной зоне. Если же в сторожевых узлах не обнаружено раковых клеток, тогда операцию по удалению лимфоузлов не проводят. При больших размерах лимфоузлов проводят только биопсию.

Что применяется еще из методов?

Для выявления некоторых метастазов в область легких применяют такой метод исследования, как рентгенография органов грудной клетки. Метод используется давно, и точность его не высока, необходимо при подозрительных образованиях дополнять его другими, более точными методами. К ним относят компьютерную томографию – проведение послойного исследования тела рентгеновскими лучами с моделированием картинки на компьютере в виде единого изображения или послойных снимков. Метод может выявить метастазы во многих внутренних органах. Кроме того, под контролем томографа можно проводить и прицельную биопсию из подозрительной зоны, и потом отправлять на исследование.

Проведение магнитно-резонансной томографии по принципу примерно похоже на КТ, но проводится послойное просвечивание тела другими видами лучей. Снимки получают как в поперечном сечении тела, так и в продольном. При исследованиях МРТ могут проводить с особыми контрастными веществами, особенно при снимках головного мозга или спинного. Также используется и метод позитронно-эмиссионной томографии. В данном методе используют глюкозу с меченным веществом, а специальной камерой определяют его активность. Опухолевые ткани имеют свойство поглощать большее количество глюкозы и становятся визуально различимыми на снимках. Этот метод применяют когда имеются подозрения на распространение метастазов, но куда метастазирует опухоль – не ясно. Можно исследовать при помощи ПЭТ все тело. Также применяют радиоизотопное сканирование тела введением в вену особого меченного радиоизотопного вещества. Этот метод позволяет выявить все метастазы меланомы в костные ткани или печень.

Лечится ли меланома?

Это вопрос сложный, и сказать точный прогноз лечения невозможно, все зависит от стадии, на которой выявлена опухоль и степени ее агрессивности и активности. План лечения разрабатывается исходя из стадии процесса и заключается в следующем:

– на первой стадии проводится тотальное хирургическое иссечение меланомы с захватом здоровых тканей тела. И количество здоровой ткани будет напрямую зависеть от того, насколько глубоко в нее проникла меланома. При этом удаление лимфоузлов не приводит к сколько-нибудь реальным результатам, и его не практикуют.

– на второй стадии проводят биопсию лимфоузлов, которые расположены вблизи опухоли и при их поражении показано их совместное с опухолью удаление в пределах здоровых тканей. При этой стадии лечения может быть назначена дополнительная терапия меланомы альфа-интерферонами или другими препаратами по решению врача для предупреждения рецидивов опухоли. Некоторые доктора практикуют удаление всех близлежащих лимфоузлов при второй стадии меланомы, но пока это проводится не всегда и не во всех клиниках.

На третьей стадии меланомы поводят удаление всей первичной опухоли, проводится также иссечение всех близлежащих лимфоузлов и назначается иммунотерапия альфа-интерферонами, для профилактики рецидива опухоли. При множественных меланомах удаляются все из них, а при невозможности их удаления практикуется введение в тело опухоли вакцины БЦЖ или альфа-интерферонов. Пока лечение этой стадии меланомы не разработано в полной мере, может быть применена и лучевая терапия в области поражения, химиотерапия меланомы или иммунотерапия, могут назначаться их комбинации.

– в четвертой стадии когда есть метастазы по органам и тканям показано только паллиативное (поддерживающее) лечение. Операцией удаляют крупные опухоли и узлы, которые субъективно мешают пациенту. Применяют лучевое лечение, химиотерапию, интерфероны или интерлейкины, но продлевают они жизнь ненадолго, врачи комбинируют методы, пытаясь побороть рак. Прогноз в этой стадии лечения дают от нескольких лет до нескольких месяцев.

Можно ли предотвратить меланому?

После всего прочитанного этот вопрос станет главным для любого человека. Да, можно снизить вероятность развития опухоли, если придерживаться определенных рекомендаций. Прежде всего, нужно сократить пребывание под лучами палящего солнца и снизить риск облучения кожи ультрафиолетом. Этого можно достичь при пребывании в тени деревьев и под навесами в летний зной с 10 утра до шести вечера, в период наибольшей опасности. Полезного ультрафиолета вам будет и так достаточно. Также стоит помнить – ультрафиолет отражается от воды и облаков, цемента, снега и песка.

Нужно защищать кожу нормальной одеждой, которая не даст коварным лучам навредить вашей коже – это могут быть рубашки и платья с рукавом, широкие шляпы, кепки с козырьком. Плотные ткани лучше защищают от солнечного света, чем прозрачные.

Для кожи необходимо использование защитных кремов с особыми фильтрами, особенно это актуально при интенсивном солнечном свете. Важно применять крема и в пасмурные, и облачные дни, ультрафиолет проникает через туман и облака. Кремы нужно наносить на открытую кожу за полчаса до выхода на солнце, чтобы кожа успела впитать крем и начала активно защищаться. Особенно важно защищать толстым слоем крема уши и лицо, шею и ноги, повторять обработку кожи при нахождении на солнце нужно каждые 2-3 часа. Также необходимо обрабатывать и губы особым защитным бальзамом. Но стоит помнить, защитные кремы не продлевают безопасное нахождение на солнце, они только защищают кожу от ультрафиолета, ожоги они не предотвратят. В летнее время и при ярком солнце необходимо ношение солнечных очков, они защищают глаза и кожу вокруг них.

Стоит отказаться от применения дополнительных источников ультрафиолета – соляриев, кабинок для загара, облучателей. Особенно такая защита важна детям и подросткам, у которых кожа очень нежная и высоко чувствительна к негативным воздействиям.

Необходимо своевременно выявлять у себя на теле новые родинки и невусы и контролировать их рост и развитие. Некоторые родинки лучше удалять превентивно, с целью профилактики перерождения в рак. При наличии множественных родинок на теле необходимо постоянное наблюдение у дерматолога и постоянно ежемесячное самообследование. При обнаружении необычных родинок стоит немедленно обращаться к специалистам. При наличии в роду больных меланомой необходимо посещение генетика и консультирование.

dr.Mirokov

Комментарий читателя: