Меланома кожи часть II

4.6 Спонтанная регрессия меланомы кожи

Редкая, но документально подтвержденная способность злокачественных опухолей человека самопроизвольно исчезать (излечиваться) представляет собой одну из малоизученных проблем клинической онкологии. Феномен самопроизвольного излечения у пациентов первичной опухоли, а также в некоторых случаях и ее метастазов получил название спонтанной регрессии (СР) заболевания. Определение СР впервые было предложено Стэвартом (Stewart, 1952) и означает частичное или полное исчезновение опухоли при отсутствии какого-либо лечения или при наличии такой терапии, которая не могла бы существенно изменить клиническое течение болезни. В свое время Эверсон и Коле (Everson, Cole, 1966) собрали в мировой литературе 176 наблюдений СР злокачественных опухолей человека. Оказалось, что среди всех неоплазм, подвергающихся СР, меланома кожи занимает 3-е место (11%) после гипернефромы (18%) и нейробластомы (16 %).

У больных меланомой кожи клинически различают СР только одной первичной опухоли, а также первичной опухоли и ее метастазов. И в том и в другом случае СР может иметь частичный или полный характер. По данным литературы, среди всех больных меланомой кожи со СР наиболее часто встречается частичная регрессия первичной опухоли. К более редким наблюдениям относятся случаи полной СР первичной меланомы кожи. Наконец, феномен полной СР заболевания у пациентов с распространенной (метастатической) формой меланомы кожи представляет собой казуистику, ибо общее число таких наблюдений в мировой научной литературе пока характеризуется только двузначной цифрой.

По данным ряда авторов, клинические и гистологические проявления частичной СР наблюдаются у 10-56 % больных первичной меланомой кожи I стадии заболевания по Сильвену (Little, 1971; Czarnetzki et al., 1984; Sondergaard, Hou-Jensen, 1985).

В отличие от частичной, частота полной СР первичной меланомы кожи трудно поддается количественному учету. Это связано с тем, что какая-то, пока не известная нам, часть больных с полной регрессией первичной опухоли, при отсутствии в последующем метастазов этой самоизлечившейся меланомы кожи, остается вне зоны внимания врачей. Кроме того, у определенной части пациентов с полностью регрессировавшей меланомой кожи и развившимися впоследствии ее метастазами заболевание часто расценивается как метастатическая форма меланомы без клинически определяемой первичной опухоли (Иконописов и др., 1977; Bodurtha, 1979; Налескина и др., 1989). Таким образом, при полной СР первичной меланомы кожи врачи-онкологи, как правило, наблюдают только тех больных, у которых СР первичной опухоли сопровождается дальнейшим прогрессированием опухолевого процесса, т. е. возникновением метастазов этой самоизлечившейся опухоли.

Бодурза (Bodurtha, 1979) собрал в мировой литературе за период с 1915 по 1976 г. 29 наблюдений полной СР у больных меланомой кожи III стадии заболевания по Сильвену. На основании анализа этих данных авторы заключили, что полная СР метастазов наблюдалась в среднем у одного из 400 таких пациентов. Отмечено, что у больных с распространенной формой меланомы кожи наиболее часто СР подвергаются подкожные метастазы, реже – метастазы в лимфатических узлах. Крайне редко наблюдается регрессия метастазов в легких и печени.

Клинико-морфологические наблюдения ряда авторов показывают, что СР первичной опухоли чаще имеет место у больных с „тонкой” меланомой кожи, т. е. при радиальной фазе ее роста (Kelly et al., 1985а; Cooper et al., 1985; Sagebiel, 1985a; Shaw et al., 1989). По данным некоторых специалистов, феномен СР чаще встречается у мужчин, а также при локализации первичной меланомы на коже туловища (Nathanson, 1976; Rampen, 1982; Kelly et al., 1985a).

Наши собственные наблюдения, а также данные некоторых специалистов (Little, 1971; McGovern, 1975; Bodurtha, 1979) показывают, что клиническое заключение о наличии СР может основываться на следующих фактах.

  1. На данных анамнеза об исчезновении нелеченого пигментного образования кожи.
  2. На наличии воспалительной инфильтрации мягких тканей в области опухоли.
  3. На присутствии рубцевания в первичной меланоме кожи.
  4. На определении нескольких единичных фокусов роста меланомы, симулирующих мультицентричность.
  5. На присутствии очагов депигментации кожи в области первичной опухоли.
  6. На возникновении метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли.

Гистологические признаки СР первичной меланомы кожи описаны многочисленными авторами (Smith, Stehlin, 1965; Cochran et al., 1970; Farnsworth, 1972; Cooper et al., 1985; Voigt, Goos, 1986). Они характеризуются отсутствием клеток меланомы в базальных слоях эпидермиса, наличием меланинсодержащих макрофагов в дерме, поверхностной воспалительной дермальной реакцией с наличием гистиоцитов, лимфоцитов и макрофагов, реактивной дермально-сосудистой пролиферацией, интерстициальным отеком и репаративным фиброзом дермы, а также замещением части опухоли лимфоплазмогистиоцитарным инфильтратом. К вышеперечисленным гистологическим признакам СР, по нашему мнению, следует добавить так называемую инконтиненцию пигмента, т. е. наличие глыбок внеклеточного свободно лежащего меланина в дерме, глубже инвазивной части опухоли (рис. 82). Феномен инконтиненции пигмента свидетельствует о том, что в глубоких отделах меланомы кожи произошло частичное ее самоизлечение с резорбцией клеток и отложением внеклеточного меланина в дерме.

Причины возникновения СР как первичной меланомы кожи, так и се метастазов пока изучены недостаточно. По-видимому, в реализации этого феномена большую роль играют иммунологические механизмы (Bodurtha, 1979; Sagebiel, 1985а). Определенное значение имеет травма первичной опухоли с последующим ее инцифированием, что сопровождается нарушением связи между опухолевыми клетками и близлежащими тканями и возникновением иммунологических реакций (Rampen, 1982).

Собственные клинические наблюдения и данные литературы (Cole, 1976; Nathanson, 1976; Bodurtha, 1979) позволяют заключить, что факторами, способствующими СР, как первичной меланомы кожи, так и ес метастазов могут являться: 1) гемотрансфузия, либо от больных со СР меланомы кожи, либо от пациентов с длительной выживаемостью после радикального излечения меланомы; 2) введение антирабической вакцины; 3) наличие абсцесса вблизи первичной опухоли; 4) введение иммуномодуляторов; 5) раневая инфекция; 6) паллиативная лучевая терапия; 7) неполное хирургическое иссечение метастазов меланомы или их биопсия; 8) аппликации различных медикаментозных средств на опухоль; 9) беременность и роды. Л. А. Налескина с соавт. (1989) наблюдала 4 пациентов с полной СР первичной опухоли. У 3 из них данный феномен возник после использования длительных аппликаций на опухоль вытяжки из чистотела.

Прогностическая значимость феномена СР у больных меланомой кожи окончательно не определена. Существует мнение о том, что

наличие признаков частичной СР первичной опухоли не является самостоятельным прогностическим параметром (Kelly et al., 1985а; Sagebiel, 1985а).

С другой стороны, ряд авторов считает, что частичная СР первичной опухоли ухудшает прогноз заболевания пациентов (Sondergaard et al., 1985а; Clark, 1989; Shaw et al., 1989). Кук (Cook, 1992) связывает регрессионные изменения меланомы с возникновением ее рецидивов и метастазов. По данным автора, интенсивная, более 77 % всей опухоли регрессия сочетается с быстрым метастазированием. Причем этот факт характерен для „тонких” меланом кожи, толщиной менее 1 мм. При толщине опухоли более 2 мм прогноз заболевания в случае регрессии более благоприятен. Напротив, другие ученые полагают, что наличие СР (частичной или полной) следует расценивать как благоприятный фактор; такие пациенты имеют лучший прогноз заболевания вследствие меньшей частоты метастазирования меланом (Czarnetzki et al., 1984; Гафур-Ахунов и др., 1991; Thom et al., 1994).

Визуально депигментированное белесоватое пигментное пятно на коже плеча размером 12 мм в диаметре. В центре пятна – участок резкой пигментации. Гист, исслед. № 186291; в коже — периваскулярная лимфоидная инфильтрация поверхностных отделов дермы с меланофагами и очаговыми скоплениями гистиоцитов. Метастазы эпителиоидноклеточной меланомы в двух лимфатических узлах. После широкого иссечения опухоли и правосторонней регионарной подмышечной лимфаденэктомии больная здорова без признаков болезни в течение 7 лет.

Возникновение полной СР метастазов у пациентов III стадии заболевания по Сильвену большинством авторов расценивается как благоприятный признак прогноза, так как в 40-75% наблюдений СР метастазов у таких больных сопровождается длительной выживаемостью (Nathanson, 1976; Bodurtha, 1979).

Под нашим наблюдением находились 36 больных со СР первичной меланомы кожи. Из них у 33 имела место частичная и у 3 – полная СР опухоли, что составило соответственно 3.4 и 0.3 % от всех пациентов. Больных со СР метастатической меланомы кожи нам наблюдать не удалось.

Среди 3 пациентов с полной СР первичной опухоли было две женщины и один мужчина. К моменту установления клинического диагноза меланомы кожи у одной женщины и у одного мужчины имели место метастазы в регионарных лимфатических узлах. У всех 3 больных клинически наблюдались признаки СР опухоли в виде очагов связанной депигментации в пигментном образовании (рис. 83). Анамнестически пациенты указывали на первоначальный рост и последующую инволюцию длительно существовавшего пигментного образования кожи. В одном случае даже наблюдались изъязвление и кровоточивость с поверхности пигментного образования. У одного больного возможной причиной спонтанной регрессии меланомы кожи можно считать длительное смазывание пигментного образования мазями (синтомициновая и „Солкосерил”).

Всем 3 пациентам было произведено широкое иссечение пигментных образований кожи, так как клинически они расценивались как меланомы. У двух больных также была выполнена лечебная регионарная лимфаденэктомия и метастазы меланомы были подтверждены гистологически. Морфологическое исследование препаратов удаленных пигментных образований кожи ни в одном из 3 случаев не выявило меланому. Были обнаружены только скопление меланина в дерме, ее фиброз, меланофаги и воспалительная инфильтрация. После лечения двое пациентов, у которых имели место регионарные метастазы меланомы, живы без признаков болезни соответственно 6 и 8 лет. Одна пациентка погибла от генерализации меланомы через 2 года после иссечения регрессировавшей „опухоли”.

Среди 33 больных с частичной СР было 13 мужчин и 20 женщин. У 25 пациентов имела место I, а у 8 – II стадия болезни по Сильвену. Средний возраст больных составил 45.5 лет. Клинические признаки частичной СР первичной опухоли в виде очагов депигментации в меланоме кожи визуально наблюдались у 28 (84.8 %) из 33 пациентов (рис. 84-86). У всех 33 больных первичная меланома кожи была широко хирургически иссечена и подвергнута тщательному гистологическому исследованию. Заключение о наличии феномена частичной СР опухоли подтверждалось на основании вышеописанных морфологических критериев с учетом инконтиненции пигмента (рис. 87). Анализ анамнестических данных этих 33 пациентов не позволил выявить какие-либо реальные причины возникновения у них частичной СР первичной опухоли.

Сравнительное изучение клинико-морфологических данных у больных с наличием частично СР и пациентов без таковой не выявило существенных различий между этими двумя группами больны по полу, возрасту и стадии заболевания (Р > 0.05). Отмечена только тенденция более частого возникновения частичной СР у мужчин, чем у женщин, соответственно 4.5 против 2.9 %. Частота возникновения частичной СР первичной меланомы в зависимости от анатомической локализации последней представлена в табл. 42. Выявлено, что данный феномен статистически достоверно чаще возникает у пациентов с локализацией первичной опухоли на коже туловища (х 2 = 6.72, Р 0.05). СР меланом не наблюдалась при смешаноклеточных и невоклеточных опухолях. Не исключено, что меланомы этих клеточных типов вообще не подвергаются СР, ввиду наибольшей их злокачественности (табл. 43).

Зависимость частоты частичной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи от ее анатомической локализации

Анатомическая локализация меланомы кожиОбщее число больныхЧисло больных с частичной спонтанной регрессией первичной опухоли
абс. число% ±m
Конечности519112.1 ±0.6
Туловище334185.4 ± 1.2
Голова и шея12343.3 ± 1.6
Всего976333.4 ± 0.6

Зависимость частоты частичной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи от клеточного типа опухоли

Клеточный тип меланомыОбщее число больныхЧисло больных с частичной спонтанной регрессией первичной опухоли
абс. число% ±m
Эпителиоидноклеточный608243.9 ± 0.8
Смешаноклеточный15700
Веретеноклеточный15395.9 ± 1.9
Невоклеточный2400
Всего942*33

* Клеточный тип первичной опухоли удалось установить у 942 больных из 976.

Нами отмечена тенденция более частого возникновения частичной СР меланомы при отсутствии изъязвления эпидермиса над первичной опухолью. Так, из 901 пациента без признаков частичной СР изъязвление эпидермиса над меланомой кожи имело место у 565 (62.7 ± 1.6 %), тогда как из 33 больных с чатичной СР – только у 16 (48.5 ±8.8%) (х 2 = 2.74, Р > 0.05). Это свидетельствует о том, что в патогенетических механизмах СР меланом кожи изъязвление и последующее инфици-рование опухоли играют далеко не главную роль. Поэтому положение о том, что СР меланом является только следствием инфицирования опухоли, как об этом пишут некоторые авторы, представляется нам необоснованным.

В табл. 44 представлена частота возникновения частичной СР меланомы кожи в зависимости от уровня инвазии опухоли в подлежащие ткани по Кларку с соавт. Выявлено, что частичная СР статистически достоверно чаще наблюдается при I-III уровнях инвазии (х 2 = 15.1, Р 2 = 11.9, Р 2 = 1.57, Р > 0.05).

Частота и вид прогрессирования опухолевого процесса у больных меланомой кожи I стадии в зависимости от наличия или отсутствия гистологических признаков частичной спонтанной регрессии первичной опухоли

Наличие или отсутствие признаков спонтанной регрессии (СР)Общее число больных I стадииЧисло больных с прогрессированием опухолевого процесса в течение 5 лет с момента иссечения первичной опухолиВсего
Местные рецидивы и транзитные метастазыРегионарные метастазыОтдаленные метастазы
абс.
число
% ±mабс.
число
% ±mабс.
число
% ±mабс. число% ±m
Наличие признаков СР25312.0 ±6.6312.0 ±6.6312.0 ±6.6936.0 ±9.8
Отсутствие признаков СР651396.0 ±0.914722.6 ±1.612218.7 ±1.530848.7 ±2.0
Всего676426.2 ±0.915022.2 ±1.612518.5 ±1.531746.9 ± 1.9

Зависимость результатов 5-летней выживаемости стандартизированных групп больных меланомой кожи I стадии с толщиной первичных опухолей менее 1.0 мм и I-III уровнях их инвазии от наличия или отсутствия частичной СР

Наличие или отсутствие частичной спонтанной регрессии (СР)Общее число больных I стадии с толщиной первичной опухоли менее 1.0 ммЧисло больных, прожнвлнх 5 и более летОбшее число больных I стадии с I—III уровнями инвазии первичной опухолиЧисло больных, проживших 5 и более лет
абс. число%абс. число%
Наличие СР88100.0211781.0
Отсутствие СР514894.124018878.3
Всего595694.926120578.5

Анализ результатов 5-летней выживаемости больных с частичной СР первичной опухоли показал, что из всех 33 пациентов 5 и более лет прожили 20 (60.8 %) человек: среди больных I стадии заболевания (25 человек) результаты 5-летней выживаемости составили 72% (18 из 25).

Учитывая, что частичной СР чаще подвергаются „тонкие” первичные опухоли, толщиной менее 1.0 мм с I—III уровнями инвазии, нами был проведен сравнительный анализ результатов 5-летней выживаемости двух стандартизированных групп больных меланомой кожи I стадии по Сильвену в зависимости от наличия или отсутствия частичной СР (табл. 47). Как следует из таблицы, наличие частичной СР не ухудшает прогноза заболевания у пациентов с „тонкими” меланомами кожи.

На основании проведенного исследования можно заключить, что полная СР первичной опухоли у больных меланомой кожи представляет собой казуистику и встречается в 0.3 % наблюдений. Прогностическое значение феномена полной СР оценить трудно ввиду малого числа наблюдений.

Частичная СР первичных меланом кожи наблюдается в среднем у одного из 30 пациентов (3.4 % случаев), статистически достоверно чаше имеет место при локализации меланомы на коже туловища, при веретеноклеточном типе опухоли, при I-III уровнях инвазии по Кларку с соавт. и толщине менее 1.0 мм по Бреслоу, при отсутствии изъязвления эпидермиса над меланомой кожи. У больных с частичной СР первичной опухоли отмечена тенденция более редкого возникновения ее регионарных и отдаленных метастазов, что позволяет высказать мнение о более благоприятном клиническом течении болезни у них.

Спонтанная регрессия меланомы: возможные пути воздействия

Секция:Медицина и фармацевтика

XLIV Студенческая международная заочная научно-практическая конференция «Молодежный научный форум: естественные и медицинские науки»

Спонтанная регрессия меланомы: возможные пути воздействия

Во всем мире наблюдается устойчивый рост заболеваемости меланомой. Сегодня болезнь представляет реальную угрозу для миллионов людей. В статье рассматривается роль системы Т-лимфоцитов и интерлейкинов в противоопухолевом иммунитете.

Меланома кожи – довольно распространенное онкологическое заболевание, характеризующееся перерождением пигментных клеток – меланоцитов. Меланоме в основном подвержены люди в возрасте 30-50 лет, однако иногда она развивается и в детском возрасте. Подавляющее большинство заболеваний приходится на женщин.

В связи с разнообразием факторов, способных спровоцировать развитие меланомы (белая кожа, солнечный ожог, механическое повреждение невуса, гормональный сбой, генетическая предрасположенность), а также сложностью лечения, перспективным направлением становится не только своевременное выявление меланомы, но и разработка иммунопрепаратов.

Вне заваисимости от выбранного метода лечения, его эффективность зависит от стадии заболевания, а также от определения исходного очага опухоли, что позволяет предотвратить дальнейший рост метастазов.

Спонтанная регрессия меланомы

В некоторых случаях становится невозможным определение первичного очага опухоли при жизни пациента, однако метод аутопсии также выявляет очаг лишь в 60–70% случаев. Одним из возможных объяснений данного явления считается возможность развития спонтанной регрессии первичной опухоли. Существует предположение, что это связано со способностью иммунной системы подавлять рост первичной опухоли, однако до сих пор остается невыясненным, почему иммунная система не справляется с метастазами [6, с. 379]. Отмечены случаи частичной или полной регрессии первичного очага меланомы при наличии растущих метастазов. Описаны наблюдения, когда метастазы возникали даже спустя 10 лет после самопроизвольной редукции первичной меланомы [3, с. 95].

Роль Т-лимфоцитов при меланоме

Меланома считается иммуногенной опухолью, экспрессирующей опухолеассоциированные антигены, представляемые Т-лимфоцитами на основе молекул главного комплекса гистосовместимости I класса. В связи с вышесказанным, очевидна роль Т-лимфоцитов в противоопухолевом иммунном ответе. Результаты многочисленных исследований поддерживают гипотезу о том, что можно вызвать регресс меланомы путем секреции цитокинов Тh1 профиля активированными СD4+ Т-лимфоцитами. В некоторых работах показана связь между цитокинами Тh1-профиля и случаями спонтанного регрессирования меланомы [2, с. 13].

Показано также, что опухоли с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией имеют лучший прогноз. Введенный термин TILs (tumour-infiltrating lymphocytes, лимфоциты, инфильтрирующие опухоль) позволяет учесть наличие лимфоцитов, фактически проникающих между клетками опухоли. Установлено, что TILs является вторым по значимости диагностическим фактором для I и II стадии, а опухоль с активным TILs-ответом имеет более благоприятный исход [4, с. 2679; 5, с. 20431].

TIL клетки уже успешно применяются при лечении меланомы: популяцию клеток вводят внутривенно в комплексе с ИЛ-2 пациентам на IV стадии после прохождения курса химиотерапии.

Роль интерлейкинов при меланоме

Сигнализация между клетками иммунной системы осуществляется также и с помощью интерлейкинов. В некоторых работах было показано, что пациенты с метастатической меланомой на поздних стадиях течения заболевания находятся в состоянии Тh2-опосредованного «хронического воспаления», что обусловлено увеличением концентрации интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10) в периферической крови и продукцией TIL. Выявлено, что увеличение данных цитокинов ухудшает прогноз и усиливает процессы метастазирования [7, с. 492].

Стимулирование экспрессии интелейкинов Тh1 профиля (например, ИЛ-2, ИЛ-6 и IFN-γ, которые продуцируются TIL) приводит к активации противоопухолевого клеточного иммунитета [1, с. 16; 8, с. 953]. Показано, что наличие интерлейкинов Тh1 в зоне опухолевого роста предотвращает развитие болезни, в то время как инвазия Тh2-опосредованными клетками напротив, увеличивает потенциал для метастазирования. Подобный негативный процесс при Th2-ответе может быть обусловлен секрецией опухолевыми клетками цитокинов-иммуносупрессоров (ИЛ-10, ТСР-р, VEGF) и экспрессией на поверхности опухолевых клеток молекул FAS-L.

Предполагается, что тактика лечения, направленная на активацию и поддержку Тh1 иммунного ответа, может быть более клинически эффективной в отношении стабилизации и предотвращения опухолевого роста [4, с. 2680].

Таким образом, случаи спонтанной регрессии меланомы (частичной или полной), обусловлены действием иммунных механизмов. Одним из возможных факторов регрессии является соотношение цитокинов Т-лимфоцитов (Th1), способствующих уничтожению раковых клеток. Особую роль в противоопухолевом процессе играют ИЛ-2, ИЛ-6 и IFN-γ, в связи с чем перспективным направлением становится разработка препаратов, усиливающих Th1-ответ.

Популярные группы

Иммунотерапия поможет даже дьяволу

Эксперты фарминдустрии прочат недвусмысленное будущее иммунотерапии рака. Уже скоро кардинально изменится подход к большинству онкологических заболеваний — врачи перейдут от «тотальной травли» организма к восстановлению естественного противоопухолевого иммунитета. «Газета.Ru» рассказывает о современной терапии, ее подводных камнях и роли российских ученых в мировом иммунобуме.

Всего пару лет назад FDA одобрило ингибиторы PD-1 и PD-L1 — принципиально новые препараты, нацеленные на восстановление естественного иммунитета к опухоли. Блокируя рецептор PD-1 или его лиганд PD-L1, препараты делают опухоль «видимой» для иммунитета и обезоруживают ее.

Далее Т-клетки самостоятельно справляются с болезнью, и опухоль регрессирует.

«Многие опухоли на своей поверхности экспрессируют лиганд PD-L1, который взаимодействует с рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах, — пояснил «Газете.Ru» Роман Иванов, вице-президент по разработкам и исследованиям компании BIOCAD. — Таким способом опухоль становится, по сути дела, «невидимой» для иммунитета, она выживает и, метастазируя, распространяется по организму».

Ингибиторы PD-1 и PD-L1 разрывают патологическое взаимодействие — иммунитет начинает бороться с опухолью так же, как с вирусом. Препараты отмеченных групп уже более чем в 10 случаях получили от FDA статус «прорывных». Они же изменили тактику лечения и международные руководства, например, по меланоме, опухолям почки и мочевого пузыря. А всего несколько недель назад FDA одобрило применение авелумаба, относящегося к ингибиторам PD-L1, для лечения чрезвычайно злокачественной опухоли — карциномы из клеток Меркеля.

Стоит отметить, что во всех приведенных примерах ингибиторы PD-1 и PD-L1 — прорывные без прикрас. До настоящего момента для карциномы из клеток Меркеля вообще не существовало каких-то нехирургических методов лечения. А в регистрационных клинических исследованиях по опухолям почки, меланомы и мочевого пузыря принимали участие безнадежные пациенты, получившие все возможное лечение, выработавшие резистентность ко всем доступным лекарствам.

Но даже в такой когорте был эффект и даже регрессия заболевания.

Впрочем, настоящей клинической практики этот прорыв все еще не коснулся. Как и любое новое лечение, ингибиторы PD-1 и PD-L1 чрезвычайно дороги. Годовая стоимость применения любого из них с легкостью превосходит $100 тыс. Именно по этой причине современная терапия пока что мало доступна даже для людей, не говоря уже о тасманийских дьяволах (Sarcophilus harrisii), которым, как оказалось, она помогает избавиться от дьявольски заразного рака.

Системы здравоохранения большинства стран оплачивать столь дорогое лечение не готовы. Сами пациенты и страховые компании тоже. И тем не менее направление фарминдустрии признано более чем перспективным.

По данным Research and Markets, в 2016 году рынок ингибиторов PD-1 и PD-L1 составил почти $5 млрд. А среднегодовой рост составит 23,4% в период 2017–2025 годов. В докладе обозначены ключевые игроки рынка: Merck & Co., Inc., Bristol-Myers Squibb Company, AstraZeneca plc, Pfizer Inc., F. Hoffmann-La Roche AG, Novartis AG, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., and Merck KGaA.

Компании стараются стать ближе к мировым научным центрам. Та же AstraZeneca переместила свою штаб-квартиру в Кембридж, где недавно завершила строительство огромного исследовательского центра. Его запуск намечен на 2018 год, всего в Кембридже уже работают 2 тыс. исследователей компании. «Лучший способ ответа на современные научные вызовы — работать в открытом, прозрачном духе с лучшими мировыми учеными, поэтому Кембридж — лучшее

место для нашего нового исследовательского центра», — считает Мене Пангалос, исполнительный вице-президент компании.

Какова же роль и позиция России в этом иммунобуме? Ключевые компании в нашей стране представлены. И в ноябре 2016 года Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) подписало Меморандум о старте проекта по развитию иммуноонкологии в России при участии компаний AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, MSD и Roche. В заявленных направлениях сотрудничества фигурируют образовательная и научно-исследовательская деятельность, содействие увеличению доступности новых методов лечения для российских пациентов.

А российская компания BIOCAD в своих пайплайнах имеет антитело к PD-1. Антитело прошло доклинические исследования, завершается клиническое исследование I фазы.

«В 2016 году в рамках клинического исследования россияне начали получать отечественный ингибитор PD-1, — рассказал Роман Иванов. — В исследование включены в основном пациенты с меланомой IV стадии – это пациенты с многочисленными метастазами в различных органах, с ожидаемой продолжительностью жизни не более нескольких месяцев.

Однако у некоторых больных достигнуты поистине фантастичные результаты – остановка роста опухоли, а у некоторых больных – существенный регресс заболевания.

Например, у первого пациента, включенного в данное исследование, всего за пару месяцев общая опухолевая масса сократилась более чем в два раза».

И тем не менее оптимистичные заявления о первенстве России в иммуноонкологии — скорее пока мечты. Россия — далеко не первая: уже сейчас на стадиях клинических исследований около 50 ингибиторов PD-1 и PD-L1, самих протоколов почти 1000. Препараты, уже зарегистрированные FDA, созданы вовсе не в России.

Однако мировое сообщество смотрит вперед. Уже сейчас ученые обсуждают следующее поколение препаратов — новые ингибирующие соединения и костимулирующие антитела, которые самостоятельно или в комбинации с ингибиторами PD-1 и PD-L1 улучшат результативность иммунотерапии.

Весьма перспективной может оказаться роль математического моделирования лекарственных молекул. Компания M&S Decisions, резидент Фонда «Сколково», в сотрудничестве с компанией AstraZeneca делают ставку именно на него и считают, что, прогнозируя терапевтический потенциал, удастся сэкономить время на научно-исследовательской работе, которая может занимать десятилетия.

Помимо вопросов производства и доступности, научное сообщество поднимает проблему маркеров эффективности лечения. Так, оказалось, что при раке почки, в отличие от меланомы, экспрессия PD-L1 не была связана с эффективностью лечения. То есть при раке почки присутствие самой мишени никак не говорило о том, что лекарство, нацеленное на нее, окажется эффективным. При меланоме уровень экспрессии мишени ожидаемо коррелирует с эффективностью препарата, на нее нацеленного.

Говоря о применении современных препаратов в России, необходимо поднимать и вопрос обучения врачей. На мировых профильных конгрессах (ASCO, ESMO) ученые обращают внимание: при применении иммунотерапии непонятно, как фиксировать ответ. Оказывается, что при иммуноонкологических подходах критерии прогрессии и регресса заболевания, применяемые при лучевом лечении и химиотерапии, могут запутать врача.

Например, может наблюдаться временная «вспышка» заболевания и только после — регресс.

Или, напротив, пациент может выглядеть резистентным к лечению и ответить на него отсроченно — в том числе после прекращения терапии.

Также результат может оказаться схожим с картиной полного исцеления — отменять ли в таком случае лечение или продолжать курс, стоимостью $100 тыс. в год, — ученым неясно. И в этом вопросе проблемой может стать не только финансовая токсичность лечения, но реальные клинические осложнения. Дело в том, что подавление иммунного ответа — это также здоровая необходимость, предотвращающая аутоиммунные заболевания и поддерживающая иммунотолерантность.

Поэтому «включить» противоопухолевый иммунитет на пожизненный режим нельзя — это приведет к другим не менее опасным болезням.

Обсуждается и кардиотоксичность, которая не была отмечена в клинических исследованиях, но дала о себе знать в реальной клинической практике. Другим неожиданным явлением стало практически полное обесценивание столь дорогостоящего лечения в случае, если пациент принимает антибиотики: медиана выживаемости без прогрессирования при раке почки снизилась в четыре раза при

Сейчас ученые многого ожидают, но одновременно предостерегают от заключений о всесильности иммунологических подходов и фантастических перспективах нового метода. А также обращают внимание на необходимость осознанного применения современной иммунотерапии.

Слишком много сложностей, препятствующих ее широкому клиническому применению. Однако и опускать руки, в том числе ссылаясь на уже имеющееся отставание, — тоже неверно. Эксперты отмечают, что ставки вхождения в эту нишу фармбизнеса слишком велики — не менее $1 млрд. Тем не менее существуют различные механизмы, позволяющие развиваться даже малым игрокам.

Помимо тех проектов, которые уже сделали Россию участником мирового иммунобума, важная роль должна быть отведена образованию врачей. Если уж не создавать новые молекулы, то быть подготовленными к их применению необходимо.

Вестник Российской академии медицинских наук

Том 74, № 6 (2019)

ПРИМЕНЕНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ОБРАЗОВ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ КЛАССИФИКАЦИИ НА ПРИМЕРЕ ДИАГНОСТИКИ РАКА ЛЕГКОГО

  • Авторы:Гундырев И.А. 1 , Бельская Л.В. 2 ,3 , Косенок В.К. 3 ,4 , Сарф Е.А. 3
  • Учреждения:
    1. ООО Три-Софт
    2. Омский государственный технический университет
    3. ООО ХимСервис
    4. Омский государственный медицинский университет
    5. Выпуск:Том 73, № 2 (2018)
    6. Страницы:96-104
    7. Раздел:АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ
    8. URL:https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/946
    9. DOI:https://doi.org/10.15690/vramn946
    10. Цитировать

    Аннотация

    Обоснование.С математической точки зрения задачи медицинской диагностики представляют собой задачи классификации данных. При этом важно понимать, насколько существенные искажения могут внести в результат классификации погрешности сбора первичной диагностической информации, в частности результатов биохимических тестов.

    Цель исследования― установление зависимости результата классификации от вариативности первичной диагностической информации на примере модельного классификатора.

    Методы.В исследовании случай-контроль приняли участие пациенты, которые были разделены на 2 группы ― основную (с диагнозом рака легкого, n=200) и контрольную (условно здоровые, n=500). Всем участникам было проведено биохимическое исследование слюны, а также последующая гистологическая верификация диагноза. Биохимический состав слюны определен спектрофотометрически. На основе полученных данных построен модельный классификатор для диагностики рака легкого (случайный лес). В каждый параметр, лежащий в основе классификатора, вносили отклонения в заданном диапазоне (±1–5%, ±5–10%, ±10–15%), создавая синтетические образы. Затем методом кросс-валидации проведена оценка результатов классификации.

    Результаты.Определены базовые диагностические характеристики модельного классификатора (чувствительность ― 72,5%; специфичность ― 86,0%). При увеличении отклонений синтетических образов от базового значения диагностические характеристики при общей классификации ухудшаются. Однако результат уверенной классификации, напротив, дает более высокие значения (чувствительность ― 81,8%, специфичность ― 93,1%). В случае уверенной классификации близкие образы, которые по результатам классификации попадают в разные классы, удаляются, тогда как в случае общей ― учитываются. Разница между методами классификации связана с наличием образов, на которых классификатор дает результат принадлежности к классу в диапазоне 0,45–0,55. Поэтому необходимо введение третьего класса в классификатор, так называемой серой зоны (0,4–0,6), т.к. вероятность постановки ошибочного диагноза в данной области существенно повышается.

    Заключение.Полученные результаты позволяют сделать вывод, что измерительная погрешность в диапазоне (±1–15%) не оказывает существенного влияния на качество классификации.

    Ключевые слова

    Иван Анатольевич Гундырев

    Кандидат физико-математических наук, аналитик.

    dr.Mirokov

    Комментарий читателя: