СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Т. 13, №2 – 2012 143 Г.Ю.Харкевич, Л.В. Демидов © Г.Ю.Харкевич, Л.В. Демидов,2012 г. ББК Р569.60
52 СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, Москва Введение Несмотря на небольшой удельный вес меланомы кожи (МК) в структуре онко
логической заболеваемости в нашей стране (1,3% и 1,8% для мужчин и женщин соответственно) интерес онкологов к этой опухоли растет вместе с ростом забо
леваемости и смертности. Согласно данным официальной статистики с 1990 по 2008 годы в России заболеваемость МК увеличилась на 59% для мужчин и на 64% для женщин [1].

По темпам прироста смертности за 10 последних лет (1999
2008 гг.) по сравнению с другими злокачественными опухолями МК вышла на 1 место у мужчин (42%) и на 2 место у женщин (18%)!

Одной из основных причин столь значительного роста смертности от МК в нашей стране является не только увеличение числа заболевших, но и отсутствие ранней диагностики этого заболевания. Опыт стран с высоким уровнем заболе
ваемости свидетельствует, что внедрение системы ранней диагностики позволя
ет повысить 5
летнюю выживаемость при МК до 90%. В то же время, прогноз при метастатической форме меланомы кожи до последнего времени оставался край
не неблагоприятным. Среди всех злокачественных новообразований человека метастатическая меланома справедливо считается одной из опухолей, наиболее устойчивых к стандартным методам лечения (химиотерапии, иммунотерапии и лучевой терапии).

Традиционная терапия Согласно результатам одного из последних мета
анализов, включивших дан
ные о 2100 больных метастатической меланомой, получавших лечение в рамках 42 исследований II фазы в 1975
2005 гг., медиана общей выживаемости составила 6,2 мес., а медиана выживаемости без прогрессирования – лишь 1,7 мес. [2]. Этот же анализ показал, что 1 год переживают не более 25% пациентов, причем 6
месячная выживаемость без прогрессирования зарегистрирована только у 15% больных. Результаты исследования 18032, проведенного Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) среди 859 больных метастатической ме
ланомой, могут рассматриваться в качестве современных референсных значе
ний показателей общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессиро
вания (ВБП) [3].

В этом исследовании сравнивалась эффективность интенси
фицированного режима темозоломида и стандартного режима дакарбазина. Медиана ОВ и ВБП пациентов, не имевших метастатического поражения го
ловного мозга и уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) которых не превышал 2
х норм, составила 9,1 мес. и 2,3 мес. в группе темозоломида и 9,4 мес. и 2,2 мес. в группе дакарбазина. Полученные данные не подтвердили преимуществ нового режима темозоломида.

Несмотря на довольно скромные результаты лечения химиотерапия с исполь
зованием дакарбазина до последнего времени оставалась по сути дела единствен
ным общепринятым стандартом терапии диссеминированной меланомы, с кото
рым сравнивались практически все остальные химиопрепараты и новые лечеб
ные подходы [4]. За последние 40 лет проведено большое количество исследова
ний по комбинации дакарбазина с другими химио
и иммунопрепаратами (пре
имущественно интерфероном α и интерлейкином 2). К сожалению, несмотря . Сегодня мы наблюдаем кардинальные изменения, происходящие в лечении метастатической меланомы, когда на смену традиционным неспецифическим, случайно подобранным попыткам воздействия на опухоль и/ или иммунную систему приходят новые эффективные молекулярно! нацеленные лечебные подходы, позволяющие индивидуализировать терапию.

Practical oncology ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Т. 13, №2 – 2012 144 на увеличение частоты объективных ответов (с 7
10% до 40
50%), эти попытки не привели к увеличению общей выживаемости больных меланомой по данным рандоми
зированных исследований [5, 6]. В 2007 году были опубликованы результаты мета
ана
лиза 18 исследований, в которых проводилось сравне
ние эффективности химиотерапии и биохимиотерапии у 2621 пациента с метастатической меланомой [7]. По
лученные данные подтвердили ранее сделанный вывод о том, что хотя проведение биохимиотерапии позволяет добиться более высокой частоты объективного ответа, это не сопровождается статистически значимым приро
стом общей выживаемости больных.

Учитывая значи
тельно более высокую токсичность биохимиотерапии, этот вид лечения не рекомендован авторами для стан
дартного применения и должен использоваться в рам
ках клинических исследований.

Приоритетное значение клинических исследований при диссеминированной меланоме подтверждается со
временными международными рекомендациями, издава
емыми National Comprehensive Cancer Network (NCCN) в США и European Society for Medical Oncology (ESMO) в Европе [8, 9]. Использование других лечебных опций до
пускается с оговоркой, что как химиотерапия, так и био
терапия являются паллиативными методами лечения, поскольку не улучшают общую выживаемость пациентов (табл.1). Что же делать практическому онкологу, занимающе
муся лечением этой чрезвычайно сложной патологии в нашей стране, где отсутствуют национальные стандарты лечения, участие в международных клинических иссле
дованиях недоступно большинству больных, а проведе
ние локальных исследований затруднено из
за несовер
шенства системы финансирования учреждений здраво
охранения и ограниченного числа пациентов в общей онкологической сети?

Одним из возможных путей оптимизации помощи как пациентам, так и практическим онкологам является со
здание в регионах на базе крупных онкологических уч
реждений специализированных центров, оказывающих как лечебно
диагностическую помощь, так и консульта
тивную помощь пациентам с меланомой. Такой подход используется во многих странах, где после постановки диагноза дальнейшее лечение больных меланомой про
водится в специализированных центрах. Это позволяет более рационально и качественно решать вопросы диаг
ностики и лечения заболевания. В нашей стране такие центры тоже существуют, однако количество их для та
кой страны, как Россия, явно недостаточно.

Опыт этих центров, адаптированный к российской действительно
сти, может быть использован и практическими онколо
гами в других регионах страны.

В условиях отсутствия четких нормативных докумен
тов и единых национальных стандартов лечения мета
статической меланомы в нашей стране важную роль мо
гут играть рекомендации профессиональных сообществ, таких так Российское общество онкологов
химиотера
певтов и Российский экспертный совет по меланоме. В отделении биотерапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Бло
хина накоплен значительный опыт лечения пациентов с диссеминированной меланомой кожи, полученный при участии в международных программах и проведении собственных исследований. Основным направлением научной деятельности отделения является поиск опти
мальных терапевтических режимов лечения метастати
ческой меланомы, которые бы обладали хорошей пере
носимостью, приемлемой эффективностью и могли ис
пользоваться не только в научно
исследовательских цен
трах, но и в практике районного онколога.

Одним из примеров таких исследований является изу
чение эффективности биохимиотерапии на основе пре
паратов отечественного производства: Аранозы (хими
опрепарата из группы нитрозопроизводных, разработан
ного в РОНЦ РАМН), Ронколейкина (рекомбинантной формы интерлейкина
2) и Реаферона (рекомбинантной формы интерферона α) [10]. В рамках проспективного рандомизированного исследования изучена эффектив
ность 3
х режимов биохимиотерапии у 117 больных ме
тастатической меланомой кожи. Первая группа больных получала комбинацию Аранозы (1000 мг в/в в 1
3 дни) и Ронколейкина (2 мг в/в 3 раза в неделю на 2
3 неделе лечения); у второй группы использовалась комбинация Аранозы в той же дозе и Реаферона (5 млн МЕ 3 раза в неделю на 2
3 неделе лечения); третья группа – комби
нация трех препаратов в тех же дозах.

Интервал между курсами составлял 3
4 недели. Лечение проводилось в ка
Таблица 1.

Международные рекомендации по лечению диссеминированной меланомы кожи (2010) NCCN EORTC Участие пациентов в клинических исследованиях Дакарбазин Темозоломид Лекарственные комбинации на основе дакарбазина/темозоломида +/- интерлейкин-2 и интерферон альфа Паклитаксел +/- цисплатин или карбоплатин Дакарбазин Темизоломид Пактитаксел Фотемустин Интерферон Интерлейкин-2 Высокие дозы интерлейкина-2 Г.Ю.Харкевич, Л.В. Демидов

Practical oncology ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Т. 13, №2 – 2012 145 Г.Ю.Харкевич, Л.В. Демидов честве первой или второй линии. Эффективность тера
пии приведена в табл.2.

Как видно из представленных дан
ных, эффективность комбинаций «Араноза + Реаферон» и «Араноза+Ронколейкин+Реаферон» по частоте объек
тивных ответов имеет преимущество по сравнению с комбинацией «Араноза+Ронколейкин», которая, в свою очередь, практически не отличается от эффективности Аранозы в монорежиме. Различия же между 2 и 3 группа
ми статистически не значимы. По частоте достижения контроля над болезнью более чем у половины пациен
тов (52,3%) наиболее предпочтительной выглядит ком
бинация Аранозы и Реаферона. Явным преимуществом этой комбинации является возможность ее выполнения в амбулаторных условиях, а также хорошая переноси
мость.

Следует отметить, что изученные режимы пока
зали свою эффективность не только в первой, но и во второй линии терапии.

Нами также была проанализирована эффективность комбинации фотемустина и карбоплатина при диссеми
нированной меланоме [11]. В исследование было вклю
чено 37 больных. При анализе результатов оказалось, что ни по частоте объективных ответов, ни по медиане вы
живаемости без прогрессирования комбинация 2
х пре
паратов не обладает преимуществом над монотерапией фотемустином. Учитывая также более выраженную ток
сичность (преимущественно гематологическую), мы не рекомендуем использовать комбинированную химиоте
рапию этими препаратами в рутинной практике. В настоящее время проводится анализ эффективнос
ти и других режимов, изучавшихся в отделении.

Их ре
зультаты будут представлены на конференции. Таким образом, анализ имеющихся данных свидетель
ствует, что доступные нам сегодня традиционные методы лечения метастатической меланомы (химиотерапия, био
терапия и их комбинации) действительно являются пал
лиативными в том смысле, что не только не излечивают заболевание, но и не способны заметно продлить жизнь пациентов. Результаты крупных рандомизированных ис
следованийнеподтвердилистатистическизначимыхпре
имуществ других химиопрепаратов или комбинирован
ных режимов над дакарбазином, который продолжает ос
таваться стандартом лечения несмотря на низкую эффек
тивность.

Пациенты с солитарными метастазами и хоро
шим соматическим статусом при отсутствии факторов неблагоприятногопрогноза(высокийуровеньЛДГ,корот
кий интервал между первичным лечением и появлением отдаленных метастазов) могут рассматриваться в качестве кандидатов для проведения хирургического лечения. В общей практике при выборе схемы терапии в первую оче
редьследуетучитыватьеебезопасность, доступностьипо
тенциальное негативное влияние на качество жизни па
циента. В большинстве случаев в первой линии лечения предпочтение следует отдавать монорежимам. При отсут
ствии эффекта монотерапии и назначении комбиниро
ванных режимов лечения необходимо тщательно взвеши
ватьриски,связанныесразвитиемосложнений,ивозмож
ную терапевтическую пользу у каждого конкретного боль
ного.

Маловероятно, что у пациентов с низким сомати
ческим статусом, распространенным характером болез
ни, высоким уровнем ЛДГ использование комбинирован
ного режима представляется оправданным. Отдельную категорию представляют пациенты, имеющие метастати
ческое поражение головного мозга. Определение тактики лечениятакихбольныхдолжнопроводитьсяиндивидуаль
но консилиумом специалистов на основе мультидисцип
линарного подхода.

Неблагоприятная ситуация, сложившаяся в лечении метастатической меланомы, значительно изменилась лишь в последние несколько лет, когда наши представ
ления о генетической гетерогенности заболевания зна
чительно расширились и акцент в исследованиях сме
стился на использование молекулярно
направленных (таргетных) препаратов [12]. Несмотря на то, что пер
вый опыт использования таргетного препарата
муль
тикиназного ингибитора сорафениба – не оправдал ожиданий, дальнейшие исследования в этой области впервые за последние 30 лет подтвердили результата
ми рандомизированных исследований принципиаль
ную возможность увеличения продолжительности жизни пациентов с метастатической меланомой.

Речь идет о двух новых препаратах: ипилимумабе и вемура
фенибе.

Таблица 2. Эффективность биохимиотерапии на основе Аранозы, Реаферона и Ронколейкина Эффективность Лечебная группа Число больных Полные ответы Частичные ответы Объективный ответ Стабилизация заболевания Прогрессиирование заболевания Араноза Ронколейкин 34 – 6 (17,6%) 6 (17,6%) 7 (20,6%) 21 (61,8%) Араноза Реаферон 44 2 (4,5%) 9 (20,5%) 11 (25%) 12 (27,3%) 21 (47,7%) Араноза Ронколейкин Реаферон 33 1 (3,0%) 9 (27,3%) 10 30,3% 5 (15,2% 18 (54,5%)

Practical oncology ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Т. 13, №2 – 2012 146 Г.Ю.Харкевич, Л.В. Демидов Иммунотерапия, направленная на преодоление толерантности иммунной системы Ипилимумаб является первым представителем нового класса препаратов
ингибиторов антигена 4 цитоток
сических Т
лимфоцитов (cytotoxic lymphocyte antigen
4, CTLA4).

В настоящее время сигнальные пути, тормозящие про
тивоопухолевый иммунный ответ, хорошо изучены. CTLA4 отводится роль ключевого компонента системы торможения иммунного ответа, эволюционно развив
шейся для контроля гомеостаза [13]. В то же время, эксп
рессия этого антигена на поверхности Т
лимфоцитов и его связь с соответствующей мишенью на поверхности антиген
презентирующих клеток тормозит активацию Т
лимфоцитов и подавляет Т
клеточный иммунный от
вет. Ипилимумаб, представляющий собой полностью гу
манизированное моноклональное антитело, обладает способностью конкурентно связываться с CTLA4 и бло
кировать его негативный эффект [14].

Это, в свою оче
редь, приводит к стимуляции противоопухолевой актив
ности Т
лимфоцитов. Таким образом, уникальная осо
бенность препарата состоит в том, что он воздействует не на опухоль, а на иммунную систему пациента, возвра
щая ей способность контроля над опухолью. Результатом многочисленных исследований 1
2 фазы явились данные, свидетельствующие о том, что ипили
мумаб у 20
30% больных диссеминированной мелано
мой вызывает длительные объективные ответы и стаби
лизации. 2
летняя выживаемость пациентов, получавших ипилимумаб в первой и во второй линии, составила бо
лее 50% и более 30% соответственно [15, 16].

Преимущество препарата над стандартной терапией при метастатической меланоме подтверждено двумя крупными рандомизированными плацебо
контролиру
емыми исследованиями 3 фазы. В 2010 году были опуб
ликованы данные протокола, изучавшего эффективность ипилимумаба по сравнению с противоопухолевой вак
циной gp100 у пациентов с меланомой нерезектабель
ной III или IV стадий, ранее получавших системное лече
ние [17]. Эти результаты вызвали огромный резонанс в онкологическом сообществе, так как впервые продемон
стрировали увеличение общей выживаемости по срав
нению с группой сравнения.

В качестве контроля была выбрана вакцина gp100, ранее показавшая определенную эффективность при метастатической меланоме. В исследование включено 676 больных, рандомизация которых проводилась по 3 группам в соотношении 3:1:1. В первой группе (403 больных) пациенты получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг в комбинации с вакциной gp100, во второй группе (137 больных) – ипилимумаб в монорежиме, в 3 контрольной группе (136 больных) использовалась только вакцина. Полученные результаты показали, что ипилимумаб достоверно увеличивал об
щую выживаемость по сравнению с вакциной. Медиана общей выживаемости составила 10,1 мес.

в группе ипи
лимумаба и лишь 6,4 мес. в группе вакцины (относитель
ный риск смерти HR 0,66, Р=0.003). Добавление вакцины к ипилимумабу не привело к увеличению его эффектив
ности – медиана ОВ в комбинированной группе не от
личалась от этого показателя в группе ипилимумаба (10,0 мес. vs 10,1 мес., HR 1,04, Р=0,76). Следует отметить тот факт, что среди включенных в исследование пациентов 12% имели метастатическое поражение головного моз
га, а 37,6%
повышенный уровень ЛДГ. Результаты другого исследования 3 фазы были пред
ставлены в 2011 году [18]. В этом исследовании прово
дилась сравнительная оценка эффективности комбина
ции «дакарбазин/ ипилимумаб» и комбинации «дакарба
зин/плацебо» у пациентов метастатической меланомой, ранее не получавших системного лечения.

Доза ипили
мумаба составила 10 мг/кг. Полученные данные показа
ли, что добавление ипилимумаба к стандартной х/т при
водит к увеличению медианы общей выживаемости с 9,1 до 11,2 мес., а также сопровождается ростом показателей 1, 2 и 3
годичной выживаемости.

Уникальный механизм действия препарата объясняет его особый профиль токсических реакций, относящих
ся к категории иммунно
опосредованных. Среди наибо
лее частых нежелательных явлений аутоиммунной при
роды выделяют дерматиты, колиты, эндокринопатии, гепатиты. В ряде работ показано, что развитие иммунно
опосредованных побочных эффектов может служить маркером эффективности ипилимумаба. В настоящее время разработаны алгоритмы диагностики и лечения этих нежелательных явлений. Следует отметить, что в 2010 году ипилимумаб был зарегистрирован в США как препарат выбора для лече
ния больных диссеминированной меланомой кожи и в настоящее время проходит регистрацию во многих стра
нах Европы.

На территории нашей страны этот препа
рат пока не зарегистрирован.

Очевидно, что появление такого препарата, как ипи
лимумаб, ставит большое количество новых, еще нере
шенных вопросов, и основными направлениями продол
жающихся исследований являются: поиск оптимальных доз и режимов лечения, комбинация с другими противо
опухолевыми препаратами, изучение эффективности при различных злокачественных новообразованиях. Ингибиторы BRAF киназы Исследования последних лет показали, что наблю
даемое в клинической практике разнообразие форм течения меланомы является отражением ее молеку
лярно
генетической гетерогенности [19]. На сегод
няшний день выделены различные генетические по
вреждения, наблюдаемые в опухоли; изучены меха
низмы передачи внутриклеточных сигналов, основ
ную роль среди которых играет митоген
активиро
ванный протеинкиназный сигнальный путь – MAPK; определены главные мишени терапевтического воз
действия (см.

В настоящее время на различных этапах клинических исследований находится большое количество таргетных

Practical oncology ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Т. 13, №2 – 2012 147 препаратов, однако на сегодняшний день в США и Евро
пе официально зарегистрирован для лечения метастати
ческой меланомы лишь один из представленных в табл.4 препаратов – ингибитор BRAF вемурафениб. Мутации онкогена BRAF (гомолога В1 вирусного он
когена мышиной саркомы v
Raf) считаются наиболее важными и часто встречаемыми генетическими повреж
дениями при меланоме. Появление мутации в гене BRAF активирует сигнальный путь MAPK, что приводит к не
контролируемой пролиферации клеток опухоли и бло
каде апоптоза.

Именно поэтому фермент BRAF серин
трионинкиназа рассматривается в качестве одной из клю
чевых мишеней для разработки молекулярно
направлен
ной терапии при меланоме.

Мутации гена BRAF встречаются при меланоме при
мерно у половины пациентов с белым цветом кожи, пре
имущественно молодого возраста, первичная опухоль у которых развивается на участках кожи, не подвергаемых хроническому ультрафиолетовому повреждению [19]. Выделены несколько типов мутаций, из которых наибо
лее часто определяются мутация BRAF V600E (75%) и му
тация BRAF V600K [20]. Уже первое клиническое исследование вемурафениба (BRIM
1), результаты которого были опубликованы в 2010 году, показало очень высокую частоту объективных от
ветов (до 80%) у пациентов, имеющих V600E BRAF мута
цию [21].

В 2011 году представлены результаты исследования III фазы (BRIM
3). В этом рандомизированном исследова
нии эффективность вемурафениба в первой линии срав
нивали со стандартной химиотерапией дакарбазином [22]. Лечение в рамках протокола получили 675 боль
ных с метастатической меланомой, имевших положи
тельный статус мутации BRAF V600E. В качестве основ
ных показателей эффективности были выбраны общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, оценивались также частота ответов на лечение и его пе
реносимость. В группе пациентов, получавших вемура
фениб, отмечено снижение риска смерти на 63% и риска смерти или прогрессирования на 74% по сравнению с группой химиотерапии (Р

Practical oncology ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Т. 13, №2 – 2012 148 уровня ЛДГ и др. Медиана выживаемости без прогресси
рования на фоне вемурафениба более чем в 3 раза пре
вышала этот показатель в группе химиотерапии (5,3 мес. и 1,6 мес. соответственно, Р

Practical oncology ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Т. 13, №2 – 2012 149 8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Vol.3.12 – 54 p. 9. Dummer R., Hauschild A., Guggenheim M. et al. Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow
up // Annals of Oncology – 2010.

Vol.21. – Suppl.5 – P. v194
v197. 10. Kharkevich G., Tsimafeyeu I., Demidov L. Aranoza
based biochemotherapy in metastatic melanoma patients: results of prospective randomized phase III study // Perspectives in melanoma XII. The Hague, 2008. Abstract 0
009. 11. Самойленко И.В., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Фотемустин в комбинации с карбоплатином по сравнению с фотемустином в монорежиме при диссеминированной меланоме кожи: проспективное нерандомизированное пи
лотное исследование // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. – 2010. – №1. – С.78
83. 12. Eggernomt A.M.M., Robert C.

New drugs in melanoma: It’s a whole new world // European Journal of Cancer. – 2011. Vol.47. – P.2150
2157.

Лечение первичной меланомы

К стандартам лечения можно отнести лишь те методы, преимущества которых доказаны. В силу ряда биологических особенностей, присущих меланоме кожи, разработка единых стандартов лечения этой опухоли сталкивается с объективными трудностями. Протоколы химиотерапии и иммунотерапии, рандомизированные на основе действующей классификации, нередко дают противоречивые результаты, причиной которых является неадекватная стратификация исходного материала. Существующая международная классификация не отражает такие важные прогностические факторы, как толщина и изъязвление опухоли, наличие микрометастазов в клинически не изменённых лимфатических узлах, число поражённых узлов, локализацию отдалённых метастазов и уровень ЛДГ в сыворотке крови. К примеру, 5-летняя выживаемость больных меланомой III стадии колеблется от 69% при отсутствии изъязвления до 13% при изъязвленной меланоме. Вместе с тем многие вопросы, дебатировавшиеся в предыдущие годы, в частности об объёме хирургического иссечения первичной опухоли, нашли окончательное решение на основе крупных многоцентровых рандомизированных исследований и в настоящее время могут рассматриваться в качестве стандартов лечения.

Стадия 0 – pTisN0M0 – меланома in situ (атипическая меланоцитарная гиперплазия, неинвазивная меланома – I уровень по Clark).

Принципиально допустима минимальная эксцизия при условии, что края резекции при гистологическом исследовании препарата свободны от опухоли. На практике стандартом является иссечение до 1 см от видимого края опухоли.

Меланома кожи. Клинические рекомендации. МКБ 10: С43 Возрастная категория: взрослые >

    Вадим Киреевский 2 лет назад Просмотров:

1 Клинические рекомендации Меланома кожи МКБ 10: С43 Возрастная категория: взрослые ID: КР546 Год утверждения: 2016 (пересмотр каждые 3 года) Профессиональные ассоциации: Ассоциация онкологов России Ассоциация специалистов по проблемам меланомы Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации 201_ г.

2 КР546 Оглавление Ключевые слова. 3 Список сокращений. 4 Термины и определения Краткая информация Диагностика Лечение Реабилитация Профилактика Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Критерии оценки качества медицинской помощи Список литературы Приложение А1. Состав рабочей группы Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций Приложение А3. Связанные документы Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Приложение В. Информация для пациентов Приложение Г

3 Ключевые слова КР546 o o o o o o o Меланома кожи Метастазы меланомы без выявленного первичного очага Иммунотерапия Таргетная терапия Биопсия сторожевого лимфоузла Адъювантная химиотерапия Системная химиотерапия 3

4 Список сокращений КР546 Анти-CTLA4 моноклональное антитело, блокирующее антиген цитотоксических Т- лимфоцитов 4 типа Анти-PD-L – моноклональное антитело, блокирующее лиганд(ы) рецептора программируемой смерти 1 Анти-PD1 моноклональное антитело, блокирующее рецептор программируемой смерти 1 БСЛУ – биопсия сторожевого лимфатического узла БСЛУ биопсия сторожевого лимфатического узла в/в внутривенный ВОЗ всемирная организация здравоохранения КТ компьютерная томография ЛДГ лактатдегидрогеназа МК меланома кожи МКА моноклональные антитела МКБ-10 международная классификация болезней, 10 пересмотр МРТ магниторезонансная томография ПЭТ позитронно-эмиссионная томография ПЭТ-КТ позитронно-эмиссионная томография, свомещенная с компьютерной томографией УЗДГ ультразвуковая допплерография УЗИ ультразвуковое исследование ФДГ – фтордезоксиглюкоза ЭКГ электрокардиография AJCC American Joint Committee on Cancer 4

5 КР546 BRAF – человеческий ген (прото-онкоген), который кодирует белок серин-треониновую протеинкиназу B-Raf. BRAF V600 мутация в гене BRAF в 600 позиции 15 экзона с заменой нуклеотида, кодирующего валин на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту V600E) CKIT – Рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR), или белковая тирозинкиназа Kit (CD117) рецепторная тирозинкиназа, продукт гена KIT. CTLA4 антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4 типа (также известен как СD152) (выполняет функции рецептора, лигандом служит молекула B7.1 или B7.2) ECOG восточная кооперированая онкологическая группа ibraf ингибитор мутантного белка BRAF (малая молекула, блокирующая тирознкиназу BRAF) imek ингибитор немутатного белка MEK (малая молекула, блокирующая тирознкиназу МЕК) MEK внутриклеточная сигнальная молекула (протеинкиназа, также известная как MAPK/ERK киназа) PD-L1,2 лигадн рецептора программируемой смерти 1 или 2 PD1 рецептор программируемой смерти 1 UICC Union International Contre Le Cancer (Union International for Cancer Control) 5

6 Термины и определения КР546. 6

7 1. Краткая информация КР Определение Меланома кожи злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи[1]. В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов первичный очаг на коже (или в других органах) не может быть обнаружен (например, вследствие т.н. спонтанной регрессии первичной опухоли, или вследствие удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования) такую болезнь следует называть метастазами меланомы без выявленного первичного очага. С учетом того, что меланоциты в норме представлены в различных органах (включая слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, половых путей, мозговые оболочки, сосудистую оболочку глаза и др.) [2] первичная опухоль (меланома) может возникнуть в любом из этих органов. В этом случае опухоль следует называть меланомой соответствующего органа, например, меланомой подвздошной кишки или меланомой сосудистой оболочки глаза. По МКБ-10 такие опухоли классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например меланома подвздошной кишки будет иметь код С17.2, а меланома сосудистой оболочки глаза С Этиология Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожи следует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны нм) и типа А (длина волны нм). При этом чувствительность кожи к ультрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1 и 2 отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно, вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5 и 6 наименьшей [3]. Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных приобретенных невусов, рыжие волосы (как правило сопряжено с 1 фототипом кожи), интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве [4-6]. Также следует отметить такие факторы риска как наличие гигантского или купного врожденного невуса (площадь более 5% от площади тела), семейный анамнез меланомы кожи, личный анамнез меланомы кожи, синдром диспластических невусов, использование PUVA-терапии (по поводу псориаза), пигментная ксеродерма, врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессанты) [7]. Факторы риска меланомы других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек, меланомы акральных локализаций, увеальной меланомы) изучены недостаточно [8-11] 1.3 Эпидемиология 7

8 КР546 В 2014 году в Российской Федерации меланомой кожи заболело 9493 человека. Грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 6,5 на населения, стандартизованный – 4,2 на населения (4,4 и 3,6 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2014 составила 1,4% у мужчин и 1,9% у женщин. Прирост заболеваемости составил 8,3% у мужчин (4-5 место по величине прироста) и 10% у женщин (8 место по величине прироста). Средний возраст заболевших оказался равным 61,2 лет. Грубый показатель смертности (оба пола) 2,5 на населения, стандартизованный 1,5 на населения (1,3 женщин и 1,8 у мужчин). Средний возраст умерших 63,5 года. Летальность на первом году составила 11,9% (в сравнении с 13,1% в 2011). Доля больных с I и II стадией на момент диагноза достигла 74,3% в 2014 г. Под наблюдением на конец 2014 года состояло больных (54,8 на населения), из низ 5 лет и более наблюдались больных (57,2%). Индекс накопления контингентов составил 9,1 (в сравнении с 8,4 в 2011), а летальность 4,3% (в сравнении с 4,6% в 2011) [12]. 1.4 Кодирование по МКБ Злокачественная меланома кожи (С43, C51, C60.9, C63.2) [13]: C43.0 Злокачественная меланома губы C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области, кожу ануса и пограничную зону, кожу грудной железы C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая область плечевого сустава C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая область тазобедренного сустава C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной и более вышеуказанных локализаций C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации (C60.9) Злокачественные новообразования мошонки (C63.2) Злокачественное новообразование вульвы (C51) Метастазы меланомы без выявленного первичного очага: 1. Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (C C77.9) (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага) 2. Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения (C78) 3. Вторичное злокачественное новообразование других локализаций (C79) 4. Вторичное злокачественное новообразование кожи (C79.2) 5. Вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговых оболочек (C79.3) 8

9 Первичная меланома других локализаций: КР Злокачественное новообразование глаза и его придаточного аппарата (C69) 2. Злокачественные новообразования органов пищеварения (C15-C26) 3. Злокачественные новообразования женских половых органов (C51-C58) 1.5 Классификация Морфологические типы поверхностно-распространяющаяся меланома кожи меланома кожи по типу злокачественного лентиго узловая меланома кожи подногтевая меланома кожи акральнолентигинозная меланома кожи Морфологические типы не оказывают самостоятельного влияния на прогноз течения болезни (только через связь с толщиной опухоли по Бреслоу и изъязвление опухоли), но осведомленность о различных клинических вариантах развития меланомы кожи может быть полезна на этапе осмотра для дифференциальной диагностики с доброкачественными новообразованиями кожи. 1.6 Стадирование Стадирование меланомы кожи по системе UICC TNM (7 пересмотр, 2009 [14]) Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований. Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования: pт Х недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли). pт 0 отсутствие первичной опухоли pт is меланома in situ (уровень инвазии по Кларку I) (атипическая меланоцитарная гиперплазия, тяжелая меланоцитарная дисплазия, неинвазивная злокачественная опухоль). pт 1 опухоль толщиной по Бреслоу 1 мм pт 1а уровень инвазии по Кларку II или III без изъязвления опухоли pт 1b уровень инвазии по Кларку IV или V или наличие изъязвления опухоли[*][15] 9

10 pт 2 опухоль толщиной по Бреслоу > 1 мм и 2 мм КР546 pт 2а без изъязвления опухоли pт 2b наличие изъязвления опухоли pт 3 опухоль толщиной по Бреслоу > 2 мм и 4 мм pт 3а без изъязвления опухоли pт 3b наличие изъязвления опухоли pт 4 опухоль толщиной по Бреслоу > 4 мм pт 4а без изъязвления опухоли pт 4b наличие изъязвления опухоли Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах Регионарными лимфатическими узлами следует считать для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой): Голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы Грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы Верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы Живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы Нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы Край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы 10

11 В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфоузлы с обеих сторон могут считаться регионарными. КР546 В таблице ниже приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см. Таблица 1. Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов Области Левая и правая половины Голова и шея / грудная стенка Грудная стенка / верхняя конечность Грудная стенка / живот, поясница или ягодицы Живот, поясница или ягодицы / нижняя конечность Линия границы (шириной 4 см) Срединная линия тела Ключица акромион верхний край плеча Плечо подмышечная впадина – плечо Спереди: середина расстояния между пупком и реберной дугой; Сзади: нижняя граница грудного позвонка (поперечный отросток) Паховая складка большой вертел ягодичная борозда При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы. N Х недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов. N 0 поражения регионарных лимфатических узлов нет[ ]. N 1 метастаз в 1 регионарном лимфатическом узле. N 1a микрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации, не определяемые). N 1b макрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (определяемые клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации). N 2 метастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах или только сателлитные или транзитные метастазы N 2a микрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации, не определяемые). N 2b макрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (определяемые клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации). 11

12 КР546 N 2с сателлитные или транзитные метастазы без метастазов в регионарных лимфатических узлах N 3 метастазы более чем в 3 регионарных лимфатических узлах, или конгломераты лимфатических узлов, или сателлитные/транзитные метастазы при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах. Примечание: сателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатических узлов. Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов М 0 отдаленных метастазов нет. М 1 наличие отдаленных метастазов. М 1a метастазы в кожу, подкожную клетчатку или лимфатические узлы (за исключением регионарных) при нормальном уровне ЛДГ крови; М 1b метастазы в легкие при нормальном уровне ЛДГ крови; М 1с метастазы в любые другие органы, или любая локализация метастазов при уровне ЛДГ выше верхней границы нормального диапазона. Группировка по стадиям представлена в таблице 2: Таблица 2. Группировка по стадиям меланомы кожи Стадия pт N M 0 is 0 0 I 1a, 1b,2a 0 0 IA 1a 0 0 1b 0 0 IB 2a 0 0 II 2b, 3a, 3b, 4a, 4b 0 0 IIA 2b 0 0 3a 0 0 IIB 3b 0 0 4a 0 0 IIC 4b 0 0 III Любая 1,2,3 0 IIIA 1a, 2a, 3a, 4a 1a, 2a 0 12

13 КР546 IIIB IIIC 1a, 2a, 3a, 4a 1b, 2b, 2c 0 1b, 2b, 3b, 4b 1a, 2a, 2c[ ] 0 1b, 2b, 3b, 4b 1b, 2b Любая 3 IV Любая Любая 1 Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфоузлы одного региона следует стадировать как III стадию (III Tx) Стадирование меланомы верхних дыхательных и пищеварительных путей (С00-06, 10-14, 30-32) по системе UICC TNM (7 пересмотр, 2009 [14]) Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований. Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли. Т Х недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли). Т 0 отсутствие первичной опухоли. Т is критерий не применим. Т 1 критерий не применим. Т 2 критерий не применим. Т 3 опухоль ограничена только эпителием и/или подслизистым слоем (болезнь слизистой оболочки). Т 4а опухоль прорастает в подлежащие мягкие ткани, хрящ, кость или прилежащую кожу. Т 4b опухоль прорастает в любую из следующих структур: головной мозг, твердая мозговая оболочка, основание черепа, черепно-мозговые нервы основания черепа (IX, X, XI, XII), жевательную клетчатку, превертебральноую клетчатку, средостение Примечание: меланома слизистых является агрессивной опухолью, потому критерии T1 и Т2 пропущены, как и стадия I и II. Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах N x недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов 13

14 КР546 N 0 поражения регионарных лимфатических узлов нет N 1 наличие метастазов в регионарных лимфоузлах Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов М 0 отдаленных метастазов нет. М 1 наличие отдаленных метастазов. В таблице ниже приведена группировка меланомы слизистых оболочек по стадиям Таблица 3. Группировка по стадиям меланомы слизистых оболочек верхних отделов дыхательных и пищеварительных путей Стадия Т N M III IVA 4a 0 0 3, 4a IVB 4b любая 0 IVС Любая Любая Диагностика 2.1 Жалобы и анамнез Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики [16]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIA) Комментарии: Ключевые факторы риска развития меланомы кожи приведены в разделе 1.2 (этиология) 2.2 Физикальное обследование При первом обращении пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи настоятельно рекомендуется расширить зону осмотра и оценить состояние всех кожных покровов (включая волосистую часть головы и стопы). [17-22] Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIA) Комментарии: Первично-множественные синхронные опухоли (меланомы и немеланомные опухоли кожи) могут быть обнаружены у 5-10% больных ). [17-21] 14

15 Осмотр пациента рекомендуется проводить врачам, имеющим навыки ранней диагностики злокачественных новообразований кожи. [22-24] КР546 Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIA) Использование эпилюминисцентной микроскопии (дерматоскопии), оптической когерентной томографии может существенно повышать точность неинвазивной диагностики и уменьшать потребность в выполнении биопсии, но может быть рекомендовано к применению только обученными этому методу специалистами [25]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb) Рекомендуется включить в осмотр также оценку состояния регионарных лимфатических узлов[16, 22] Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb) По результатам анализа жалоб, анамнеза и данных физикального обследования на приеме рекомендуется принять решение о целесообразности инвазивной диагностики (биопсии) новообразования [26-33](см. блок-схему 1, приложение Б). Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb) 2.3 Лабораторная диагностика До морфологического подтверждения диагноза лабораторная диагностика не рекомендуется, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии. При подтверждении диагноза рекомендуется выполнять: клинический и биохимический анализы крови (включая определение уровня лактатдегилрогеназы), онкомаркер S100b [34-40](см. также таблицу 4) Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – III) 2.4 Инструментальная диагностика При наличии соответствующих показаний (симптомов) диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) проводят в полном объеме вне зависимости от стадии заболевания. В отсутствие симптомов для выявления скрытых метастазов рекомендовано выполнять диагностические тесты различного объема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клинического осмотра и гистологического заключения), отражающей риск выявления регионарных и отдаленных метастазов. При подтверждении диагноза меланома кожи по данным биопсии рекомендованные диагностические мероприятия суммированы в таблице ниже [41-46]. 15

16 Таблица 4. План обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра КР546 Стадия Физикальны заболевания[4 й осмотр ] Инструментальная Лабораторная диагностика диагностика 0, I, IIA Да УЗИ регионарн ых лимфатиче ских узлов Лучевая диагностик а не рекомендуе тся, если нет симптомов IIB, IIC, III Да УЗИ регионарн ых лимфоузло в Лучевая диагностик а в полном объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (для стадии III) IV Да УЗИ регионарн ых лимфоузло в Лучевая диагностик а в полном объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (для Нет 1. ЛДГ, S Общий и биохимически й анализы крови 1. ЛДГ, S Общий и биохимически й анализы крови Биопсия сторожевого лимфоузла[5 ] Да (при толщине опухоли 1,5 мм и более) Да (для стадии IIB, IIC) Не применимо Молекулярно -генетические тесты Нет тест на мутацию BRAF может быть предложен тест на мутацию BRAF обязателен, при отсуствии мутации в гене BRAF тест на мутацию в гене CKIT 16

17 КР546 стадии III) До морфологического подтверждения диагноза инструментальная диагностика не рекомендуется, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV) Комментарий: План лечения и обследований не следует составлять до получения данных биопсии. Рекомендуется выполнять оптимальный объем лучевой диагностики: для оценки состояния органов грудной, брюшной полости и малого таза – компьютерную томографию органов грудной, брюшной полости и малого таза. Внутривенное контрастирование следует проводить во всех случаях, если не выявлены противопоказания к введению йодосодержащих контрастирующих препаратов. В этом случае КТ с внутривенным контрастированием допускается заменить на МРТ с внутривенным контрастированием. Для исключения или оценки динамики метастатического поражения легких внутривенное контрастирование не требуется. Альтернативной может быть ПЭТ-КТ с ФДГ в режиме «все тело»[47-50]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIa) Комментарий: если оптимальный вариант лучевой диагностики не может быть проведен в течение 2 недель после установки диагноза, то КТ органов грудной полости допускается заменить на рентгенография органов грудной полости, а КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастом УЗИ органов брюшной полости и малого таза [51] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV) для исключения метастатического поражения головного мозга рекомендуется использовать МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, за исключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано. В таком случае исследование может быть заменено на КТ головного мозга с внутривенным контрастированием[52-54]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIА) Рекомендуется выполнить МРТ головного мозга в течение 2 мес. после гистологического подтверждения диагноза «меланома кожи» стадия IIB и выше [54]. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIВ) Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV) 17

18 Рекомендуется выполнить биопсию под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения. КР546 Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV) 2.5 Биопсия Для подтверждения диагноза, а также составления дальнейшего плана обследований и лечения, возможно на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительного пигментного образования с отступом не более 5 мм (приемлемый отступ от 1-3 мм (0,1-0,3см)). Всегда следует отдавать предпочтение биопсии на всю толщину кожи (будь то эллиптическая эксцизия или инцизионная панч-биопсия) в сравнении с плоскостной (бритвенной) резекцией в том числе экзофитных образований [7]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIа) Рекомендуется ориентировать разрезы кожи в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не по кожным линиям или естественным складкам), так, чтобы повторное иссечение рубца (если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений[16, 26-33]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIа) Комментарий: Эксцизионная биопсия подозрительного плоского пигментного образования кожи может быть безопасно выполнена с использованием местной инфильтрационной анестезии. При этом рекомендуется избегать повреждений удаляемого новообразования до его иссечения[7, 26, 27, 29-32] Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIа) В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки до 4-8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли (см. принципы хирургического лечения) [16] Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ib) Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры[16]: Обязательные характеристики: 1. определение максимальной толщины опухоли в мм по Бреслоу; 2. определение уровня инвазии по Кларку; 3. указание о наличии или отсутствии изъязвления первичной опухоли; 4. определение митотического индекса (количество митозов на 1 мм 2 ) при толщине опухоли до 1 мм включительно; 5. оценка периферического и глубокого краев резекции на наличие опухолевых клеток 18

19 6. наличие транзиторных или сателлитных метастазов; КР546 Дополнительные характеристики: 7. локализация опухоли 8. наличие или отсутствие спонтанной регрессии 9. нейротропизм; 10. десмоплазия; 11. лимфоидная инфильтрация 12. гистологичсекий подтип 13. ангиолимфатическая инвазия Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств Iа) 2.6 Иная диагностика Рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли (и ранее удаленных л/у или первичной опухоли [если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений]) на мутацию в гене BRAF (15 экзон), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса [16, 55, 56]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) При отсутствии мутации в гене BRAF рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) 3. Лечение Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных меланомой кожи 0-III стадии [16, 55, 57]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia) Комментарии: по показаниям дополнительно проводится адъювантная терапия (см. раздел 3.3 «Адъювантная терапия меланомы кожи»). 3.1 Лечение локальных стадий заболевания (I-II) Рекомендуется выполнять радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей как основой этап лечения локальной меланомы кожи. Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов морфологического исследования, а именно толщины опухоли. В настоящее время при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы [58-67]: 19

20 0,5 см для меланомы in situ; 1,0 см при толщине опухоли по Breslow 2 мм; 2,0 см при толщине опухоли > 2 мм. КР546 Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib) Комментарии: Модифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины [68-72]. Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза МК рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4-8 недели (см также раздел 2.5. Биопсия) [58-67] Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib) Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, отступы от видимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 3 см, так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием п/о раны (например, различным видам сложной пластики). отступы [58-67]: Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ib) Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы, так и на область первичной опухоли Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ia) Рекомендуется выполнять биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией (при обнаружении метастазов в сторожевом лимфоузле) при толщине первичной опухоли > 1,5 мм по Бреслоу [73-81]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ia) Комментарий: Биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях, укомплектованных оборудованием имеющих обученный персонал. При отсутствии в учреждении технической возможности выполнить БСЛУ рекомендуется тщательное ультразвуковое исследование регионарных лимфатических узлов, тонкоигольная аспирационная биопсия подозрительных на метастаз участков лимфатического узла[82-86]. Профилактическую лимфаденэктомию или лучевую терапию выполнять не рекомендуется[87, 88]. Особое внимание рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного (ых) сторожевого (ых) лимфатического (из) узла (ов) при БСЛУ: настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов, а также по мимо 20

21 КР546 окраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A, Тирозиназа, S100, HMB45). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в том числе и при отсутствии признаков метастатического поражения по данным окрашивания гематоксилином и эозином[89-92]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ia) В отсутствие возможности выполнения БСЛУ рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием [82-86]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV) 3.2 Лечение меланомы кожи III стадии Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с точки зрения лечебной тактики. С практической точки зрения следует различать резектабельный процесс и нерезектабельный местнораспространенный процесс (включая конгломераты лимфоузлов и/или транзитные или сателлитные метастазы – клинические варианты IIIB или IIIC стадии). Рекомендации по лечению больных нерезектабельной меланомой кожи IIIC будут рассмотрены в разделе лечение больных метастатической и нерезектабельной меланомой (3.4). Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) (см. пункт 3.1) [58-67]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ia) Рекомендуется выполнять регионарную лимфаденэктомию всем пациентам с резектабельной меланомой кожи III стадии[93-96]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ia) Пациентам, у которых метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было установлено в результате процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла, рекомендуется предлагать полную лимфаденэктомию в той анатомической области, где были обнаружены метастатически измененные сторожевые лимфатические узлы. [73-81] Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa) При проведении лимфаденэктомии больным меланомой кожи III стадии рекомендуется выполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области, в лимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например, Ib-V клетчатки шеи (Ia – по показаниям), I-III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) [93-96]. 21

22 КР546 Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – IIb) Комментарий: при клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошным лимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражении узла Пирогова- Розенмюллера-Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов, так как частота их поражения может доходить до 20-24% [97]. Рекомендуется определять следующие параметры при гистологическом исследовании метастазов меланомы в регионарные лимфоузлы[16] количество удаленных лимфатических узлов; количество пораженных лимфатических узлов; характер поражения лимфатических узлов: o частичное поражение (количество лимфатических узлов); o полное поражение (количество лимфатических узлов); o прорастание капсулы (количество лимфатических узлов). Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ia) Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения (см. раздел 3.3) [98-103]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia) Рекомендуется предлагать пациентам с высоким риском регионарного рецидива после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний профилактическую послеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения. [104, 105] Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ib) Комментарий: по данным проведенных исследований послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у больных с высоким риском, но не оказывает влияния на общую выживаемость[105].к факторам высокого риска регионарного рецидива следует относят: вовлечение в опухолевый процесс 4 и более лимфатических узлов; прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла; Исследованный режим лучевой терапии в данном случае составлял 48 Гр за 20 фракций в течение не более 30 дней[105]. 3.3 Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи 22

23 КР546 Для определения показаний к назначению адъювантной терапии рекомендуется оценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи после радикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуется использовать классификацию TNM AJCC/UICC 2009 которая включает в себя основные прогностические факторы (см. также таблицу 6). [14, 15] Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств Ia) Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. больными со стадиями IIВ III, т.е. при толщине опухоли по Breslow 2,01-4,0 мм с изъязвлением поверхности [T3b] или при толщине по Breslow 4,01 мм и более вне зависимости от наличия изъязвления [T4a-b], или при наличии поражения регионарных лимфоузлов [14, 15] (см. таблицу 6)) при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения (см. раздел 3.3) [98-103] Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств Ia) Комментарий: К настоящему моменту показано, что существует эффективное адъювантное лечение меланомы кожи препаратами рекомбинантного интерферона альфа 2 a,b (ИФН альфа) и МКА блокаторами рецептора CTLA4 (ипилимумаб). Результаты последнего метаанализа 14 международных рандомизированных исследований, проведенного в 2009 году, продемонстрировали снижение относительного риска смерти на 11% (95% ДИ 0,83-0,96; Р=0,002), а относительного риска прогрессирования на 18% (95% ДИ 0,77-0,87; Р 24 КР546 Не рекомендуется в рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном режиме использовать другие препараты, кроме препаратов ИФН альфа, включая ипилимумаб. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV) Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, в настоящее время не разработано. Рекомендовано проводить таким пациентам динамическое наблюдение или предлагать участие в клинических исследованиях (если таковые имеются)[16, 55]. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV) Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии).[108, 109] Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств IIa) Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК, у который риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения ИФН, перевешивают ожидаемую пользу [ ]:. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств IIa) Комментарий: Учитывая, что проведение иммунотерапии ИФН альфа сопряжено с известными рисками нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу, что риск превосходит пользу от назначения ИФН альфа в следующих случаях (но не ограничивается ими) [ ]: Тяжелая депрессия Цирроз печени любой этиологии Аутоиммунные болезни[6] Выраженная (степ. 3-4 по CTCAE ver. 3.0[114]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.) Беременность или планируемая беременность Псориаз Неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача В связи с этим, эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (терапевта, психиатра, дерматолога и т.д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению. Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения ИФН альфа при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН данной категории больных. 24

25 КР546 Рекомендовано начинать адъювантную иммунотерапию в сроки не позже 9 недель с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 9 недель.[101, 102, 111, 115]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – IB) При удовлетворительной переносимости (и отсутствии признаков прогрессирования основного заболевания) максимальная рекомендуемая длительность лечения составляет 12 месяцев. [116]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – IB) В рутинной практике использовать режимы адъювантного лечения меланомы кожи, приведенные в таблице 5 [101, 102, 115, 117] Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia) Таблица 5. Рекомендуемые режимы иммунотерапии для адъювантного лечения меланомы кожи 1. «Высокие дозы» Индукционная фаза Поддерживающая фаза Ссылка Интерферон альфа 2b 20 млн/м 2 в/в в 1 5 дни 4 нед. Интерферон альфа 2b 10 млн/м 2 п/к 3 р/нед 11 мес. 2. «Низкие дозы» Интерферон альфа 2 a, b 3 5 млн ЕД п/к 3 р/нед 12 мес. [101, 102] [115, 117] Учитывая отсутствие данных об эффективности других режимов назначения ИФН альфа, их не следует использовать в рутинной практике. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств IIa) Комментарий: имеются также сведения об улучшении времени до прогрессирования при применении пегилированного интерферона альфа в режиме пег-ифн 6 мкг/кг 1 раз в нед * 4 нед, далее 3 мкг/кг * 1 раз в нед * 23 мес. Данный режим также не имеет преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования перед низкодозными режимом, но обладает значимой токсичностью [118]. В этой связи препарат не рекомендован для рутинного применения для адъювантной терапии меланомы кожи Комментарий: В настоящее время не существует доказательств преимущества высоких доз ИФН альфа перед низкими, полученных в результате их прямого сравнения [100, 119]. При принятии решения следует также учесть мнение пациента и доступность препаратов ИФН альфа для проведения лечения. 25

26 КР546 В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа, потому их не рекомендуется использовать в рутинной практике [110, 120]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) По данным многочисленных международных исследований применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIb-III стадии не приносит клинической пользы [ ]. Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ia) Не рекомендуется использовать индукторы ИФН, другие интерфероны (бета и гамма) в адъювантном режиме при меланоме кожи. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма в адъювантном режиме [129], относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения. Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIa) Таблица 6. Рекомендации по адъювантному лечению меланомы кожи Стадия TNM Риск Рекомендуемое адъювантное лечение[ ][ ] IA T1a IB IIA IIB T1b T2a T2b T3a T3b T4a низкий Промежуточный Адъювантное лечение не рекомендуется в связи со степенью риска A. ИФН альфа 3 5 млн Ед п/к 3 р/нед. 12 мес. B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни нед., далее 10 млн Ед/м2 п/к 3 р/нед. 11 мес. IIC T4b Высокий A. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни нед., далее 10 млн Ед/м2 п/к 3 р/нед. 11 мес. B. ИФН альфа 3 5 млн Ед п/к 3 р/нед. 12 мес. IIIA IIIB N1a-N2a, при Промежуточный T1-4а N1a N2a при T1-4b Высок Высокий N1b- ий N2b при A. ИФН альфа 3 5 млн Ед п/к 3 р/нед. 12 мес. B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни нед., далее 10 млн Ед/м 2 п/к 3 р/нед. 11 мес. A. ИФН альфа 20 млн Ед/м 2 в/в в дни нед., далее 10 млн Ед/м 2 п/к 3 р/нед. 11 мес. B. ИФН альфа 3 5 млн п/к Ед 3 р/нед. 12 мес. 26

27 КР546 T1-4а IIIC N1b-N2b при T1-4b N3 IV M1a-c Сверх высокий Эффективность адъювантного лечения не доказана 3.4 Лечение больных метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC нерезектабельная -IV) Комментарий: На выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи оказывает влияние множество факторов: биологические особенности заболевания, общее состояние пациента и его сопутствующая патология, доступность методов лечения все они должны быть учтены для оставления оптимального плана лечения в каждом конкретном случае. Рекомендуется провести тщательное определение распространенности заболевания («стадирование») заболевания в объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (не более 4 недель после установки диагноза); КТ органов грудной полости или (если не может быть проведено в течение 2 недель после установки диагноза) рентгенография органов грудной клетки; КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастом или (если не может быть проведено в течение 2 недель после установки диагноза) УЗИ органов брюшной полости и малого таза; УЗИ периферических лимфоузлов, зон послеоперационных рубцов. При наличии реакций на йод-содержащий контраст допускается замена КТ брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием на МРТ с внутривенным контрастированием. Всегда следует отдавать предпочтение КТ или МРТ в сравнении с УЗИ или рентгенографией для оценки распространенности заболевания, если только это не повлияет на длительность процесса стадирования. ПЭТ-КТ также может заменить собой КТ грудной, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием на этапе первичной оценки распространенности заболевания. Убедительных сведений об улучшении выживаемости при применении ПЭТ-КТ вместо КТ как для оценки первичной распространенности, так и для оценки эффекта лечения не имеется. В этой связи рекомендуется использовать наиболее доступный метод диагностики [47-50, 52-54]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Рекомендуется выполнить развернутый общий и биохимический анализы крови с определением уровня лактатдегидрогеназы [34-40] Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) Рекомендуется выполнить оценку состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG (см. Приложение Г1)[130], наличие сопуствующей патологии, ожидаемой продолжительности жизни. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) 27

28 КР546 Рекомендуется провести молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутаций в 15 экзоне гена BRAF. Для исследования может быть использован архивный опухолевый материал или свежий материал, который можно получить при биопсии (открытой, толстоигольной [кор-биопсии] и др.) в случае, если это повлияет на выбор дальнейшей тактики лечения [16, 55, 56]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) При отсутствии мутации в гене BRAF ( дикий тип ) рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны), если это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса[ ]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) При отсутствии возможности выполнить молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутации в гене BRAF (или CKIT) в течение 4 недель после установления диагноза метастатической меланомы (отсутствует материал для анализа, нет соответствующего оборудования в учреждении и т.д.) при отсутствии других противопоказаний рекомендуется начинать терапию пациенту в соответствии с пунктом настоящих рекомендаций. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV) У пациентов с мутацией в гене BRAF V600 в первой линии терапии рекомендуется использовать комбинацию ингибиторов BRAF и МЕК, при недоступности комбинированного лечения предпочтение следует отдать мототерапии ингибиторами BRAF или монотерапии анти-pd1 [ ]. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых редукцией дозы токсических явлений. Режимы применения приведены в таблице 7 и 8. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) Не рекомендуется проводить терапию ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации ERK-сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ингибиторов BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF [149, 150] Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств III) Не рекомендуется комбинирование ингибитора BRAF и ингибитора МЕК разных производителей, так как такие комбинации изучены недостаточно. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV) Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений этих препаратов, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения необходимо регулярно проводить осмотр кожных покровов. 28

29 КР546 При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим гистологическим исследованием, при этом терапия ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата [151]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) При проведении ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8-10 недель не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. таблицу 4, пункт 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ) [152, 153]. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) Таблица 7. Режимы назначения ингибиторов BRAF и МЕК Схема терапии Препарат Доза Путь введения Комбинированная терапия Комбинированная терапия Монотерапия Монотерапия Вемурафениб 960 мг 2 раза в день Кобиметиниб 60 мг 1 раз в сутки Дабрафениб 150 мг 2 раза в день Траметиниб 2 мг 1 раз в сутки Вемурафениб Дабрафениб 960 мг 2 раза в день 150 мг 2 раза в день внутрь Дни приема ежедневно внутрь с 1 по 21 день, 7 дней перерыв внутрь внутрь ежедневно ежедневно Длительность цикла, дни, режим длительно длительно длительно длительно внутрь ежедневно длительно внутрь ежедневно длительно Ссылка [139, 140 [141] [154, 155 [156] [157] При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF или комбинации ингибиторов BRAF и МЕК, или появления признаков непереносимости такой терапии, при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется перевести пациента на терапию модуляторами иммунологического синапса блокаторами рецептора PD1 [ , 158]. Режимы применения приведены в таблице 8. 29

30 Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ib) КР546 Таблица 8. Режимы применения блокаторов рецепторов PD1 Схема терапии Монотерапия Препарат Доза Путь введения ниволумаб Монотерапия пембролизумаб 3 мг/кг массы тела (но не более 240 мг)[159] 2 мг/кг массы тела (но не более 200 мг) Дни введения в/в 1 раз в 14 капельно 60 дней мин в/в 1 раз в 21 капельно 30 день мин Длительность цикла, дни, режим длительно длительно ссылка [ ] [ ] При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF переключение пациентов на комбинированную терапию не рекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес.[160] Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ингибиторов BRAF или одной из комбинаций ингибитора BRAF и МЕК (см. таблицу 7) не рекомендуется переключать пациентов на другой ингибитор BRAF или другую комбинацию ингибитора BRAF и МЕК. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу/кобиметинибу и дабрафенибу/траметинибу [161, 162]. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) При медленно прогрессирующей метастатической и/или местнораспространенной меланоме (III неоперабельная – IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (ингибиторы BRAF, комбинация ингибиторов BRAF и МЕК, блокаторы рецептора PD1) или в случае ее непереносимости [ ]. Режим применения приведен в таблице 9 Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ib) Комментарий: Ипилимумаб является ингибитором антигена 4 цитотоксического Т- лимфоцита (CTLA 4) и относится к категории иммуно-онкологических препаратов. Ипилимумаб используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3 недели (1, 4, 7 и 10-я недели), всего 4 введения (объединенный анализ данных 30

31 КР546 продемонстрировал 17%-ный показатель 7-летней общей выживаемости среди всех пациентов с метастатической и/или местнораспространенной формой меланомы, получавших ипилимумаб). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на 12 неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженного прогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательных явлений (диарея, колит, гепатит, эндокринопатии, дерматит) необходимо их своевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятыми алгоритмами. Таблица 9. Режим применения блокатора рецептора CTLA4 при меланоме кожи Схема терапии Монотерапия ипилимумаб Препарат Доза Путь введения Дни введения 3 мг/кг массы тела в/в капельно 90 мин 1 раз в 21 день Длительность цикла, дни, режим максимум 4 введения ссы [1 16 При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [ ]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 10. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно. Таблица 10. Режимы химиотерапии, имеющие распространение при метастатической меланоме кожи Схема терапии Препарат Доза Путь Дни Длительность введения приема цикла, дни, режим Монотерапия Дакарбазин 1000 в/в 1-й мг/м Монотерапия Дакарбазин 250 в/в 1-й ссылка [ ] 31

32 КР546 мг/м 2 й Монотерапия Темозоломид 200 мг/м 2 внутрь или в/в 1-й 5- й 28 [169] Монотерапия Арабинопиранозилметил нитрозомочевина 1000 мг в/в день 1- медленно [170] Цисплатин 20 мг/м 2 в/в 1-4 [173, 174] Комбинация Винбластин 2 мг/м Дакабазин мг/м 2 28 Комбинация Паклитаксел 225 мг/м 2 в/в 1 21 [171, 172] Карбоплатин AUC=6 1 При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить после каждого 2-3-го цикла (каждые 7-12 недель). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. таблицу 4, пункт 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ).[152, 153] Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) У пациентов с мутацией в гене CKIT в качестве терапией первой линии рекомендована терапия ингибитором CKIT иматинибом. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых редукцией дозы токсических явлений. Режимы применения приведены в таблице 11 [175]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств Ib) Таблица 11. Режим применения иматиниба при меланоме кожи Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни введения Длительность цикла, дни, режим Монотерапия иматиниб 400 мг 2 р/сут внутрь ежедневно длительно Оценку эффекта терапии рекомендовано проводить не реже 1 раза через каждые 8-10 недель терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. таблицу 4, пункт 2.4), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ).[152, 153] Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств III) 32

33 Не рекомендуется проводить терапию иматинибом пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене CKIT, так как сведения о клинической пользе от применения иматиниба у больных без активирующей мутации в гене CKIT отсутствуют[ ]. КР546 Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ib) При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения иматиниба, при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса блокаторами рецептора PD1 [180, 181]. Режимы применения приведены в таблице 8. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств III) При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) иматинибом или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. возможно проведение цитотоксической химиотерапии [ ]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 10. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами CKIT или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене CKIT всегда, когда это возможно. У больных без мутаций в генах BRAF или CKIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. оптимальным вариантом терапии следует считать модуляторы иммунологического синапса блокаторы рецептора PD1 [ , 182, 183]. Стандартные режимы применения приведены в таблице 8. Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia) При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии блокаторами рецепторов PD1 (см. также раздел и таблицу 12) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб [184]. Режим применения приведен в таблице 9. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств IIb) 33

34 КР546 При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из блокаторов рецептора PD1 нет никаких научных оснований для переключения пациентов на другой блокатор рецепторов PD1. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к ниволумабу и пембролизумабу. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV) При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF или CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [ ]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 10. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF И CKIT всегда, когда это возможно. Комментарий: Модуляторы иммунологического синапса (ингибиторы рецептора PD1 или CTLA4) представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов, эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммунной системы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевым эффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клеток иммунной системы пациента. Это обуславливает особенности развития клинического и радиологического ответа на лечение. Рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение проводится не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8-12 недель (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). [ , 182, 183, 185]. Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – Ib) Рекомендуется использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [185](см. таблицу 12). Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa) 34

35 Таблица 12. Сравнение традиционных критериев (на примере RECIST) и критериев оценки ответа на модуляторы иммунологического синапса (mrecist или irrc) [185] Опухолевый ответ ПО (полный ответ) ЧО (Частичный ответ) СЗ (стабилизация) RECIST Исчезновение всех очагов Уменьшение СППД таргетных очагов на >30% при отсутствии прогрессирования со стороны других очагов поражения либо появления новых уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% или увеличение не более чем на 20% при отсутствии новых поражений mrecist Исчезновение всех очагов, в том числе новых КР546 Уменьшение СППД таргетных + новых очагов на > 30% Допускается появление новых очагов уменьшение опухолевых образований менее чем на 30% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 20% ПЗ Увеличение СППД таргетных очагов на > 20% и/или появление новых (прогрессирование) очагов Допускается появление новых очагов Увеличение СППД таргетных + новых очагов на > 20% Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIa) Ингибитор рецептора CTLA4 применяется в режиме ограниченного количества введений не более 4. В некоторых случаях (при стабилизации заболевания или объективном ответе на лечение более 6 мес., сменившимися прогрессированием заболевания) допускается повторное применение курса лечения ипилимумабом (также не более 4 введений)[163]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib) Ингибиторы рецептора PD1 применяются в постоянном режиме с интервалом 2 (ниволумаб) или 3 (пембролизумаб) недели до наступления прогрессирования (см. также раздел и таблицу 12) или непереносимости [ , 182, 183]. Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib) Однако по данным проведённых исследований отмена терапии у пациентов, достигших полного, частичного ответа на лечение не приводит к прогрессированию заболевания. [186]В этой связи, принимая во внимание трудности с доступом к эффективному лечению, может быть рекомендовано прекращение терапии ингибиторами рецептора PD1 также и у пациентов с подтверждённым объективным ответом на лечение (2 последовательных 35

36 информативных радиологических исследования [КТ или МРТ] с интервалом не менее 8 недель) длящимся более 3 мес. КР546 Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV) При местнораспространенной форме меланомы кожи с изолированным поражением конечности в отдельных специализированных центрах (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», Санкт- Петербург) может быть выполнена изолированная гипертермическая перфузия конечности с мелфаланом. Данная процедура имеет ограниченную эффективность и может быть рекомендована как метод паллиативной органосохраняющей терапии у больных с местнораспространенной нерезектабельной формой меланомы кожи, не ответивших на стандартную терапию (ингибиторы BRAF/MEK, модуляторы иммунологического синапса) [ ]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa) При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественного лентиго) для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, одной из рекомендованных лечебных опций является использование крема имиквимод в качестве средства для уменьшения площади злокачественного лентиго в послеоперационном периоде в случае продолженного роста опухоли или позитивных краях резекции или в качестве самостоятельного метода лечения [ ]. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Рекомендуется строить алгоритм выбора тактики лечения у больных с метастазами в головной мозг на основании следующих критериев [194][195]. o Экстракраниальное распространение заболевания и его контроль o Размер метастазов в головном мозге (больше или меньше 3 см) o Количество метастазов в головном мозге (солитарный метастаз, олигометастатическое поражение, множественные метастазы). o Общее состояние по шкале Карновсокго (более 70, менее 70) o Расположение метастазов в функционально значимых частях мозга o Наличие или отсутствие неврологической симптоматики Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Комментарий: Открытая хирургическая операция имеет преимущества перед стереотаксической радиохирургией у пациентов с симптомными очагами, а также бессимптомными очагами, расположенными в функционально незначимых частях мозга размером более 3 см при ожидаемой продолжительности жизни (без учета влияния метастаза в головном мозге) более 3 мес. При этом Возможно проведение сеанса стереотаксической радиохирургии на операционную полость для улучшения локального контроля. Рекомендовано выполнить стереотаксическое радиохирургическое вмешательство при расположении метастаза в функционально значимой части мозга [194] 36

37 КР546 Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) При олигометастатическом поражении головного мозга (3-10 очагов) размерами до 3 см каждый стереотаксическая радиохирургия может быть рекомендована дополнительно к к лекарственному лечению и, возможно имеет преимущества, перед облучением всего мозга[194] Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Комментарий: Сообщения о роли облучения всего мозга при множественных метастаз меланомы в головном мозге или при поражении мозговых оболочек противоречивы. Эта процедура может быть предложена пациенту для облегчения неврологических симптомов при множественных метастазах в головном мозге в случае быстрого прогрессирования на фоне лекарственной терапии[195]. Лекарственная терапия пациентов с метастатическим поражением головного мозга проводится по тем же принципам, что и для больных с метастазами других локализаций. Сведения о необходимости назначения лекарственной терапии после хирургического или лучевого воздействия на солитарный метастаз в головном мозге противоречивы. Тщательный контроль и начало терапии в случае появления признаков прогрессирования заболевания может быть более оправданным, чем назначение терапии в «адъювантом» режиме. 4. Реабилитация Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии. Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств IV) 5. Профилактика На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за больными с меланомой кожи. Всем больным рекомендуется избегать солнечных ожогов, проводить регулярное самообследование кожных покровов и периферических лимфоузлов и своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо отклонений. Основываясь на рисках возникновения прогрессирования болезни, рекомендуется следующий график обследований. Наблюдение за больными с очень низким риском прогрессирования заболевания (стадия 0) Рекомендованы ежегодные физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов. 37

38 Больные с низким риском прогрессирования (I IIA стадии) КР546 Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 мес. в течение 5 лет, затем ежегодно. Проведение инструментального обследования только по показаниям. Больные с высоким риском прогрессирования заболевания (IIB III стадии и IV стадия после удаления солитарных метастазов) Наблюдение за данной группой больных, не имеющих клинических признаков заболевания, рекомендовано не реже 1 раза в 3 мес. в течение 2 лет, затем каждые 6 мес. в течение 3 лет, затем ежегодно. Обследование включает в себя: физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов; инструментальное обследование (РГ ОГК, УЗИ органов брюшной полости, периферических и отдаленных лимфоузлов); по показаниям: КТ органов грудной клетки, КТ/МРТ органов брюшной полости; у пациентов с впервые выявленными отдаленными метастазами рекомендовано выполнение МРТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения головного мозга. Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – III) Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей, а также выявление метахронных опухолей кожи. 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Критерии оценки качества медицинской помощи Критерии качества Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев явной клинической картины опухоли кожи и случаев экстренной хирургии Выполнена оценка факторов риска прогрессирования у больных со I-III стадией заболевания Уровень Уровень достоверности убедительности доказательств рекомендаций IIa Ia B A 38

39 КР546 Уровень Уровень Критерии качества достоверности убедительности доказательств рекомендаций Наличие назначения на определение статуса генов BRAF, (при отрицательном результате – в гене CKIT) в случае метастатической Ia A болезни (IV стадия), если ранее тест не выполнялся) Выполнено МРТ головного мозга с в/в контрастированием у больных с впервые выявленной IV стадией заболевания в течение 1 мес. после установления диагноза IIb B метастатической меланомы (при отсутствии противопоказаний) Хирургическое лечение по поводу первичной инвазивной меланомы кожи выполнено с адекватным отступом (не менее 1 см, но не Ib A более 3 см) Наличие рекомендаций по проведению адъювантной терапии у пациентов после хирургического лечения по поводу меланомы кожи высокого риска в соответствии с настоящими рекомендациями Наличие консультации химиотерапевта, нейрохирурга и лучевого терапевта с опытом проведения стереотаксической радиохирургии у пациента с метастатическим поражением головного мозга Наличие назначений на терапию ингибиторами BRAF или BRAF + MEK при отсутствии противопоказаний у пациентов с метастатической меланомой и наличием мутации в гене BRAF V600 Наличие назначений на терапию ингибиторами модуляторов иммунологического синапса (анти-pd1 или анти-ctla4) при отсутствии противопоказаний у пациентов с метастатической меланомой без мутации в гене BRAF V600 или, при наличии мутации в гене BRAF V600, после прогрессирования на ингибиторах BRAF/MEK. Ia IIb Iа Ia A B А А 39

40 КР Уровень Уровень Критерии качества достоверности убедительности доказательств рекомендаций Обоснование назначения цитотоксической химиотерапии, иммуномодуляторов или цитокинов, у больных, не получавших терапию модуляторами иммунологического Ia А синапса (анти-pd1 или анти-ctla4) или (при наличии мутации в гене BRAF) терапию ингибиторами BRAF или BRAF + MEK Отсутствие назначений лекарственных препаратов или биологически активных добавок с недоказанной эффективностью вне Ia А рамок клинических исследований Своевременная диагностика и адекватное лечение специфических нежелательных явлений ингибиторов BRAF или BRAF + Ia А MEK, модуляторов иммунологического синапса (анти-pd1 или анти-ctla4) Наличие назначений обследования перед составлением плана лечения в соответствии с рекомендациями Выполнение хирургического лечения в объёме, соответствующем указанным в рекомендациях Отсутствие незапланированной интраоперационной травмы соседних органов (магистральных сосудов) (у больных, кому выполнено хирургическое лечение) Выполнение гистологического исследования удаленного препарата, с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (у больных, кому выполнено хирургическое лечение) Отсутствие кровотечения в раннем послеоперационном периоде (у больных, кому выполнено хирургическое лечение) Выполнение первого курса системного противоопухолевого лечения (таргетной терапии, иммунотерапии, химиотерапии) не позже 28 дня от выявления метастатической болезни (при отсутствии противопоказаний) IIb Ia IV Ia IV IIb B А C А C B 40

41 КР Уровень Уровень Критерии качества достоверности убедительности доказательств рекомендаций Выполнение первого курса адъювантной терапии не позже 10 недель от хирургического лечения (у пациентов, кому показано проведение адъювантной терапии, при IIb B условии отсутствия послеоперационных осложнений и отсутствии противопоказаний) Назначение адекватной симптоматической терапии (включая, но не ограничиваясь наркотическими анальгетиками пролонгированного действия, трансдермальными системами с IIb B фентанилом вместо короткодействующих наркотических анальгетиков) пациентам, нуждающимся в такой терапии Список литературы 1. Clark WH, Jr., Elder DE, Guerry Dt, Epstein MN, Greene MH, Van Horn M: A study of tumor progression: the precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma. Hum Pathol 1984, 15(12): Plonka PM, Passeron T, Brenner M, Tobin DJ, Shibahara S, Thomas A, Slominski A, Kadekaro AL, Hershkovitz D, Peters E et al: What are melanocytes really doing all day long. Exp Dermatol 2009, 18(9): Fitzpatrick TB: The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI. Arch Dermatol 1988, 124(6): Dubin N, Pasternack BS, Moseson M: Simultaneous assessment of risk factors for malignant melanoma and non-melanoma skin lesions, with emphasis on sun exposure and related variables. Int J Epidemiol 1990, 19(4): Carli P, Biggeri A, Nardini P, De Giorgi V, Giannotti B: Sun exposure and large numbers of common and atypical melanocytic naevi: an analytical study in a southern European population. Br J Dermatol 1998, 138(3): Elwood JM, Koh HK: Etiology, epidemiology, risk factors, and public health issues of melanoma. Curr Opin Oncol 1994, 6(2):

42 КР Lotze TM, Dallal RM, Kirkwood JM, Flickinger JC: Cutaneous Melanoma. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 6th edition. edn. Edited by Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA: Lippincott Williams & Wilkins. 8. Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC: The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin. Pigment cell & melanoma research 2011, 24(5): Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V: Primary mucosal melanomas: a comprehensive review. Int J Clin Exp Pathol 2012, 5(8): Mahendraraj K, Lau CS, Lee I, Chamberlain RS: Trends in incidence, survival, and management of uveal melanoma: a population-based study of 7,516 patients from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database ( ). Clin Ophthalmol 2016, 10: Seddon J, Gragoudas E, Egan K, Polivogianis L, Finn S, Albert D: Standardized data collection and coding in eye disease epidemiology: the Uveal Melanoma Data System. Ophthalmic Surg 1991, 22(3): Давыдов МИ, Аксель ЕМ: Статистика злокачественных новообразований в 2014 г. Данные по России. Евразийский онкологический журнал 2016, 4(4): International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision [ 14. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (eds.): The TNM classification of malignant tumours 8th edition, 8th edn: Wiley-Blackwell; Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Buzaid AC, Cochran AJ, Coit DG, Ding S et al: Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009, 27(36): Coit DG, Thompson JA, Albertini M, Algazi A, Andtbacka R, Bichakjian C, Carson WE, 3rd, Daniels GA, DiMaio D, Fields RC et al: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma. Version In.: National Comprehensive Cancer Network, Inc; 2016: P DES, Valiante M, Silipo V: Familial melanoma and multiple primary melanoma. G Ital Dermatol Venereol Grange F: [Multiple primary melanoma and familial melanoma. Risk evaluation and screening tests. How to evaluate the risk of developing a second melanoma? In what 42

43 КР546 family? Should screening methods be implemented? Which ones and why?]. Ann Dermatol Venereol 1995, 122(5): Claeson M, Holmstrom P, Hallberg S, Gillstedt M, Gonzalez H, Wennberg AM, Paoli J: Multiple Primary Melanomas: A Common Occurrence in Western Sweden. Acta Derm Venereol Moore MM, Geller AC, Warton EM, Schwalbe J, Asgari MM: Multiple primary melanomas among 16,570 patients with melanoma diagnosed at Kaiser Permanente Northern California, 1996 to J Am Acad Dermatol 2015, 73(4): De Giorgi V, Savarese I, D"Errico A, Gori A, Papi F, Colombino M, Sini MC, Grazzini M, Stanganelli I, Rossari S et al: Epidemiological features and prognostic parameters of multiple primary melanomas in CDKN2A-mutations patients. Pigment cell & melanoma research 2015, 28(6): Watts CG, Dieng M, Morton RL, Mann GJ, Menzies SW, Cust AE: Clinical practice guidelines for identification, screening and follow-up of individuals at high risk of primary cutaneous melanoma: a systematic review. Br J Dermatol 2015, 172(1): Stapleton JL, Turrisi R, Mallett KA, Robinson JK: Correspondence between pigmented lesions identified by melanoma patients trained to perform partner-assisted skin selfexamination and dermatological examination. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015, 24(8): Duarte AF, da Costa-Pereira A, Del-Marmol V, Correia O: Are General Physicians Prepared for Struggling Skin Cancer?-Cross-Sectional Study. J Cancer Educ Castro LG, Messina MC, Loureiro W, Macarenco RS, Duprat Neto JP, Di Giacomo TH, Bittencourt FV, Bakos RM, Serpa SS, Stolf HO et al: Guidelines of the Brazilian Dermatology Society for diagnosis, treatment and follow up of primary cutaneous melanoma–part I. An Bras Dermatol 2015, 90(6): Farberg AS, Rigel DS: A comparison of current practice patterns of US dermatologists versus published guidelines for the biopsy, initial management, and follow up of patients with primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2016, 75(6): e Weinstock MA, Lott JP, Wang Q, Titus LJ, Onega T, Nelson HD, Pearson L, Piepkorn M, Elmore JG, Tosteson AN: Skin Biopsy Utilization and Melanoma Incidence among Medicare Beneficiaries. Br J Dermatol Rayess HM, Gupta A, Svider PF, Raza SN, Shkoukani M, Zuliani GF, Carron MA: A critical analysis of melanoma malpractice litigation: Should we biopsy everything? Laryngoscope 2017, 127(1):

44 29. Moscarella E, Argenziano G, Moreno C, Piana S, Lallas A, Lombardi M, Longo C, Ferrara G: Intralesional (incision) biopsy for melanoma diagnosis: the rules and the exception to the rules. G Ital Dermatol Venereol КР Bolshinsky V, Lin MJ, Serpell J, Leung M, Wolfe R, McLean C, Kelly JW: Frequency of residual melanoma in wide local excision (WLE) specimens after complete excisional biopsy. J Am Acad Dermatol 2016, 74(1): Luk PP, Vilain R, Crainic O, McCarthy SW, Thompson JF, Scolyer RA: Punch biopsy of melanoma causing tumour cell implantation: another peril of utilising partial biopsies for melanocytic tumours. Australas J Dermatol 2015, 56(3): Soltani-Arabshahi R, Sweeney C, Jones B, Florell SR, Hu N, Grossman D: Predictive value of biopsy specimens suspicious for melanoma: support for 6-mm criterion in the ABCD rule. J Am Acad Dermatol 2015, 72(3): Mills JK, White I, Diggs B, Fortino J, Vetto JT: Effect of biopsy type on outcomes in the treatment of primary cutaneous melanoma. Am J Surg 2013, 205(5): ; discussion de Lecea MV, Palomares T, Al Kassam D, Cavia M, Geh JL, de Llano P, Muniz P, Armesto D, Martinez-Indart L, Alonso-Varona A: Indoleamine 2,3 dioxygenase as a prognostic and follow-up marker in melanoma. A comparative study with LDH and S100B. J Eur Acad Dermatol Venereol Nikolin B, Djan I, Trifunovic J, Dugandzija T, Novkovic D, Djan V, Vucinic N: MIA, S100 and LDH as important predictors of overall survival of patients with stage IIb and IIc melanoma. J BUON 2016, 21(3): Wevers KP, Kruijff S, Speijers MJ, Bastiaannet E, Muller Kobold AC, Hoekstra HJ: S- 100B: a stronger prognostic biomarker than LDH in stage IIIB-C melanoma. Ann Surg Oncol 2013, 20(8): Egberts F, Kotthoff EM, Gerdes S, Egberts JH, Weichenthal M, Hauschild A: Comparative study of YKL-40, S-100B and LDH as monitoring tools for Stage IV melanoma. Eur J Cancer 2012, 48(5): Egberts F, Momkvist A, Egberts JH, Kaehler KC, Hauschild A: Serum S100B and LDH are not useful in predicting the sentinel node status in melanoma patients. Anticancer Res 2010, 30(5): Agarwala SS, Keilholz U, Gilles E, Bedikian AY, Wu J, Kay R, Stein CA, Itri LM, Suciu S, Eggermont AM: LDH correlation with survival in advanced melanoma from two large, randomised trials (Oblimersen GM301 and EORTC 18951). Eur J Cancer 2009, 45(10):

45 45 КР Egberts F, Pollex A, Egberts JH, Kaehler KC, Weichenthal M, Hauschild A: Long-term survival analysis in metastatic melanoma: serum S100B is an independent prognostic marker and superior to LDH. Onkologie 2008, 31(7): Leiter U, Buettner PG, Eigentler TK, Forschner A, Meier F, Garbe C: Is detection of melanoma metastasis during surveillance in an early phase of development associated with a survival benefit? Melanoma Res 2010, 20(3): Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, Butler MW, Goergen SK, Byrnes GB, Giles GG, Wallace AB, Anderson PR, Guiver TA et al: Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million Australians. BMJ 2013, 346:f Rodriguez Rivera AM, Alabbas H, Ramjaun A, Meguerditchian AN: Value of positron emission tomography scan in stage III cutaneous melanoma: a systematic review and metaanalysis. Surg Oncol 2014, 23(1): Podlipnik S, Carrera C, Sanchez M, Arguis P, Olondo ML, Vilana R, Rull R, Vidal-Sicart S, Vilalta A, Conill C et al: Performance of diagnostic tests in an intensive follow-up protocol for patients with American Joint Committee on Cancer (AJCC) stage IIB, IIC, and III localized primary melanoma: A prospective cohort study. J Am Acad Dermatol 2016, 75(3): Romano E, Scordo M, Dusza SW, Coit DG, Chapman PB: Site and timing of first relapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010, 28(18): Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, Askew RL, Lee JE, Gershenwald JE, Royal R, Cormier JN: Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2011, 103(2): Lazaga FJ, Oz OK, Adams-Huet B, Anderson J, Mathews D: Comparison of wholebody versus limited whole-body 18F-FDG PET/CT scan in malignant cutaneous melanoma. Clin Nucl Med 2013, 38(11): Ortega-Candil A, Rodriguez-Rey C, Cano-Carrizal R, Cala-Zuluaga E, Gonzalez Larriba JL, Jimenez-Ballve A, Fuentes-Ferrer ME, Cabrera-Martin MN, Perez-Castejon MJ, Garcia Garcia-Esquinas M et al: Breslow thickness and (18)F-FDG PET-CT result in initial staging of cutaneous melanoma: Can a cut-off point be established? Rev Esp Med Nucl Imagen Mol 2016, 35(2): Sanchez-Sanchez R, Serrano-Falcon C, Rebollo Aguirre AC: Diagnostic imaging in dermatology: utility of PET-CT in cutaneous melanoma. Actas Dermosifiliogr 2015, 106(1):29-34.

46 КР Jouvet JC, Thomas L, Thomson V, Yanes M, Journe C, Morelec I, Bracoud L, Durupt F, Giammarile F, Berthezene Y: Whole-body MRI with diffusion-weighted sequences compared with 18 FDG PET-CT, CT and superficial lymph node ultrasonography in the staging of advanced cutaneous melanoma: a prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014, 28(2): Gjorup CA, Hendel HW, Pilegaard RK, Willert CB, Holmich LR: Routine X-ray of the chest is not justified in staging of cutaneous melanoma patients. Dan Med J 2016, 63(12). 52. Aukema TS, Valdes Olmos RA, Wouters MW, Klop WM, Kroon BB, Vogel WV, Nieweg OE: Utility of preoperative 18F-FDG PET/CT and brain MRI in melanoma patients with palpable lymph node metastases. Ann Surg Oncol 2010, 17(10): Aukema TS, Olmos RA, Korse CM, Kroon BB, Wouters MW, Vogel WV, Bonfrer JM, Nieweg OE: Utility of FDG PET/CT and brain MRI in melanoma patients with increased serum S-100B level during follow-up. Ann Surg Oncol 2010, 17(6): Tas F, Erturk K: Recurrence behavior in early-stage cutaneous melanoma: pattern, timing, survival, and influencing factors. Melanoma Res Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, Pentheroudakis G, Keilholz U, Committee EG: Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26 Suppl 5:v Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, Teague J, Woffendin H, Garnett MJ, Bottomley W et al: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002, 417(6892): Guo J, Qin S, Liang J, Lin T, Si L, Chen X, Chi Z, Cui C, Du N, Fan Y et al: Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma (2015 Edition). Chin Clin Oncol 2016, 5(4): Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, Balch C, Bandiera D, Barchuk A, Bufalino R, Craig P, De Marsillac J, Durand JC et al: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. The New England journal of medicine 1988, 318(18): Ringborg U, Andersson R, Eldh J, Glaumann B, Hafstrom L, Jacobsson S, Jonsson PE, Johansson H, Krysander L, Lagerlof B: Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm: randomized study by the Swedish Melanoma Study Group. Cancer 1996, 77(9): Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, Breivald M, Ingvar C, Johansson H, Jonsson PE, Krysander L, Lindholm C, Ringborg U: Long term results of a randomized study 46

47 by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of mm. Cancer 2000, 89(7): КР Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, Smith TJ, Temple WJ, Drzewiecki K, Jewell WR, Bartolucci AA, Mihm MC, Jr., Barnhill R et al: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993, 218(3): ; discussion Balch CM, Soong SJ, Smith T, Ross MI, Urist MM, Karakousis CP, Temple WJ, Mihm MC, Barnhill RL, Jewell WR et al: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 2001, 8(2): Khayat D, Rixe O, Martin G, Soubrane C, Banzet M, Bazex JA, Lauret P, Verola O, Auclerc G, Harper P et al: Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick). Cancer 2003, 97(8): Thomas JM, Newton-Bishop J, A"Hern R, Coombes G, Timmons M, Evans J, Cook M, Theaker J, Fallowfield M, O"Neill T et al: Excision margins in high-risk malignant melanoma. The New England journal of medicine 2004, 350(8): Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, Gullestad HP, Hellborg H, Mansson-Brahme E, Ingvar C, Ringborg U: 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial. Lancet 2011, 378(9803): Wheatley K, Wilson JS, Gaunt P, Marsden JR: Surgical excision margins in primary cutaneous melanoma: A meta-analysis and Bayesian probability evaluation. Cancer Treat Rev 2016, 42: Wheatley K, Wilson JS, Gaunt P, Marsden JR: Reply to response to Wheatley et al., "Surgical excision margins in primary cutaneous melanoma: A meta-analysis and Bayesian probability evaluation" Cancer Treatment Reviews April 2016;45:76. Cancer Treat Rev Duffy KL, Truong A, Bowen GM, Andtbacka RH, Hyngstrom J, Bowles T, Grossmann K, Khong H, Hyde M, Florell SR et al: Adequacy of 5-mm surgical excision margins for nonlentiginous melanoma in situ. J Am Acad Dermatol 2014, 71(4): Felton S, Taylor RS, Srivastava D: Excision Margins for Melanoma In Situ on the Head and Neck. Dermatol Surg 2016, 42(3):

48 70. Rawlani R, Rawlani V, Qureshi HA, Kim JY, Wayne JD: Reducing margins of wide local excision in head and neck melanoma for function and cosmesis: 5-year local recurrence-free survival. J Surg Oncol 2015, 111(7): КР Moehrle M, Metzger S, Schippert W, Garbe C, Rassner G, Breuninger H: "Functional" surgery in subungual melanoma. Dermatol Surg 2003, 29(4): Pockaj BA, Jaroszewski DE, DiCaudo DJ, Hentz JG, Buchel EW, Gray RJ, Markovic SN, Bite U: Changing surgical therapy for melanoma of the external ear. Ann Surg Oncol 2003, 10(6): Yonick DV, Ballo RM, Kahn E, Dahiya M, Yao K, Godellas C, Shoup M, Aranha GV: Predictors of positive sentinel lymph node in thin melanoma. Am J Surg 2011, 201(3): ; discussion Cascinelli N, Belli F, Santinami M, Fait V, Testori A, Ruka W, Cavaliere R, Mozzillo N, Rossi CR, MacKie RM et al: Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience. Ann Surg Oncol 2000, 7(6): Stoffels I, Dissemond J, Poppel T, Schadendorf D, Klode J: Intraoperative Fluorescence Imaging for Sentinel Lymph Node Detection: Prospective Clinical Trial to Compare the Usefulness of Indocyanine Green vs Technetium Tc 99m for Identification of Sentinel Lymph Nodes. JAMA Surg 2015, 150(7): de Bree E, de Bree R: Implications of the MSLT-1 for sentinel lymph node biopsy in cutaneous head and neck melanoma. Oral Oncol 2015, 51(7): van Akkooi AC, Eggermont AM: Melanoma: MSLT-1–SNB is a biomarker, not a therapeutic intervention. Nat Rev Clin Oncol 2014, 11(5): Ross MI, Gershenwald JE: How should we view the results of the Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1)? Ann Surg Oncol 2008, 15(3): Morton DL: Intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy: community standard care or clinical investigation? Cancer J Sci Am 1997, 3(6): Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, Elashoff R, Essner R, Glass EC, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ et al: Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Ann Surg 2005, 242(3): ; discussion Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ, Karakousis CP, Puleo CA, Coventry BJ et al: Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. The New England journal of medicine 2014, 370(7):

49 КР Voit CA, Oude Ophuis CM, Ulrich J, van Akkooi AC, Eggermont AM: Ultrasound of the sentinel node in melanoma patients: echo-free island is a discriminatory morphologic feature for node positivity. Melanoma Res 2016, 26(3): Voit CA, Gooskens SL, Siegel P, Schaefer G, Schoengen A, Rowert J, van Akkooi AC, Eggermont AM: Ultrasound-guided fine needle aspiration cytology as an addendum to sentinel lymph node biopsy can perfect the staging strategy in melanoma patients. Eur J Cancer 2014, 50(13): Voit CA, van Akkooi AC, Schafer-Hesterberg G, Schoengen A, Schmitz PI, Sterry W, Eggermont AM: Rotterdam Criteria for sentinel node (SN) tumor burden and the accuracy of ultrasound (US)-guided fine-needle aspiration cytology (FNAC): can US-guided FNAC replace SN staging in patients with melanoma? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009, 27(30): Voit C, Schoengen A, Schwurzer-Voit M, Weber L, Ulrich J, Sterry W, Proebstle TM: The role of ultrasound in detection and management of regional disease in melanoma patients. Semin Oncol 2002, 29(4): АЛЛАХВЕРДЯН ГС, ЧЕКАЛОВА МА, КОКОСАДЗЕ НВ: ВОЗМОЖНОСТИ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ МЕТАСТАЗОВ МЕЛАНОМЫ КОЖИ В РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ И ИНТЕРВЕНЦИОННАЯ РАДИОЛОГИЯ 2013, 7(4-4): Testori A, Soteldo J, Powell B, Sales F, Borgognoni L, Rutkowski P, Lejeune F, van Leeuwen P, Eggermont A: Surgical management of melanoma: an EORTC Melanoma Group survey. Ecancermedicalscience 2013, 7: Lens MB, Dawes M, Goodacre T, Newton-Bishop JA: Elective lymph node dissection in patients with melanoma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Surg 2002, 137(4): Bostick PJ, Morton DL, Turner RR, Huynh KT, Wang HJ, Elashoff R, Essner R, Hoon DS: Prognostic significance of occult metastases detected by sentinel lymphadenectomy and reverse transcriptase-polymerase chain reaction in early-stage melanoma patients. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 1999, 17(10): van der Velde-Zimmermann D, Schipper ME, de Weger RA, Hennipman A, Borel Rinkes IH: Sentinel node biopsies in melanoma patients: a protocol for accurate, efficient, and cost-effective analysis by preselection for immunohistochemistry on the basis of Tyr- PCR. Ann Surg Oncol 2000, 7(1):

50 КР Eggermont AM, Keilholz U, Testori A, Cook M, Lienard D, Ruiter DJ: The EORTC melanoma group translational research program on prognostic factors and ultrastaging in association with the adjuvant therapy trials in stage II and stage III melanoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Ann Surg Oncol 2001, 8(9 Suppl):38S- 40S. 92. Spanknebel K, Coit DG, Bieligk SC, Gonen M, Rosai J, Klimstra DS: Characterization of micrometastatic disease in melanoma sentinel lymph nodes by enhanced pathology: recommendations for standardizing pathologic analysis. Am J Surg Pathol 2005, 29(3): Diller ML, Martin BM, Delman KA: Lymph node dissection for stage III melanoma. Surg Oncol Clin N Am 2015, 24(2): Mozzillo N, Caraco C, Marone U, Di Monta G, Crispo A, Botti G, Montella M, Ascierto PA: Superficial and deep lymph node dissection for stage III cutaneous melanoma: clinical outcome and prognostic factors. World J Surg Oncol 2013, 11: Galliot-Repkat C, Cailliod R, Trost O, Danino A, Collet E, Lambert D, Vabres P, Dalac S: The prognostic impact of the extent of lymph node dissection in patients with stage III melanoma. Eur J Surg Oncol 2006, 32(7): Hughes TM, Thomas JM: Combined inguinal and pelvic lymph node dissection for stage III melanoma. Br J Surg 1999, 86(12): Shen P, Conforti AM, Essner R, Cochran AJ, Turner RR, Morton DL: Is the node of Cloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cancer J 2000, 6(2): Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U: A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004, 10(5): Petrella T: Systemic Adjuvant Therapy for Patients at High Risk for Recurrent Melanoma: Updated Guideline Recommendations In: Evidence-based Series #8-1 Version 32009: Section Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE, Ernstoff MS, Smith TJ, Rao U, Steele M, Blum RH: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000, 18(12): Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, Sondak VK, Agarwala SS, Ernstoff MS, Rao U: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C J Clin Oncol 2001, 19(9):

51 102. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST J Clin Oncol 1996, 14(1):7-17. КР Wheatley K, Ives N, Eggermont A, Kirkwood J, Cascinelli N, Markovic SN, Hancock B, Lee S, Suciu S, on behalf of International Malignant Melanoma Collaborative Group: Interferon-as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data metaanalysis of randomised trials. ASCO Meeting Abstracts 2007, 25(18_suppl): Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, Hong A, Shannon K, Scolyer RA, Carruthers S et al: Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. The Lancet Oncology 2012, 13(6): Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, Hong A, Shannon K, Scolyer RA, Carruthers S et al: Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. The Lancet Oncology 2015, 16(9): Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D: Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2010, 102(7): Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, Hamid O, Robert C, Ascierto PA, Richards JM et al: Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. The New England journal of medicine 2016, 375(19): Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, Kofler R, Binder M, Mischer P, Pachinger W, Aubock J, Fritsch P, Kerl H et al: Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 1998, 16(4): Barth A, Morton DL: The role of adjuvant therapy in melanoma management. Cancer 1995, 75(2 Suppl): Chiarion-Sileni V, Del Bianco P, Romanini A, Guida M, Paccagnella A, Dalla Palma M, Naglieri E, Ridolfi R, Silvestri B, Michiara M et al: Tolerability of intensified intravenous interferon alfa-2b versus the ECOG 1684 schedule as adjuvant therapy for stage III melanoma: a randomized phase III Italian Melanoma Inter-group trial (IMI – Mel.A.) [ISRCTN ]. BMC Cancer 2006, 6:44. 51

52 КР Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, Sales F, Gore M, Mackie R et al: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 2008, 372(9633): Gogas H, Bafaloukos D, Ioannovich J, Skarlos D, Polyzos A, Fountzilas G, Kalofonos HP, Aravantinos G, Tsoutsos D, Panagiotou P et al: Tolerability of adjuvant high-dose interferon alfa-2b: 1 month versus 1 year–a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Anticancer Res 2004, 24(3b): Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, Middleton MR, Testori A, Dreno B, Kirkwood JM: Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion. Cancer 2008, 112(5): Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, Langer C, Murphy B, Cumberlin R, Coleman CN et al: CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol 2003, 13(3): Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, Delaunay M, Cupissol D, Guillot B, Souteyrand P, Sassolas B, Cesarini JP, Lionnet S et al: Randomised trial of interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998, 351(9120): Hancock BW, Wheatley K, Harris S, Ives N, Harrison G, Horsman JM, Middleton MR, Thatcher N, Lorigan PC, Marsden JR et al: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study–United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004, 22(1): Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, Ruka W, Testori A, Kruit W, Punt CJ, Delauney M, Sales F, Groenewegen G et al: Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005, 366(9492): Eigentler TK, Gutzmer R, Hauschild A, Heinzerling L, Schadendorf D, Nashan D, Holzle E, Kiecker F, Becker J, Sunderkotter C et al: Adjuvant treatment with pegylated interferon alpha-2a versus low-dose interferon alpha-2a in patients with high-risk melanoma: a randomized phase III DeCOG trial. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2016, 27(8): Hauschild A, Weichenthal M, Rass K, Linse R, Ulrich J, Stadler R, Volkenandt M, Grabbe S, Proske U, Schadendorf D et al: Prospective randomized multicenter adjuvant dermatologic cooperative oncology group trial of low-dose interferon alfa-2b with or 52

53 without a modified high-dose interferon alfa-2b induction phase in patients with lymph node-negative melanoma. J Clin Oncol 2009, 27(21): КР Mohr P, Hauschild A, Enk A, Trefzer U, Rass K, Grabbe S, Brockmeyer NH, Koller J, Gogas H, Weichenthal M: Intermittent high-dose intravenous interferon alpha 2b (IFNa2b) for adjuvant treatment of stage III malignant melanoma: An interim analysis of a randomized phase III study (NCT ). J Clin Oncol 2008, 26(suppl.) Veronesi U, Adamus J, Aubert C, Bajetta E, Beretta G, Bonadonna G, Bufalino R, Cascinelli N, Cocconi G, Durand J et al: A randomized trial of adjuvant chemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma. N Engl J Med 1982, 307(15): Balch CM, Murray D, Presant C, Bartolucci AA: Ineffectiveness of adjuvant chemotherapy using DTIC and cyclophosphamide in patients with resectable metastatic melanoma. Surgery 1984, 95(4): Tranum BL, Dixon D, Quagliana J, Neidhart J, Balcerzak SP, Costanzi JH, Fabian CJ, Neilan B, Maloney T, O"Bryan RM et al: Lack of benefit of adjunctive chemotherapy in stage I malignant melanoma: a Southwest Oncology Group Study. Cancer Treat Rep 1987, 71(6): Saba HI, Cruse CW, Wells KE, Klein CJ, Reintgen DS: Adjuvant chemotherapy in malignant melanoma using dacarbazine, carmustine, cisplatin, and tamoxifen: a University of South Florida and H. Lee Moffitt Melanoma Center Study. Ann Plast Surg 1992, 28(1): Stables GI, Doherty VR, MacKie RM: Nine years" experience of BELD combination chemotherapy (bleomycin, vindesine, CCNU and DTIC) for metastatic melanoma. Br J Dermatol 1992, 127(5): Karakousis C, Blumenson L: Adjuvant chemotherapy with a nitrosourea-based protocol in advanced malignant melanoma. Eur J Cancer 1993, 29A(13): Pectasides D, Alevizakos N, Bafaloukos D, Tzonou A, Asimakopoulos G, Varthalitis I, Dimitriadis M, Athanassiou A: Adjuvant chemotherapy with dacarbazine, vindesine, and cisplatin in pathological stage II malignant melanoma. Am J Clin Oncol 1994, 17(1): Garbe C, Radny P, Linse R, Dummer R, Gutzmer R, Ulrich J, Stadler R, Weichenthal M, Eigentler T, Ellwanger U et al: Adjuvant low-dose interferon2a with or without dacarbazine compared with surgery alone: a prospective-randomized phase III DeCOG trial in melanoma patients with regional lymph node metastasis. Ann Oncol 2008, 19(6): Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, Ruiter DJ, Chartier C, Lienard D, Marsden J, Schadendorf D, Eggermont AM: Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised 53

54 КР546 phase III trial. rifn-alpha2b versus rifn-gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 2004, 40(3): Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982, 5(6): Abysheva SN, Iyevleva AG, Efimova NV, Mokhina YB, Sabirova FA, Ivantsov AO, Artemieva AS, Togo AV, Moiseyenko VM, Matsko DE et al: KIT mutations in Russian patients with mucosal melanoma. Melanoma Res 2011, 21(6): Dumaz N, Andre J, Sadoux A, Laugier F, Podgorniak MP, Mourah S, Lebbe C: Driver KIT mutations in melanoma cluster in four hotspots. Melanoma Res 2015, 25(1): Kim J, Lazar AJ, Davies MA, Homsi J, Papadopoulos NE, Hwu WJ, Bedikian AY, Woodman SE, Patel SP, Hwu P et al: BRAF, NRAS and KIT sequencing analysis of spindle cell melanoma. J Cutan Pathol 2012, 39(9): Lv J, Kong Y, Cai X, Zhou X: Analysis of KIT and BRAF mutations in Chinese melanoma. Pathology 2016, 48 Suppl 1:S Lyu J, Wu Y, Li C, Wang R, Song H, Ren G, Guo W: Mutation scanning of BRAF, NRAS, KIT, and GNAQ/GNA11 in oral mucosal melanoma: a study of 57 cases. J Oral Pathol Med 2016, 45(4): McDonnell K, Betz B, Fullen D, Lao CD: V559A and N822I double KIT mutant melanoma with predictable response to imatinib? Pigment cell & melanoma research 2011, 24(2): Rapisuwon S, Parks K, Al-Refaie W, Atkins MB: Novel somatic KIT exon 8 mutation with dramatic response to imatinib in a patient with mucosal melanoma: a case report. Melanoma Res 2014, 24(5): Zebary A, Omholt K, Vassilaki I, Hoiom V, Linden D, Viberg L, Kanter-Lewensohn L, Johansson CH, Hansson J: KIT, NRAS, BRAF and PTEN mutations in a sample of Swedish patients with acral lentiginous melanoma. J Dermatol Sci 2013, 72(3): Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, Mandala M, Demidov L, Stroyakovskiy D, Thomas L et al: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAFmutated melanoma. The New England journal of medicine 2014, 371(20): Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, Hamid O, Gajewski TF, Daud A, Flaherty L, Logan T, Chmielowski B, Lewis K et al: Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients 54

55 with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. The Lancet Oncology 2014, 15(9): Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, Garbe C, Jouary T, Hauschild A, Grob JJ et al: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015, 386(9992): КР Weber JS, D"Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, Hoeller C, Khushalani NI, Miller WH, Jr., Lao CD et al: Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-ctla-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2015, 16(4): Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, Hassel JC, Rutkowski P, McNeil C, Kalinka-Warzocha E et al: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. The New England journal of medicine 2015, 372(4): Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D, Dummer R, Smylie M, Rutkowski P et al: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. The New England journal of medicine 2015, 373(1): Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM, Hwu WJ, Gangadhar TC et al: Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dosecomparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014, 384(9948): Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M et al: Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New England journal of medicine 2015, 372(26): Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, Hodi FS, Schachter J, Pavlick AC, Lewis KD et al: Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2015, 16(8): Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A, Hwu WJ, Weber JS et al: Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA 2016, 315(15): Tse A, Verkhivker GM: Exploring Molecular Mechanisms of Paradoxical Activation in the BRAF Kinase Dimers: Atomistic Simulations of Conformational Dynamics and Modeling of Allosteric Communication Networks and Signaling Pathways. PLoS One 2016, 11(11):e

56 КР Zhang C, Spevak W, Zhang Y, Burton EA, Ma Y, Habets G, Zhang J, Lin J, Ewing T, Matusow B et al: RAF inhibitors that evade paradoxical MAPK pathway activation. Nature 2015, 526(7574): Sanlorenzo M, Choudhry A, Vujic I, Posch C, Chong K, Johnston K, Meier M, Osella- Abate S, Quaglino P, Daud A et al: Comparative profile of cutaneous adverse events: BRAF/MEK inhibitor combination therapy versus BRAF monotherapy in melanoma. J Am Acad Dermatol 2014, 71(6): e Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M et al: New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009, 45(2): Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A: Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981, 47(1): Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, McArthur GA, Hutson TE, Moschos SJ, Flaherty KT et al: Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. The New England journal of medicine 2012, 366(8): McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, Ribas A, Hogg D, Hamid O, Ascierto PA et al: Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. The Lancet Oncology 2014, 15(3): Long GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF, Ascierto PA, Chapman PB, Puzanov I, Hauschild A, Robert C, Algazi A et al: Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2012, 13(11): Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, Rutkowski P, Blank CU, Miller WH, Jr., Kaempgen E et al: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012, 380(9839): Larkin J, Lao CD, Urba WJ, McDermott DF, Horak C, Jiang J, Wolchok JD: Efficacy and Safety of Nivolumab in Patients With BRAF V600 Mutant and BRAF Wild-Type Advanced Melanoma: A Pooled Analysis of 4 Clinical Trials. JAMA Oncol 2015, 1(4): Modification of the Dosage Regimen for Nivolumab [ 56

57 57 КР Daud A, Pavlick AC, Ribas A, Gonzalez R, Lewis KD, Hamid O, Gajewski T, Puzanov I, Hsu JJ, Koralek DO et al: Extended follow-up results of a phase 1B study (BRIM7) of cobimetinib (C) and vemurafenib (V) in BRAF-mutant melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016, 34(suppl; abstr 9510) Yang H, Higgins B, Kolinsky K, Packman K, Go Z, Iyer R, Kolis S, Zhao S, Lee R, Grippo JF et al: RG7204 (PLX4032), a selective BRAFV600E inhibitor, displays potent antitumor activity in preclinical melanoma models. Cancer Res 2010, 70(13): Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L, Eroglu Z, Ye F, Zhao S, Rizos H, Sucker A, Scolyer RA, Gutzmer R et al: Acquired BRAF inhibitor resistance: A multicenter metaanalysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour, and phenotypic associations of resistance mechanisms. Eur J Cancer 2015, 51(18): Hodi FS, O"Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC et al: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine 2010, 363(8): Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O"Day S, Weber J, Garbe C, Lebbe C, Baurain JF, Testori A, Grob JJ et al: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. The New England journal of medicine 2011, 364(26): Самойленко ИВ, Харкевич ГЮ, Демидов ЛВ: ПРИМЕНЕНИЕ БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ CTLA4 В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМОЙ. РОССИЙСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 2015, 21(1): Yi JH, Yi SY, Lee HR, Lee SI, Lim DH, Kim JH, Park KW, Lee J: Dacarbazine-based chemotherapy as first-line treatment in noncutaneous metastatic melanoma: multicenter, retrospective analysis in Asia. Melanoma Res 2011, 21(3): Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F: Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000, 19(1): Hill GJ, 2nd, Krementz ET, Hill HZ: Dimethyl triazeno imidazole carboxamide and combination therapy for melanoma. IV. Late results after complete response to chemotherapy (Central Oncology Group protocols 7130, 7131, and 7131A). Cancer 1984, 53(6): Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, Gore M, Aamdal S, Cebon J, Coates A et al: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2000, 18(1):

58 КР МАНЗЮК Л, БОРОДКИНА А, АРТАМОНОВА Е, НАДЕЖДИНА Т, ТОКАРЕВА З, ХАЛЯСТОВ И: Опыт применения лекарственных комбинаций на основе аранозы при лечении диссеминированной меланомы кожи. Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН 2000, 11(2): Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, Hogg D, Robert C, Hersey P, Eggermont A, Grabbe S, Gonzalez R, Gille J et al: Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009, 27(17): Samoylenko I, Kharkevich G, Petenko NN, Orlova K, Sinelnikov I, Utyashev I, Vikhrova A, Markina I, Demidov L: Paclitaxel and carboplatin chemotherapy in patients with metaststic melanoma refractory to BRAF/MEK inhibitors. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016, 34:No 15_suppl (May 20 Supplement), 2016: Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, Wheatley K: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2007, 25(34): Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, Sosman JA, Sondak VK, Kirkwood JM, Eastern Cooperative Oncology G: Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008, 26(35): Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, Fletcher JA, Zhu M, Marino-Enriquez A, Friedlander P, Gonzalez R, Weber JS, Gajewski TF et al: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sundamaged skin. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013, 31(26): Ugurel S, Hildenbrand R, Zimpfer A, La Rosee P, Paschka P, Sucker A, Keikavoussi P, Becker JC, Rittgen W, Hochhaus A et al: Lack of clinical efficacy of imatinib in metastatic melanoma. Br J Cancer 2005, 92(8): Wyman K, Atkins MB, Prieto V, Eton O, McDermott DF, Hubbard F, Byrnes C, Sanders K, Sosman JA: Multicenter Phase II trial of high-dose imatinib mesylate in metastatic melanoma: significant toxicity with no clinical efficacy. Cancer 2006, 106(9):

59 КР Guo J, Si L, Kong Y, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y, Corless CL, Li L, Li H, Sheng X et al: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-kit mutation or amplification. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011, 29(21): Kim KB, Eton O, Davis DW, Frazier ML, McConkey DJ, Diwan AH, Papadopoulos NE, Bedikian AY, Camacho LH, Ross MI et al: Phase II trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma. Br J Cancer 2008, 99(5): D"Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, Lebbe C, Brady B, Neyns B, Schmidt H, Hassel JC, Hodi FS, Lorigan P et al: Efficacy and Safety of Nivolumab Alone or in Combination With Ipilimumab in Patients With Mucosal Melanoma: A Pooled Analysis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2017, 35(2): Shoushtari AN, Munhoz RR, Kuk D, Ott PA, Johnson DB, Tsai KK, Rapisuwon S, Eroglu Z, Sullivan RJ, Luke JJ et al: The efficacy of anti-pd-1 agents in acral and mucosal melanoma. Cancer 2016, 122(21): Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, Robert C, Grossmann K, McDermott D, Linette GP, Meyer N, Giguere JK, Agarwala SS et al: Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. The New England journal of medicine 2015, 372(21): Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P, Joseph RW, Weber JS et al: Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-pd-1) in melanoma. The New England journal of medicine 2013, 369(2): Weber JS, Gibney G, Sullivan RJ, Sosman JA, Slingluff CL, Jr., Lawrence DP, Logan TF, Schuchter LM, Nair S, Fecher L et al: Sequential administration of nivolumab and ipilimumab with a planned switch in patients with advanced melanoma (CheckMate 064): an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2016, 17(7): Wolchok JD, Hoos A, O"Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C, Maio M, Binder M, Bohnsack O, Nichol G et al: Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2009, 15(23): Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, al. e: Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Oral prresentation on ASCO 2016 Annual Meeting. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016, 34(suppl; abstr 9503) Creech O, Jr., Ryan RF, Krementz ET: Treatment of melanoma by isolation-perfusion technique. J Am Med Assoc 1959, 169(4):

60 188. Thompson JF, Lai DT, Ingvar C, Kam PC: Maximizing efficacy and minimizing toxicity in isolated limb perfusion for melanoma. Melanoma Res 1994, 4 Suppl 1: КР Moreno-Ramirez D, de la Cruz-Merino L, Ferrandiz L, Villegas-Portero R, Nieto-Garcia A: Isolated limb perfusion for malignant melanoma: systematic review on effectiveness and safety. Oncologist 2010, 15(4): Cornett WR, McCall LM, Petersen RP, Ross MI, Briele HA, Noyes RD, Sussman JJ, Kraybill WG, Kane JM, 3rd, Alexander HR et al: Randomized multicenter trial of hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan alone compared with melphalan plus tumor necrosis factor: American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0020. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2006, 24(25): Hyde MA, Hadley ML, Tristani-Firouzi P, Goldgar D, Bowen GM: A randomized trial of the off-label use of imiquimod, 5%, cream with vs without tazarotene, 0.1%, gel for the treatment of lentigo maligna, followed by conservative staged excisions. Arch Dermatol 2012, 148(5): Cotter MA, McKenna JK, Bowen GM: Treatment of lentigo maligna with imiquimod before staged excision. Dermatol Surg 2008, 34(2): Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, Teague K, Garcia C, Mackinnis C, Haque R, Odom C, Jankey C, Cornelison RL: Treatment of lentigo maligna with topical imiquimod. Br J Dermatol 2003, 149 Suppl 66: Liew DN, Kano H, Kondziolka D, Mathieu D, Niranjan A, Flickinger JC, Kirkwood JM, Tarhini A, Moschos S, Lunsford LD: Outcome predictors of Gamma Knife surgery for melanoma brain metastases. Clinical article. J Neurosurg 2011, 114(3): Atkins MB, Sosman JA, Agarwala S, Logan T, Clark JI, Ernstoff MS, Lawson D, Dutcher JP, Weiss G, Curti B et al: Temozolomide, thalidomide, and whole brain radiation therapy for patients with brain metastasis from metastatic melanoma: a phase II Cytokine Working Group study. Cancer 2008, 113(8): Алгоритм осмотра кожи [ Приложение А1. Состав рабочей группы 1. Алиев М.Д., академик РАН, д.м.н., директор НИИ детской онкологии и гематологии, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; 2. Демидов Л.В., профессор, д.м.н., заведующий отделением хирургическим N10 биотерапии опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; 60

61 КР Орлова К.В. к.м.н., старший научный сотрудник отделения хирургического N10 биотерапии опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России 4. Самойленко И.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения хирургического N10 биотерапии опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; 5. Трофимова О.П., д.м.н., ведущий научный сотрудник радиологического отделения отдела радиационной онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России 6. Харатишвили Т.К., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отдела общей онкологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России 7. Харкевич Г.Ю. к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения хирургического N10 биотерапии опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Конфликта интересов нет Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: 1. Врачи онкологи; 2. Врачи-хирурги; 3. Врачи-радиологи; 4. Врачи-химиотерапевты; 5. Врачи-генетики; 6. Врачи-дерматологи; 7. Врачи-патологанатомы; 8. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты. Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов. Таблица П1 Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992) Уровни достоверности Описание доказательств Ia Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований Ib Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном IIa Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании IIb Доказательность, основанная как минимум на одном 61

62 КР546 Уровни достоверности Описание доказательств квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных III исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении IV авторов Таблица П2 Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994) A B C Уровень убедительности рекомендации Ia, Ib Уровни достоверности доказательств IIa, IIb, III IV Описание Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества Методы, использованные для формулирования рекомендаций консенсус экспертов. Экономический анализ Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались. Метод валидизации рекомендаций: Внешняя экспертная оценка Внутренняя экспертная оценка Описание метода валидизации рекомендаций: Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. 62

63 КР546 Получены комментарии со стороны врачей-детских онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики. Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений. Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций. Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму. Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с РБ. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации. При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций. Приложение А3. Связанные документы. Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Рисунок 1 Блок-схема диагностики и лечения пациентов меланомой кожи с локальными (0-III) стадиями заболевания 63

64 КР546 Рисунок 2. Блок-схема диагностики и лечения пациентов меланомой кожи с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF Рисунок 3. Блок-схема диагностики и лечения пациентов меланомой кожи с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене CKIT 64

65 КР546 Рисунок 4. Блок-схема диагностики и лечения пациентов меланомой кожи с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF или СKIT Приложение В. Информация для пациентов 65

66 Раздел В1.1 Рекомендации по самостоятельному осмотру кожи и первичной профилактике меланомы КР546 Главный фактор риска развития меланомы и других опухолей кожи ультрафиолетовое повреждение, которое возникает в результате естественных причин (солнечные ожоги) или искусственных причин (особые условия труда или посещение соляриев). Различные типы кожи по разному реагируют на одинаковую дозу ультрафиолетового излучения, при этом у одних людей (со светлой кожей, так называемого I фототипа) даже минимальные дозы ультрафиолета всегда вызывают солнечные ожоги (начальная степень краснота кожи), в то время как у других вред солнечного ультрафиолета минимален (у лиц со смуглой или темной кожей). Большая часть населения России имеют 1 или 2 (то есть «светлые») фототипы кожи и потому весьма чувствительна к солнечным ожогам. Предотвращение солнечного ожога кожи является ключевым фактором первичной профилактики. Особенно серьезный вклад в повышение риска возникновения меланомы вносят солнечные ожоги в детском и подростковом возрасте. Общие рекомендации сводятся к следующим несложным правилам: Пребывание на пляже только до 11:00 утра и после 16:00 вечером. Использование солнцезащитного крема широкого спектра действия (предотвращающего воздействие ультрафиолета как типа А, так и типа В), сила которого (т.н. SPF sun protecting factor) адекватна для вашего фототипа кожи (т.е. лицам с более светлой кожей требуется крем с большим SPF). В целом лицам с 1 или 2 фототипом кожи рекомендуют использовать кремы с SPF 30 и выше. Рекомендуется также использовать солнцезащитные очки и головной убор. Детям рекомендуют дополнительно носить специальную одежду с УФ-защитой Осмотр кожи Рекомендуется периодически (не реже 1 раза в 3-6 месяцев) самостоятельно осматривать полностью свои кожные покровы с использованием как «панорамного», так и ручного зеркала. Алгоритм осмотра схематически представлен на рисунке 5. При осмотре следует уделять особое внимание пигментным пятнам размерами 4-5 мм и более с ассиметрией формы или окраски, неровным («фестончатым») краем, неравномерной окраской (различные оттенки коричневого). Если вы отмечаете пигментные пятна, к которым подходят хотя бы 2 из указанных характеристик, обратитесь к дерматологу или онкологу. Совсем не обязательно, что данная родинка окажется злокачественной, но дальнейшую оценку ее состояния следует поручить врачу. Особое внимание следует уделить образованиям на коже, у которых какие-либо характеристики меняются с течением времени (например, увеличивается площадь пигментного пятна, или «родинка» становится толще, или, напротив, часть «родинки» начинает бледненть и исчезать) такие образования также потребуют проверки у врача, специализирующегося на ранней диагностике опухолей кожи. Рисунок 5. Алгоритм осмотра кожи [196] 66

67 КР546 Раздел В1.2. Рекомендации при осложнениях химиотерапии Рекомендации при осложнениях химиотерапии – связаться с химиотерапевтом. 1). При повышении температуры тела 38 C и выше: Начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта 2). При стоматите. Диета механическое, термическое щажение; Частое полоскание рта (каждый час) ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом; Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта 3). При диарее. Диета исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье. Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта 4). При тошноте. Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта Раздел В1.3 Информация для пациента, получающего терапию модуляторами иммунологического синапса блокаторами CTLA4 и/или PD1 Своевременное взаимодействие с Вашим лечащим врачом и медицинской сестрой по поводу состояния Вашего здоровья является важной составляющей помощи Вашей 67

Роль хирургии в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Титов Константин Сергеевич, Михеева Ольга Юрьевна, Казаков Алексей Михайлович, Егорова Ангелина Владимировна

Выбор тактики эффективного лечения меланомы кожи является актуальной задачей, стоящей перед российским и мировым онкологическим сообществом. Высокая злокачественность и агрессивность данной опухоли, ее способность к мультиорганному метастазированию делают решение этой задачи крайне важным фактором, во многом определяющим течение и исход заболевания. Метастатическая меланома кожи несомненно требует комплексного лечения, одним из компонентов которого является хирургический метод. В данной статье проводится анализ современной литературы о применении хирургического метода в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи в зависимости от общего состояния больного, локализации, количества и скорости роста метастазов, характера и эффективности их предыдущего лечения. Авторами показана перспективность и важность применения хирургии как опции комплексного лечения больных с отдаленными метастазами меланомы кожи.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Титов Константин Сергеевич, Михеева Ольга Юрьевна, Казаков Алексей Михайлович, Егорова Ангелина Владимировна

THE ROLE OF SURGERY IN THE TREATMENT OF DISTANT METASTASES OF SKIN MELANOMAR

The choice of tactics in the treatment of one of the most common types of cancer skinmelanomyis currently an urgent task facing the cancer community. High activity of local growth and regional metastasis of melanoma, its capacity for dissemination and multiple distant metastases make this task extremely important factor, largely determining the course and outcome of disease. Metastatic melanoma skin requires complex treatment, one of whose components is the surgical method. This article analyzes the use of surgical treatment of distant metastases of melanoma, depending on the location, quantity and rate of growth, the nature and effectiveness of previous treatment, the patient’s general condition. The authors have shown the prospects of application of surgical treatment in the radical treatment of patients with distant metastases of melanoma, the effectiveness of this method in the palliative treatment of metastatic melanoma and important role in the treatment of distant metastases of melanoma in combination with other treatments.

Текст научной работы на тему «Роль хирургии в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи»

ТИТОВ К. С., МИХЕЕВА О. Ю., КАЗАКОВ А. М., ЕГОРОВА А. В. TITOV K. S., MIKHEEVA O. Y., KAZAKOV A. M., EGOROVA A. V.

Роль хирургии в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи

The role of surgery in the treatment of distant metastases of skin melanomar

Цитирование: The role of surgery in the treatment of distant metastases of skin melanoma. TITOV K. S., MIKHEEVA O. Y., KAZAKOV A. M., EGOROVA A. V. Malignant Tumours 2016; 3: ХХ-ХХ.

Выбор тактики эффективного лечения меланомы кожи является актуальной задачей, стоящей перед российским и мировым онкологическим сообществом. Высокая злокачественность и агрессивность данной опухоли, ее способность к мультиорганному метастазированию делают решение этой задачи крайне важным фактором, во многом определяющим течение и исход заболевания. Метастатическая меланома кожи несомненно требует комплексного лечения, одним из компонентов которого является хирургический метод.

В данной статье проводится анализ современной литературы о применении хирургического метода в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи в зависимости от общего состояния больного, локализации, количества и скорости роста метастазов, характера и эффективности их предыдущего лечения. Авторами показана перспективность и важность применения хирургии как опции комплексного лечения больных с отдаленными метастазами меланомы кожи.

Титов Константин Сергеевич – д.м.н., заведующий онкохирургическим отделением опухолей кожи и мягких тканей ГБУЗ «Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы», доцент кафедры онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава РФ, г. Москва, е-таН: [email protected]

The choice of tactics in the treatment of one of the most common types of cancer skin- melanomy- is currently an urgent task facing the cancer community. High activity of local growth and regional metastasis of melanoma, its capacity for dissemination and multiple distant metastases make this task extremely important factor, largely determining the course and outcome of disease. Metastatic melanoma skin requires complex treatment, one of whose components is the surgical method. This article analyzes the use of surgical treatment of distant metastases of melanoma, depending on the location, quantity and rate of growth, the nature and effectiveness of previous treatment, the patient’s general condition. The authors have shown the prospects of application of surgical treatment in the radical treatment of patients with distant metastases of melanoma, the effectiveness of this method in the palliative treatment of metastatic melanoma and important role in the treatment of distant metastases of melanoma in combination with other treatments.

Titov Konstantin Sergeevich – MD, RhD, DSc, head of the Oncosurgery Department tumors of skin and soft fabrics in Moscow Clinical Research Centr, assistant professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy Russian National Medical University, e-mail: [email protected]

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА KEY WORDS

EGFR мутация, ИТК, НМРЛ skin melanoma, metastasis, surgery

Михеева Ольга Юрьевна – к.м.н., научный сотрудник онкохирургического отделения опухолей кожи и мягких тканей тканей ГБУЗ «Московский клинический научный центр Департамента здравоохранения г. Москвы», г. Москва, е-mail: [email protected]

Казаков Алексей Михайлович – студент 5 курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава РФ, г. Москва, e-mail: [email protected]

Егорова Ангелина Владимировна – к.м.н., доцент кафедры онкологии и лучевой терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава РФ, г. Москва, e-mail: [email protected]

Mikheeva Olga Yurevna – md, RhD, a researcher of Oncosurgery Department tumors of skin and soft fabrics in Moscow Clinical Research Centr, e-mail: [email protected]

Kazakov Aleksey Michaylovich – student of the Russian National Medical University, e-mail: [email protected]

Egorova Angelina Vladimirovna – MD, RhD, assistant professor of the Department of Oncology and Radiation Therapy Russian National Medical University, e-mail: [email protected]

Меланома кожи – одна из наиболее агрессивных злокачественных опухолей у человека [1]. По данным ВОЗ, в мире к 2025 году заболеваемость меланомой кожи увеличится на 25%, также отмечен рост данной опухоли и в России. Меланома кожи характеризуется быстрым инвазивным ростом и ранним метастазированием. Полное излечение возможно лишь на ранних стадиях меланомы кожи. Больные с отдаленными метастазами меланомы имеют неблагоприятный прогноз: выживаемость в течение одного года составляет менее 33%, медиана общей выживаемости составляет 9-12 месяцев, а выживаемость в течение 5 лет пациентов не превышает 5-10% [2, 3]. Лечение больных с диссеминированной меланомой кожи зависит от нескольких факторов: общее состояние больного, локализация и количество отдаленных метастазов, скорость их роста, вариант и результат предшествующего лечения. Количество вовлеченных в метастатический процесс органов является наиболее значимым прогностическим фактором. Средняя продолжительность жизни больных с метастазами в один орган составляет 7 месяцев, в два -4 месяца, а в три и более – всего лишь 2 месяца. Относительно благоприятный прогноз может наблюдаться в случае изолированных метастазов в кожу, мягкие ткани и нерегионарные лимфоузлы, промежуточный прогноз – при метастазах в легкие и однозначно неблагоприятный – при поражении печени, головного мозга или при любой локализации метастазов с повышением ЛДГ в сыворотке крови [4]. Из-за высокой активности первичной меланомы, ее регионарного метастазирования, а также способности к дис-семинации по коже и к висцеральному отдаленному ме-тастазированию, меланома кожи несомненно требует

комплексного лечения и индивидуального подхода в выработке лечебной тактики в каждом конкретном случае, что делает актуальной проблему поиска эффективных подходов в лечении больных с IV стадией меланомы кожи.

АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ОТДАЛЕННЫХ МЕТАСТАЗОВ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

Хирургические методы лечения отдаленных метастазов меланомы кожи могут преследовать две основные цели:

1. полное удаления солитарных или единичных метастазов;

2. симптоматическое хирургическое лечения для восстановления функций органов и систем, нарушенных в результате метастазов меланомы.

В первом случае, четко представляя необходимость комплексного подхода в лечении отдаленных метастазов меланомы кожи, существует необходимость в определении значения хирургического метода лечения у данной категории больных при различных вариантах и комбинациях лекарственного (химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия) и лучевого лечения.

Это диктуется тем, что в связи с появлением новых противоопухолевых лекарств, лечения IV стадии меланомы кожи на данный момент до конца не имеет четкого стандарта. Существуют практические рекомендации RUSSCO для лечения диссеминированной меланомы кожи, которые предлагают для первой линии терапии цитостатики (дакарбазин, темозоломид, фотемустин и др.), а для всех пациентов с положительным BRAF V600 статусом – ингибиторы BRAF-киназ (вемурафениб или дабрафениб).

В мае 2016 г. в РФ для второй линии лечения пациентов с метастатической меланомой зарегистрирован иммуно-онкологический препарат ипилимумаб. При объективном ответе солитарных или единичных метастазов меланомы кожи на тот или иной метод системной терапии возможно рассмотреть хирургическое удаление подвергшихся длительной стабилизации или регрессии метастазов у больных с удовлетворительным соматическим статусом [5]. Однако до настоящего времени ведутся споры о предпочтительности комбинированного (системная терапия + хирургия) или только консервативного лечения у больных с отдаленными метастазами меланомы. Системная терапия диссеминированной меланомы кожи по-прежнему у многих онкологов традиционно ассоциируется с редкими и не продолжительными эффектами, ограниченным влиянием на выживание и токсичностью. Вместе с тем, имеются сведения о том, что полное хирургическое удаление метастатического очага замедляет прогрес-сирование меланомы, прерывая каскад, ассоциированный с выбросом из метастазов в системный кровоток опухолевых клеток, что приводит к уменьшению вероятности появления новых метастазов. Этот факт, по мнению ряда авторов, делает хирургический компонент наиболее эффективным методом лечения меланомы с отдаленными метастазами [6, 7]. В отличие от системной терапии с помощью хирургии можно полностью удалить метастаз размером от 2,0 см и более. Хирургическое удаление метастаза может относительно быстро восстановить иммунную систему, инги-бируемую токсинами и другими супрессорными факторами опухолевого роста [8]. К этому можно добавить тот факт, что большая часть пациентов с диссеминированной меланомой кожи лучше переносит хирургическое вмешательство, чем курсы системной терапии. С другой стороны, ряд авторов считает хирургическое лечение IV стадии меланомы кожи малоэффективным, так как существуют данные о циркуляции опухолевых клеток в кровотоке и связанное с этим дальнейшее метастазиро-вание и возможный рецидив удаленных метастазов [9]. Роль хирургического метода лечения не имеет однозначной оценки, так как его эффективность оценивается на фоне применения тех или иных терапевтических препаратов, которые также воздействуют на общую эффективность комплексного лечения. В настоящее время в арсенале онкологов появились новые средства системной терапии (таргетные препараты и ингибиторы контрольных точек иммунитета), в значительной степени способные улучшить эффективность хирургических методов лечения. Меланома кожи, включающая метастазы в кожу, мягкие ткани и не регионарные лимфоузлы, занимает около 40% от пациентов с IV стадией заболевания (М1а). У данной категории пациентов медиана выживаемости после успешного хирургического лечения составляет 40 меся-

цев (по сравнению с 6 месяцами у пациентов без удаления метастазов [10]), что полностью оправдывает хирургическую тактику лечения у данной категории пациентов. Операция должна быть выполнена на начальном этапе диссеминации, то есть при отсутствии множественных метастазов в кожу и распространения метастазов на несколько групп лимфатических узлов. Как правило, пациенты с метастазами в лимфатические узлы и мягкие ткани характеризуются более лучшим прогнозом по сравнению с больными с висцеральными метастазами [9]. Меланома кожи IV стадии (M1b) характеризуется отдаленными метастазами в легкие, что составляет 12-36% всех висцеральных метастазов меланомы. Медиана выживаемости после хирургического лечения метастазов в легкие составляет 32 месяца, а для пациентов, получивших только консервативные методы лечения, составляет всего лишь 13 месяцев [11, 12].

Меланома IV стадии (M1c) чаще всего представлена метастазами в печень (15-20% от всех метастазов меланомы кожи) и намного реже- метастазами в желудочно-кишечный тракт – 2-4%. Имеются данные, что при хирургическом удалении метастазов медиана выживаемости увеличивается до 24 месяцев, по сравнению с консервативным лечением (медиана выживаемости 12 месяцев) [13]. По данным Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) (1988-2006 г.), из 4 229 пациентов с IV стадией меланомы кожи 33,6% пациентов перенесли удаление метастазов и имели лучшую медиану выживаемости и 5-летнюю выживаемость по сравнению с пациентами, получившими только консервативное лечение (12 месяцев против 5 месяцев и 16% против 7% соответственно) [14]. Вышеприведенные данные кажутся весьма оптимистическими, так как медиана и 5-летняя выживаемость пациентов, перенесших хирургическое лечение метастазов, превышает данные показатели при консервативном лечении практически в 2 раза. Однако такие показатели являются не совсем «корректными» по отношению к общей ситуации лечения метастатической меланомы. Это объясняется строгим отбором, основанным на показателях лабораторных и инструментальных исследований пациентов перед назначением хирургического лечения. Только те пациенты, у которых определяются некоторые предпосылки к успешному лечению хирургическим путем, допускаются до операции, что делает статистику выживаемости после операции по сравнению со статистикой выживаемости при консервативном лечении довольно неоднозначной. Примером могут послужить следующие данные: из 1 750 пациентов с метастазами меланомы кожи в печень, проходивших лечение в John Wayne Cancer Institute (JWCI) и Sydney Melanoma Unit, только 35 пациентов (2,0%) были допущены до операции [15]. Вместе с этим, в научной литературе имеются также данные о нецелесообразности хирургического удаления

отдаленных метастазов меланомы кожи вследствие достаточно низкой эффективности, сопоставимой с эффективностью системной терапии. Исследуя группы больных, получивших хирургическое и терапевтическое лечение отдаленных метастазов меланомы кожи, было установлено, что двухлетняя выживаемость в обеих группах пациентов была практически одинаковой и составила 10-20% [4]. Отмечено также, что результат хирургического вмешательства при метастатической меланоме зависит от количества метастазов. Так, из 77 пациентов с меланомой IV стадии (28 пациентов с IVA, 15 пациентов с IVB и 34 пациента с IVC стадией) с множественными метастазами имели 5-летнюю выживаемость 0%, в то время как пациенты с единичными метастазами – 12%. Также, имелась разница в прогнозе в зависимости от объема операции: у пациентов с полным удалением метастазов 5-летняя выживаемость составила 15%, в то время, как у пациентов с неполным их удалением составила только 4% [16]. Все вышеперечисленные данные свидетельствуют как об определенных успехах хирургического лечения отдаленных метастазов меланомы кожи, так и о его недостатках. Успешный исход хирургического компонента и увеличение 5-летней выживаемости по сравнению с консервативными методами лечения во многом зависят от индивидуальных особенностей течения меланомы: количества метастазов, соматического состояния больного и от эффекта ранее проводимой системной терапии, при необходимости, с лучевой терапией. Приведенные выше данные были получены у больных, получивших комплексную терапию с применением достаточно давно известных химиотерапевтических препаратов, таких как дакарбазин, цисплатин и др. В настоящее время в лечении метастатической мелано-мы появились новые препараты, улучшающие результат лекарственной терапии и создающие возможность использования хирургических методов лечения у пациентов, которым ранее нельзя было проводить его в силу распространенности метастазов и тяжести состояния. Одним из таких методов является метод изолированной регионарной перфузии – хирургической процедуры, позволяющей изолировать от общего кровотока определенный анатомический регион с первичной опухолью или ее метастазами и проводить в нём химиотерапию высокими, системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов [17].

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ НОВЕЙШИХ ПРЕПАРАТОВ

В последние годы FDA USA утвердила ряд новых лекарственных препаратов иммунотерапевтического профиля – ипилимумаб, ниволимаб и пембролизумаб, и таргет-ных препаратов – вемурафениб и дабрафениб [18].

Указанные выше препараты статистически улучшили эффективность лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи, открывая новые потенциальные возможности использования комбинированного лечения: хирургическая операция на фоне проводимой таргетной и (или) иммунной терапии [19].

Большинство новых стратегий комбинированного лечения пациентов с метастатической меланомой кожи на данный момент находятся в стадии клинических исследований.

Однако уже сейчас имеется ряд опубликованных клинических примеров, показывающих эффективность хирургического метода лечения меланомы на фоне предоперационного применения ипилимумаба, дабрафениба и вемурафениба, заключающегося в уменьшении послеоперационного рецидивирования и снижении риска появления новых метастазов [20]. Так, приводятся данные о пациенте с диссеминированной меланомой кожи с метастазами в печень и легкие. После курса ипилимумаба наблюдалась регрессия метастазов в легкие, но при этом параллельно отмечалась прогрессия метастаза в правой доле печени с 4,0 см до 7 см. Пациент перенес резекцию печени. Далее после операции отмечалась дальнейшая регрессия легочных метастазов и отсутствие рецидивирования метастазов в печени в течение 9 месяцев наблюдения (дальнейшее наблюдение за пациентом авторами не описывается) [21]. Другому пациенту было произведено иссечение меланомы кожи правой ушной раковины с шейной лимфодиссекци-ей. Через два месяца у данного пациента были выявлены метастазы в легкие, селезенку и в стенку прямой кишки. Проведена иммунотерапия ипилимумабом, после которой отметилась регрессия метастазов в легкие и селезенку. Метастазы в прямой кишке регрессии не подверглись. Была произведена низкая передняя резекция прямой кишки. После операции наблюдается полная регрессия в течение 16 месяцев (дальнейшее наблюдение за пациентом не описывается) [22].

Другой пациент 47 лет с узловой меланомой кожи правого плеча с множественными метастазами в правые подмышечные лимфоузлы. Размер конгломерата метастатических лимфоузлов составил 15,0×15,0 см. Из-за своих больших размеров, фиксации к грудной клетке, воспаления прилежащей кожи случай был признан неоперабельным. При биопсии опухоли была обнаружена активирующая мутация в гене BRAF V600E. Пациент прошел 28-дневный курс таргетной терапии вемурафенибом. Контрольное обследование показало частичную регрессию: размер опухолевого конгломерата уменьшился до 8,0×8,0 см. Была выполнена операция по удалению опухоли с пластикой дефекта кожи местными тканями, далее пациент прошел курс послеоперационной лучевой терапии. В течение 10 месяцев после операции пациент находился в состоянии ремиссии [23].

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ

Если вопрос о роли хирургического лечения метастазов меланомы кожи в настоящее время не имеет однозначного ответа, то использование хирургических методов с целью паллиативного лечения, в случае нарушения метастазами жизненно важных функций органов и систем, не подвергается сомнению и является вынужденной лечебной тактикой, которую наглядно демонстрируют следующие клинические наблюдения различных авторов. Так, например, описан пациент с метастазами меланомы в стенку подвздошной кишки, проявляющимися тошнотой, рвотой и болями в животе – кишечной инвагинацией. При лапароскопии были обнаружены множественные внутрипросветные метастазы по всей длине тонкой кишки, что препятствовало её полному удалению. Только небольшой участок подвздошной кишки с самой большой опухолью мог быть резецирован. Решено было провести паллиативную операцию по восстановлению кишечной проходимости. Был резецирован участок подвздошной кишки длиной 20 см с последующей илеостомой конец в конец. Далее была проведено повторная эндохирурги-ческая операция с репозицией по удалению 4 метастазов в тонкой кишке во избежание дальнейшей инвагинации. Поскольку пациент оказался BRAF-отрицательный, дальнейшее лечение было проведено посредством монотерапии дакарбазином. Пациент умер через 8 месяцев после второй операции из-за метастазирования в головной мозг, на фоне которого получал иммунотерапию ипилимумабом [24].

Также, в литературе имеется описание клинического случая у пациента с эндобронхиальными метастазами из аноректальной меланомы. Через жесткий бронхоскоп добились реканализации трахеи и бронхов путем удаления плазменным лазером экзофитных метастазов. Также была хирургически удалена опухоль прямой кишки. Далее пациент был переведен на паллиативную терапию дакарба-зином. Удаление метастазов в трахею и бронхи позволило избежать смерти пациента от удушья и ухудшения его состояния на фоне гипоксии [25].

Приведем ещё два клинических случая, показывающие актуальность паллиативной хирургии у больных метастатической меланомой кожи.

Имеются данные о пациенте с диссеминированной мела-номой кожи правой голени с метастазами в стенку тонкой кишки (опухолевый конгломерат в 8,0 см, вызывающий механическую обструкцию кишки). Была проведена паллиативная резекция тонкой кишки с последующим анастомозом конец в конец. Через 3 месяца после операции пациент погиб от кровоизлияния в головной мозг на фоне церебральных метастазов [26].

В другом исследовании приводятся данные о пациенте с диссеминированной меланомой передней брюшной стенки. Больной имел метастазы в правое легкое, печень, стенку тонкой кишки и подмышечные лимфоузлы. На фоне внезапно возникшего активного кишечного кровотечения по жизненным показаниям пациенту была выполнена резекция тонкой кишки (с удалением 30 см пораженной тонкой кишки с 15 регионарными лимфатическими узлами). У пациента в опухоли не было обнаружено мутации в гене BRAF, проводилась иммунотерапия ипилимумабом, которая не дала положительных результатов, и на фоне возобновляющихся кровотечений пациент погиб от сердечной недостаточности [26]. В обоих приведенных случаях операция была проведена с целью улучшения местного контроля симптомов и прогноза. Хирургическое лечение данной группе больных было выполнено с симптоматической целью.

Хирургический метод может в некоторых клинических ситуациях оказаться полезной и важной опцией комбинированного или комплексного лечения метастатической меланомы кожи, так как в ряде случаев только хирургия может продлить жизнь и облегчить состояние пациента. В настоящее время, в связи с началом применения современных иммуноонкологических и таргетных препаратов, многие ранее неоперабельные случаи меланомы (соли-тарные или единичные метастазы во внутренние органы) смогут перейти в категорию операбельных, например при при регрессии больших метастазов в мягкие ткани и лимфоузлы или солитарного метастаза одного органа после системной противоопухолевой терапии, что может повысить эффективность лечения у больных с данной злокачественной опухолью.

Паллиативная хирургия является методом выбора лечения у больных с отдаленными метастазами меланомы кожи и может быть целесообразна и полезна при опухолях, приводящих к нарушению функций жизненно важных органов.

Дальнейшее развитие хирургии для больных с отдаленными метастазами меланомы кожи требует разработки новых комплексных подходов лечения с применением новых эффективных лекарственных препаратов для им-муно- и таргетной терапии. Поиск новых и эффективных подходов к лечению метастатической меланомы ведется давно и продолжается по сегодняшний день. Агрессивность меланомы значительно затрудняет достижение цели, но подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этом по-прежнему сложном разделе современной онкологии.

1. Torre L.A. Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemak A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar; 65(2):87-108.

2. Balch C.M., Gershenwald J.E., Soong S.J., et al. Final version of 2009AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009; 27(36):6199-6206.

3. Thompson J.F., Morton D.L., Balch C.M., et al. Surgical excision of distant melanoma metastases. In: Balch CMea., editor. Cutaneous Melanoma. St. Louis: Quality Medical Publishing; 2009.

4. Михайлова И. Н., Шубина И. Ж., Титов К. С., Мамедова Л. Т. Химиоиммунотерапия онкологических больных // Вопросы онкологии.- 2015.-№ 5.- С. 716-718.

Mikhaylova I. N., Choubina I. Zh., Titov K. S., Mamedova of L. T. Himioimmunoterapiya of oncological patients//Questions of oncology.- 2015.-№ 5.- Page 716-718.

5. Демидов Л. В., Булавина И. С., Гладков О. А., Зинькевич М. В., Марочко А. Ю., Новик А. В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи // Злокачественные опухоли.- 2015.- № 4, спецвыпуск.- С. 162-170.

Demidov L. V., Bulavina I. S., Gladkov O. A., Zinkevich M. V., Marochko A. Yu., Novick A. V. et al. Practical recommendations about medicinal treatment of a melanoma of skin//Malignant tumors.- 2015.- No. 4, special issue.-Page 162-170.

6. Batus M., Waheed S., Ruby C., Petersen L., Bines S.D., Kaufman H.L.: Optimal management of metastatic melanoma: current strategies and future directions. Am J Clin Dermatol 14: 179-194, 2013.

7. Karakousis C. Et al. Local recurrence in malignant melanoma: Long-term results of the multi institutional randomized surgical trial // Ann. Surg. Oncol.- 1996.- Vol.3.- P. 440.

8. Anna M. Leung, MD, Surgical Oncology Fellow, Danielle M. Hari, MD. Surgery for Distant Melanoma Metastasis. Cancer J. 2012 Mar; 18(2): 176-184.

9. Clawson G.A., Kimchi E., Patrick S.D., Xin P., Harouaka R., Zheng S., Berg A., Schell T., Staveley-O’Carroll K.F., Neves R.I., Mosca P.J., Thiboutot D. Circulating tumor cells in melanoma patients. PLoS One. 2012; 7(7): e41052.

10. Wasif N., Bagaria S.P., Ray P., Morton D.L. Does metastasectomy improve survival in patients with Stage IV melanoma? A cancer registry analysis of outcomes. J Surg Oncol. 2011 Aug 1;104(2):111-5.

11. Younes R., Abrao F.C., Gross J. Pulmonary metastasectomy for malignant melanoma: prognostic factors for long-term survival. Melanoma Res. 2013 Aug; 23 (4):307-11.

12. Neuman H.B., Patel ., Hanlon C., Wolchok J.D., Houghton A.N., Coit D.G. Stage-IV melanoma and pulmonary metastases: factors predictive of survival. Ann Surg Oncol. 2007 Oct; 14 (10):2847-53.

13. Doussot A., Nardin C., Takaki H., Litchman T.D., D’Angelica M.I., Jarnagin W.R., Postow M.A., Erinjeri J.P., Kingham T.P. Liver resection and ablation for metastatic melanoma: A single center experience. J Surg Oncol. 2015 Jun;111(8): р. 962-8.

14. Nabil Wasif, MD, Sanjay P Bagaria, MD, Partha Ray, MD, and Donald L Morton, MD, FACS. Does metastasectomy improve survival in patients with Stage IV melanoma? A cancer registry analysis of outcomes. Surg Oncol. Author manuscript; available in PMC2012 Aug 1.

15. Rose DM, Essner R, Hughes TM, et al. Surgical resection for metastatic melanoma to the liver: the John Wayne Cancer Institute and Sydney Melanoma Unit experience. Arch Surg. 2001; 136:950-955.

16. Bozena Cybulska-Stopa, Marta Skoczek, Marek Ziobro, Tomasz Switaj, Slawomir Falkowski, Tadeusz Morysinski, Marcin Hetnat, Ida Cedrych, and Piotr Rutkowski. Results of systemic treatment of cutaneous melanoma in inoperable stage III and IV. Contemp Oncol (Pozn). 2013; 16(6): 532-545.

17. Петроченко Н. С. «Изолированная перфузия конечностей с гипертермией у больных с местно-диссеминированной меланомой кожи и саркомами мягких тканей». Москва.-дисс. к.м.н., 2015.

Petrochenko N. S. «The isolated perfusion of extremities with a hyperthermia at patients with a local disseminirovannoy a melanoma of skin and sarcomas of soft fabrics». Moscow.-yew. Candidates of Medical Science., 2015.

18. Jason J. Lukecorresponding authora and F. Stephen Hodi. Ipilimumab, Vemurafenib, Dabrafenib, and Trametinib: Synergistic Competitors in the Clinical Management of BRAF

Mutant Malignant Melanoma. Oncologist. 2013 Jun; 18(6): p. 717-725.

19. Eggermont A.M., Chiarion-Sileni V., Grob J.J., Dummer R., Wolchok J.D., Schmidt H., Hamid O. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 May;16 (5): p. 522-30.

20. Shachar Laks, Kevin A Brueske, and Eddy C Hsueh. Neoadjuvant treatment of melanoma: case reports and review. Exp Hematol Oncol. 2013; 2:30.

21. Baker J.J., Stitzenberg K.B., Collichio F.A., Meyers M.O., Ollila D.W. Systematic review: surgery for patients with metastatic melanoma during active treatment with ipilimumab. Am Surg. 2014 Aug; 80(8):805-10.

22. Fadaki N., Cardona-Huerta S., Martineau L., Thummala S., Cheng S.T., Bunker S.R. et al. Inoperable bulky melanoma responds to neoadjuvant therapy with vemurafenib. BMJ Case Rep. 2012; p.22.

23. Koers K., Francken A.B., Haanen J.B., Woerdeman L.A., von der Hage J.A. Vemurafenib as neoadjuvant treatment for unresectable regional metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2013;31(16): e251-3.

24. Shenoy S., Cassim R. Metastatic melanoma to the gastrointestinal tract: role of surgery as palliative treatment. W V Med J. 2013; 109(January-February (1)): p. 30-33.

25. Szynglarewicz B., Ekiert M., Forgacz J., Halon A., Skalik R., Matkowski R. The role of surgery in the treatment of colorectal metastases from primary skin melanoma. Colorectal Dis. 2012;14(June (6)): p. 305-e311.

26. Angelica Conversano, Simona Macina, Rocco Indellicato, Domenico Lacavalla, and Dario D’Abbicco. Gastrointestinal bleeding as presentation of small bowel metastases of malignant melanoma: Is surgery a good choice? Int J Surg Case Rep. 2014; 5(10): p. 774-778.

Результаты иммунопрофилактики метастазов меланомы кожи рекомбинантным гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором после хирургического иссечения первичной опухоли: Динамика иммунологических и гематологических показателей Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Демидов Л. В., Харкевич Г. Ю., Тимофеев И. В.

В работе проведена оценка применения гранулацитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) в качестве адъювантной иммунотерапии у больных с хирургически излеченной меланомой кожи II стадии, а также токсичность длительного применения малых доз ГМ-КСФ, динамику иммунологических и гематологических показателей. В исследование включено 30 пациентов, которым подкожно в дозе 1 мкг/кг веса после хирургического иссечения первичной опухоли (pT4N0M0) вводился ГМ-КСФ (Лейкомакс™) 3 раза в неделю на протяжении 1 года. Несмотря на недостоверное различие в частоте прогрессирования болезни у пациентов контрольной и лечебной групп, выживаемость больных лечебной группы была выше. Иммунологические и гематологические показатели свидетельствуют об активации специфического звена иммунного ответа в рамках противоопухолевого иммунитета у пациентов, получавших ГМ-КСФ. Переносимость длительного применения малых доз ГМ-КСФ удовлетворительная.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Демидов Л. В., Харкевич Г. Ю., Тимофеев И. В.

ADJUVANT IMMUNOTHERAPY OF STAGE

We evaluated granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in adjuvant postoperative setting, its drug toxicity, and the dynamics of the immunological and hematological values in patients with skin melanoma. Thirty patients with stage of skin melanoma (pT4N0M0) were treated with low-doses of GM-CSF for 1 year after surgical resection of the primary one. The GM-CSF (Leukomax™) was administered subcutaneously three days per week (1 mkg/kg). The patients were evaluated for toxicity, time to progression, overall survival and immune system activity. Despite the fact that both groups developed regional and distant metastasis, the survival of the study group patients was higher. The immunological and hematological values reflected involving of specific antitumor immune response.

Текст научной работы на тему «Результаты иммунопрофилактики метастазов меланомы кожи рекомбинантным гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором после хирургического иссечения первичной опухоли: Динамика иммунологических и гематологических показателей»

ADJUVANT IMMUNOTHERAPY OF STAGE П MELANOMA PATIENTS WITH LOW DOSE OF RGM-CSF: DYNAMICS OF IMMUNOLOGICAL AND HEMATOLOGICAL VALUES

L. V. Demidov, G. Y. Harkevich, I. V. Timofeev N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS

We evaluated granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in adjuvant postoperative setting, its drug toxicity, and the dynamics of the immunological and hematological values in patients with skin melanoma. Thirty patients with stage of skin melanoma (pT4N0M0) were treated with low-doses of GM-CSF for 1 year after surgical resection of the primary one. The GM-CSF (Leukomax™) was administered subcutaneously three days per week (1 mkg/kg). The patients were evaluated for toxicity, time to progression, overall survival and immune system activity. Despite the fact that both groups developed regional and distant metastasis, the survival of the study group patients was higher. The immunological and hematological values reflected involving of specific antitumor immune response.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ МЕТАСТАЗОВ МЕЛАНОМЫ КОЖИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫМ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИМ ФАКТОРОМ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ИССЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ: ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

Л. В. Демидов, Г.Ю. Харкевич, И. В. Тимофеев Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

В работе проведена оценка применения гранулацитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) в качестве адъювантной иммунотерапии у больных с хирургически излеченной меланомой кожи II стадии, а также токсичность длительного применения малых доз ГМ-КСФ, динамику иммунологических и гематологических показателей. В исследование включено 30 пациентов, которым подкожно в дозе 1 мкг/ кг веса после хирургического иссечения первичной опухоли (pT4N0M0) вводился ГМ-КСФ (Лейкомакс™) 3 раза в неделю на протяжении 1 года. Несмотря на недостоверное различие в частоте прогрессирования болезни у пациентов контрольной и лечебной групп, выживаемость больных лечебной группы была выше. Иммунологические и гематологические показатели свидетельствуют об активации специфического звена иммунного ответа в рамках противоопухолевого иммунитета у пациентов, получавших ГМ-КСФ. Переносимость длительного применения малых доз ГМ-КСФ – удовлетворительная.

Введение. Меланома – злокачественная пигмент- исследования in vitro показывают, что моноциты пери-ная опухоль, относительно хорошо реагирующая на им- ферической крови, культивируемые в среде с ГМ-КСФ, мунотерапию, поэтому в настоящее время все чаще становятся цитотоксическими по отношению к клеткам для лечения меланомы используется интерферон-а2и человеческой меланомы. Важнейшим свойством ГМ-интерлейкин-2. КСФ является медиаторное воздействие на пролифе-

К сожалению, рекомбинантный гранулоцитарно- рацию, созревание и миграцию дендритных клеток, в макрофагальный колониестимулирующий фактор результате чего антигенпрезентирующая способность (ГМ-КСФ) в терапии меланомы не нашел широкого последних возрастает, соответственно, усиливается распространения. Между тем, ГМ-КСФ является мощ- индукция первичного и вторичного Т-клеточного им-ным биологическим модификатором иммунного отве- мунного ответа. Использование ГМ-КСФ в адъювант-та при злокачественных заболеваниях. Главная функ- ной терапии меланомы по классификации S .Rosenberg ция ГМ-КСФ – усиление пролиферации предшествен- относится к методам активной неспецифической биоников гранулоцитов, макрофагов и их активности. Так, терапии опухолей.

Эффективность применения ГМ-КСФ как адъювантного агента в комбинированном лечении меланомы оценена в нескольких мультицентровых исследованиях. Так, в одном из них, пациенты с меланомой III-IV стадий после хирургического лечения получали ГМ-КСФ подкожно, в дозе 125 (р,/т2, ежедневно, в течение 14 дней с 14-ти дневным перерывом на протяжении года. Контрольная группа больных не получала ГМ-КСФ. Только у двух больных отмечена эритема на месте введения препарата, как побочный эффект. Медиана выживаемости лечебной группы составила 37,5 месяцев, контрольной -12,2 месяца (Lynn Е. Spitler).

Каковы иммунологические механизмы действия ГМ-КСФ в таких группах, обеспечивающие пролонгирование выживаемости больных меланомой?

Целью настоящего исследования явилось изучение динамики иммунологических и гематологических показателей больных меланомой II а и II b стадий на фоне адъювантной иммунотерапии ГМ-КСФ; оценка результатов иммунотерапии ГМ-КСФ по частоте метастазирования и прогрессирования меланомы, а также оценка выраженности побочных реакций и качества жизни больных на фоне проводимой иммунотерапии ГМ-КСФ.

Материалы и методы. В исследование было включено 15 больных меланомой кожи с хирургически излеченной первичной опухолью в стадии pT4NQM0 (за исключением двух больных со стадией pT3,N0,M0), получавших в послеоперационном периоде рекомбинантный ГМ-КСФ (Лейкомакс™- подкожно, в дозе 1 мкг/кг веса, 3 раза в неделю на протяжении 1 года), и 15 больных контрольной группы, не получающих ГМ-КСФ после иссечения первичной опухоли в РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина.

Критериями отбора больных были: 1) уровень инвазии первичной опухоли по Clark > III2) толщина опухоли по Breslow> 4 мм; 3) локализация первичного очага на коже туловища и конечностей; 4) отсут-

ствие метастазов; 5) отсутствие специфического противоопухолевого лечения в анамнезе; 6) возраст больных до 65 лет; 7) отсутствие сердечно-сосудистой патологии и аллергических реакций в анамнезе. Контрольная группа больных была составлена по принципу подбора пар, схожих с больными лечебной группы по полу и порядку толщины опухоли.

Соотношение мужчин и женщин в обеих группах было одинаковым – 5:10. Средний возраст больных лечебной группы – 41,2 лет, в контрольной – 47,1 лет.

В лечебной группе меланома локализовалась на туловище у 11 больных и на конечностях – у 4 больных. В группе контроля первичный очаг опухоли располагался на туловище у 8 больных и на конечностях – у 7 больных.

В послеоперационном периоде после заживления операционной раны начинался курс иммунотерапии ГМ-КСФ по указанной схеме.

В течение первого месяца лечения больные обследовались 1 раз в неделю. Обследование включало в себя общий осмотр, измерение артериального давления, частоты сердечно-сосудистых сокращений и дыхания, а также общий и биохимический анализы крови. При оценке побочных эффектов использовались рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза.

В последующие 11 месяцев больные проходили обследование 1 раз в месяц. Флюорография легких и УЗИ зон регионарного метастазирования производились 1 раз в 3 месяца.

Иммунологический статус до лечения, в процессе и после терапии оценивался на основании количественного определения популяций, субпопуляций и фракций Т-лимфоцитов с использованием реакции непрямой иммунофлюоресценции, цитофлюорометрия (Гавсап). В работе использованы моноклональные антитела серии ИКО, полученные в лаборатории клинической иммунологии РОНЦ.

Статистическая обработка цифровых данных про-

Динамика показателей иммунитета больных в процессе иммунотерапии ГМ-КСФ

Антигены лимфоцитов Доноры До лечения Лечебная группа в процессе терапии ГМ-КСФ (по месяцам)

п=20 п=15 2 месяца п=13 3 месяца п=3 6 месяцев п=10 12 месяцев п=9

% + т % + т % + т % + т % + т % 1 т

CD3 67.0+2.4 63.1+4.5 55.7±8.1 61.0+7.5 61.215.4 61.515.5

CD5 б5.0±2.0 64.6+7.5 60.814.4 59.2+5.0 53.6+9.6 49.6+5.3

CD7 67.0±2.6 71.3±0.2 58.219.9 61.1+4.0 71.415.7 78.3+0.0

CD4 38.9±1.5 30.8±3.7 38.115.6 42.7+9.0 34.613.8 32.515.1

CD8 28.0±1.8 32.7±3.7 29.4+6.9 29.915.3 22.414.8 21.4+4.6

NK 16.6+1.1 29.3±1.4 12.216.7 11.7+2.1 12.414.7 12.1+9.1

HLAI 94.0+1.3 87.8±3.5 93.418.9 89.319.8 91.711.3 92.814.1

CD22 5.6+2.3 2.3+0.7 5.912.1 4.611.6 3.111.0 4.9+1.4

CD45 95.0+3.1 86.4+3.5 87.718.5 95.7+4.2 94.5+1.1 91.4+6.3

CD45RA 56.0+4.9 54.4+6.2 43.916.9 65.215.2 28.816.5 29.812.2

CD38 38.0+3.1 20.2±4.0 27.713.2 29.817.6 30.9+2.5 32.1+5.1

CD71 6.0±2.0 5.0±3.9 2.811.8 6.112.6 1.410.4 3.512.3

CD25 3.0±1.5 5.0+1.3 3.812.6 4.911.1 4.412.4 2.611.6

Динамика гематологических показателей в первый месяц лечения ГМ-КСФ

Формула крови Норма До лечения п=15 1 неделя п=13 2 неделя п=13 3 неделя п=13 4 неделя п=13

% + т %±т % 1 m % im % 1 m

лейкоциты 4,0-8,8х109 6.710.3 10.7+1.3 14.0+1.8 13.111.5 12.911.5

нейтрофилы 45-70 60.212.8 59.012.0 65.512.2 63.012.1 66.012.3

палочки 1-5 4.310.6 10.1+1.6 11.2+1.8 9.111.5 8.011.0

лимфоциты 20-40 27.012.2 18.912.1 12.2+1.7 14.712.6 15.212.4

моноциты 2-10 6.110.8 8.511.1 4.910.6 5.310.9 5.310.9

эозинофилы 0-5 2.210.4 2.810.6 5.511.2 6.510.8 4.811.0

базофилы 0-1 0.310.2 0.210.1 0.010.0 0.210.1 0.110.1

водилась с помощью специализированного компьютерного пакета программ «Аста» и «STATISTICА».

Результаты и обсуждение. В иммунном статусе 15 больных лечебной группы на протяжении иммунотерапии ГМ-КСФ был выявлен ряд изменений (табл. 1).

В исходном иммунном статусе больных лечебной группы регистрируется увеличение количества NK-клеток по сравнению со здоровыми донорами. Наблюдается достоверное снижение количества NK-клеток в процессе лечения в сравнении с показателями тех же больных до лечения (t > 2, р J 0,05) и группой доноров (t>2, р J 0,05).

Кроме того, при статистической обработке полученных данных выявлена сильная отрицательная корреляционная взаимосвязь между значениями NK-клеток и молекул HLAI типа (г = -0,74; р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Кроме иммунологических, нами были изучены гематологические показатели в процессе профилактического лечения больных. Они оценивались в течение первого месяца лечения еженедельно (табл. 2), а в последующем 1 раз в 3 месяца (табл. 3).

Несмотря на использование малых доз ГМ-КСФ, отмечается умеренный лейкоцитоз уже к концу первой недели. Выявлено статистически значимое увеличение лейкоцитов с начала лечения и в течение первого месяца (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Частота метастазирования представлена в таблице 4. После окончания двенадцатимесячного курса ГМ-КСФ у 2 из 9 полностью пролеченных больных возникли метастазы. В одном случае – солитарный подкожный метастаз в мягкие ткани через 5 месяцев после операции; в другом – регионарные метастазы в лимфатические узлы через 18 месяцев. Оба больных были оперированы и находятся в настоящее время без признаков болезни. Таким образом, в период от 30 до 42 месяцев с момента удаления первичной опухоли 7 больных, закончивших лечение в полном объеме, не имеют признаков болезни (53,8%). У шести больных срок появления метастазов варьировал от 3 до 36 месяцев. Два из них погибли от прогрессирования, четыре – живы с метастазами. В контрольной группе из 15 больных к настоящему моменту зарегистрировано появление метастазов у семи больных, пять из которых умерли от прогрессирования болезни.

Достоверных различий при сравнении полученных результатов не отмечено, но прослеживается тенденция более длительной выживаемости в лечебной группе.

При оценке переносимости малых доз ГМ-КСФ учитывался факт появления приступов стенокардии и бронхоспазма у больных, а также некоторых менее грозных побочных эффектов.

Частота основных побочных симптомов, выявленных при иммунотерапии ГМ-КСФ, представлена в таблице 5. За исключением одного случая стенокардии выраженной степени тяжести все остальные побочные явления были 1 -2 степени тяжести и не требовали отмены или коррекции доз препарата.

Кроме описанных выше симптомов, у четырех больных наблюдалось увеличение размеров лимфатических узлов, которые могли быть регионарными по отношению к локализации первичного очага опухоли, но проведенная биопсия с гистологическим исследованием выявила только их гиперплазию без очагов атипии.

Выводы. Повышение 1ЧК-клеток у больных меланомой почти в два раза в исходном иммунном статусе можно объяснить реакцией неспецифического иммунологического звена на опухоль. Это подтверждается сниженным уровнем лимфоцитов различных СО-популя-ций, в том числе цитотоксических. Уровень молекул НЬАI класса также исходно снижен, что, очевидно, и является определяющим пусковым фактором к повышению КГК-клеток и запуску неспецифического иммунного ответа.

После применения ГМ-КСФ количество МК-кле-ток уменьшается и становится ниже нормы. Уровень лимфоцитов, в т.ч. активированных, и молекул НЬАI класса возрастает, коррелируя со снижением ИК-кле-ток. Полученные результаты косвенно свидетельствуют о переходе с неспецифического механизма иммунологического звена противоопухолевой защиты на спе-

Побочные симптомы на фоне длительной иммунотерапии ГМ-КСФ в малых дозах

Симптомы Количество больных %

Повышение температуры 7 46,7

Гриппоподобный синдром 14 93,3

Повышение печеночных ферментов 2 13,3

Повышение креатинина в сыворотке крови 1 6,7

Стенокардия 1 6,7

Бронхоспазмы 0 0

цифический, более «качественный», механизм иммунологического противоопухолевого надзора организма в результате применения в течение года малых доз ГМ-КСФ. Увеличение числа моноцитов (предшественников антигенпрезентирующих клеток) подтверждает предположение о необходимости применения ГМ-КСФ в качестве иммунного адъюванта, запускающего каскад специфических иммунных реакций. Повышение относительного числа моноцитов происходит в пределах границ нормы. Гиперплазия регионарных периферических лимфатических узлов после применения ГМ-КСФ также может быть проявлением специфической стимуляции иммунной системы.

Несмотря на то, что частота метастазирования в группе контроля и лечебной группе – приблизительно одинаковая, смерть от прогрессирования регистрировалась чаще в группе контроля. Общее же количество больных без признаков болезни выше в лечебной группе.

Соответственно, клинически также отмечена эффективность применения ГМ-КСФ при удовлетворительной переносимости малых доз ГМ-КСФ в течение 12 месяцев.

№4/том1/2002 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

1. Здоровье мира в конце второго тысячелетия. Отчет Всемирной Организации Здравоохранения за 2000 год // Медицинская картотека, 2000,37, № 6, С. 4-10.

2.ДемидовЛ.В., Харкевич Г.Ю. Роль (2а-интерферона в профилактике метастазов у больных с локальной меланомой кожи (ИА-ИВ), также с регионарными метастазами (III стадия) // Клиническая онкология, 1999,1, № 1, С. 28-30.

3. Grab stein КН, Urdal DL, Tushinski RJ et al. Induction of tumoricidal activity by granulocyte macrophage colony stimulating factor // Science, 1992,232, P. 506-508.

4. Kleinerman ES, Knowles RD, Lachman L et al. Effect of recombinant granulocyte macrophage colony stimulating factor on human monocyte activity in vitro and following intravenous administration // Cancer Res, 1990, 48, P. 2604-2609.

5. Masucci G, Wersall P, Ragnhammer P, Mellstedt H. Granulocyte macrophage colony stimulating factor augments cytotoxic capacity of lymphocytes and monocytes in antibody dependent cellular cytotoxicity // Cancer Immunol Immunother, 1989, 29, P. 288-292.

6. Lynn E. Spitler. Adjuvant Therapy of Stage III and IV Malignant Melanoma Using Granulocyte-Macrofage Colony-Stimulating Factor II Clin Oncol, 2001, 18, P. 1614-1621.

7. Rosenberg S. Principles and practice of the biologic therapy of cancer. Third edition. Ibid, 2000

dr.Mirokov

Комментарий читателя: