Уход и лечение отеков при онкологии

Отеки ног при онкологии

Отеки ног при онкологии — распространенное последствие лечения раковых недугов. Лимфедема — отек, который возникает в результате скопления лимфы в мягких тканях. Отеки при онкологии образуются по простой причине: вследствие удаления лимфатических узлов, лимфа скапливается в тканях и таким образом образуется отек. Он может вызывать дискомфорт и сильную боль. Отек ног представляет серьезную угрозу для здоровья пациента: он замедляетпроцесс заживления тканей, повышает риск развития инфекции в области отека.

Некоторые распространенные причины отека ног при онкологии:

– Операция в паховой области по удалению лимфатических узлов.В частности отеки ног — следствия хирургического вмешательства для лечения самых разных раковых заболеваний тазовой области (рак яичников, яичек, простаты, матки, вульвы, шейки матки). Довольно часто операция — необходимая мера по удалению опухолей на ногах (например, при меланоме).

– Отеки ног могут быть следствием радиотерапии лимфатических узлов паховой области.

– Отеки могут образовываться из-за распространения рака на лимфатические узлы.

– Причиной отека ног может быть опухоль брюшной полости, которая блокирует отток лимфы.

Некоторые особенности появления отеков:

– Отеки могут появляться через несколько дней и даже недель после хирургического вмешательства либо другого лечения.

– В подавляющем большинстве случаев лимфатический отек связан с раком либо с применяемыми для его лечения видами терапии.

– Причиной отека может быть инфекция либо травма лимфатических узлов.

– Существуют факторы риска развития отеков: удаление либо различные повреждения лимфатических узлов вследствие лечения онкологических заболеваний, малоподвижный образ жизни, избыточный вес, травмы либо инфекция ног.

– Больной ощущает тяжесть, дискомфорт и боль в ногах.

– Ощущение, что одежда и обувь стали меньше на размер.

– Покраснение кожных покровов.

Отеки ног при онкологии появляются после лечения. Обычно они имеют мягкие симптомы и проходят сами по себе в течение нескольких недель. Больному обязательно нужно проконсультироваться с лечащим врачом по поводу отека ног.

Операции при меланоме в Израиле

Меланома является злокачественной опухолью, которая чаще всего локализуется на коже, но иногда развивается и на других частях тела: ногтях, глазных яблоках, в полости рта. Раковые клетки способны быстро распространяться в организме и могут поразить практически любой орган. Меланома имеет высокую вероятность развития рецидива и часто метастазирует.

Своевременное выявление опухоли и лечение заболевания может спасти вашу жизнь! Центр «Tlv.Hospital» сотрудничает только с теми клиниками Израиля, которые обеспечивают самый высокий уровень оказания медицинской помощи. Переложите большую часть ваших проблем на наши плечи!

Мы проконсультируем вас, поможем выбрать больницу, ответим на все вопросы и обеспечим максимально комфортные условия на время вашего лечения.

Хирургическое вмешательство – главный метод лечения заболевания при опухолях, находящихся на ранней или промежуточной стадии развития, а в некоторых случаях – и на поздней. Выбор типа операции при меланоме в Израиле зависит от объема пораженной ткани, наличия и локализации метастаз, возраста пациента и его состояния здоровья.

Для лечения тонких, ограниченных меланом часто применяется только оперативное вмешательство. В том случае, если опухоль распространилась на ближайшие лимфатические узлы, производится их удаление и иссечение новообразования. Иногда требуется повторное лечение после операции (меланома может вернуться), и тогда проводится вторичное хирургическое вмешательство, но оно редко используется для удаления опухоли, которая метастазировала на другие части тела.

Хирургические операции при меланоме на ранней или промежуточной стадии

В большинстве случаев оперативное вмешательство проводится под локальной анестезией (при тонкой меланоме). После операции швы не снимаются около 1-2 недель, а пациентам рекомендовано избегать тяжелых физических нагрузок на протяжении определенного времени. Участки, измененные в ходе хирургического вмешательства, могут быть скрыты специально разработанными косметическими средствами. Если был удален большой объем ткани, поврежденные области восстанавливают при помощи кожных лоскутов, полученных из участков поблизости опухоли, или трансплантантов, материал для которых был взят из других частей тела пациента.

Простое иссечениепредставляет собой незначительное оперативное вмешательство, которое выполняется при наличии предраковых новообразований или меланом маленького размера. Во время процедуры хирург удаляет опухоль вместе с небольшим количеством здоровых тканей, окружающих ее, а после ушивает рану.

Широкое иссечение– операция при меланоме, в ходе которой удаляется новообразование и окружающая его ткань. Хирургическое вмешательство выполняется при локальной анестезии, хотя иногда возникает необходимость и в общем наркозе – если врач собирается провести дополнительную биопсию лимфатических узлов. Количество ткани, которую необходимо удалить при широком иссечении, зависит от:

  • глубины прорастания раковых клеток в организме;
  • места расположения новообразования;
  • влияния операции при меланоме на двигательную активность пациента (если опухоль находится поблизости сустава).

Если толщина новообразования составляет менее 1 мм, хирург вероятнее всего удалит около 1 см окружающей ткани по всему периметру, когда глубина опухоли варьируется от 1 до 2 мм – будет произведено иссечение 1-2 см, а при толщине от 2 до 4 мм удалению подлежит 2-3 см близлежащих тканей. Если глубина опухоли превышает 4 мм, отступление от ее краев должно составлять не менее 3 см.

При меланоме наружного уха обычно выполняется клиновидное иссечение, а если опухоль расположена на пальце руки или ноги, то, вероятнее всего, будет проведена его ампутация. При локализации меланомы на лице проводится широкое иссечение, но удаляется около 1 см ткани вокруг новообразования (и/или проводится радиотерапия).

Операция МОСявляется наиболее эффективным методом лечения рака кожи, в том числе и меланомы. Заключается в удалении опухолевой ткани слой за слоем и одновременном ее изучении под микроскопом до тех пор, пока новообразование не будет полностью устранено из организма. Применение данной методики в Израиле обеспечивает максимально полное удаление злокачественных клеток с минимальным количеством окружающей здоровой ткани.

Лечение меланомы: операция по удалению лимфатических узлов

Лимфодиссекция или лимфаденэктомия обычно выполняется для снижения риска распространения злокачественных клеток в региональные лимфоузлы, а также применяется для лечения пациентов с повышенной вероятностью развития узловых метастазов. Тип операции и время ее проведения зависит от того, где была замечена первичная меланома. Обычно проводится после биопсии сторожевого узла или тонкоигольной аспирационной биопсии.

Существует несколько крупных групп лимфоузлов (паховые, подмышечные, шейные и другие), в которых могут распространиться раковые клетки, и в зависимости от локализации очага заболевания удаляются определенные органы лимфатической системы. К примеру, если месторасположение меланомы находится на ноге, то хирург может провести операцию по иссечению лимфоузлов в паховой области с той же стороны. Когда опухоль локализована на коже головы, будет проведено удаление шейных лимфатических узлов.

Пациент с диагнозом меланома после операции лимфодиссекции может столкнуться с рядом побочных эффектов:

  1. Послеоперационной болью, уменьшающейся по мере заживления раны.
  2. Скованностью плеча (наблюдается после иссечения лимфоузлов под рукой).
  3. Отеком руки или ноги по ту сторону, где была проведена лимфодиссекция (удалены паховые и подмышечные лимфатические узлы). Подобное заболевание называется лимфедема, а его лечение заключается в ношении специальных эластичных чулок на пораженных конечностях, выполнении определенных физических упражнений и регулярном массаже.

Операции при меланоме с метастазами

Когда рак кожи распространился на другие органы тела (легкие или головной мозг), оперативное вмешательство проводится очень редко. Даже если доктор отдаст предпочтение хирургическому лечению, меланома после операции не будет устранена. Оперативное вмешательство необходимо для облегчения симптомов заболевания и продления срока жизни больного.

Риски после операции при меланоме

Возможные побочные эффекты, о которых необходимо немедленно сообщить своему врачу:

  • Признаки инфекции, в том числе лихорадка и озноб.
  • Покраснения и отеки, усиливающаяся боль, сильное кровотечение или выделения из разреза.
  • Прием обезболивающих медицинских препаратов не снижает болевые ощущения.
  • Появление новой опухоли или изменение окраса кожи на определенном участке.
  • Зуд и кровотечение на уже существующей родинке, в операционном поле или другой области тела.

Лечение меланомы после операции

Для предотвращения рецидива рака кожи после хирургического вмешательства могут быть проведены дополнительные лечебные мероприятия:

  1. химиотерапия;
  2. иммунотерапия;
  3. лучевая терапия.

В зависимости от стадии развития меланомы различается степень оперативного вмешательства. Но какова бы ни была фаза болезни, крайне важен профессионализм хирургов и наличие необходимого медицинского оборудования. Онкологическая хирургия в Израиле достигла очень высокого уровня. Здесь порой оперируют опухоли, которые ранее были признаны неоперабельными. Через наш медицинский сервис Вы можете записаться к доктору Якову Шехтеру – одному из лучших онкологов в Израиле.

Меланоз кожи: причины, симптомы и профилактика проявления

Меланоз – это избыточное очаговое накопление меланина в органах и тканях. Проявляется как неэстетичные темные пятна, с которыми не справляется тональный крем.

Что такое и какие особенности

Меланин – окрашивающий пигмент в базальном слое эпидермиса. Его вырабатывают клетки-меланоциты для защиты от УФ-облучения. Цвет кожи и глаз определяется количеством гранул данного пигмента. Они являются системой безопасности для ДНК: берегут клеточные ядра от генетической деформации ультрафиолетом.

У светлокожих людей в меланина мало, у темнокожих — эпидермис максимально заполнен им. Меланоциты, независимо от времени года, вырабатывают пигмент. Когда механизм образования меланина сбалансирован, число пигментов в норме, и они активизируются только под действием ультрафиолетового облучения (солнце, солярий), покрывая тело загаром.

Иногда пигмент начинает с избытком откладываться в коже и в тех частях организма, где меланоцитов не бывает (в слизистых оболочках, в мозге, почках). Такое нарушение носит название меланоз.

Причины и симптомы

Кожный меланоз могут спровоцировать:

  • болезни гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, яичников;
  • тяжелые инфекционные заболевания: сифилис, малярия, дизентерия и туберкулез;
  • интоксикация продуктами нефтепереработки, смолами, мышьяком;
  • прием препаратов фурокумаринов, сульфаниламодов, тетрациклина;
  • крайняя стадия завшивленности;
  • авитаминоз (цинга, пелларга);
  • наследственность.

Симптомы меланоза (другие названия — меланопатия, меланодермия):

  • пятнистая, диффузная пигментация кожных покровов (может быть у новорожденных);
  • повышенная чувствительность эпидермиса к ультрафиолетовым лучам;
  • объединение очаговой пигментации в большие зоны;
  • дерматические отеки, гиперкератоз (утолщение рогового слоя), атрофия дермы;
  • зуд и раздражение пораженных участков;
  • нарушения работы нервной системы и желез внутренней секреции.

Дерматологи различают две разновидности врожденного меланоза:

Прогрессирующую ретикулярную меланодермию – болезнь гиперчувствительности к солнечному свету.

Характерными признаками патологии являются:

  • обширная пятнистая пигментация;
  • образование меланофоров (подвижных пигментных клеток), сопровождаемое отеком и кератозом.

Эксцессивный меланобластоз (нейрокожный) – опухолевый меланоз, переданный плоду через плаценту меланомными метастазами матери. Симптомы:

  • скопления меланофоров на теле новорожденного;
  • гистологический анализ показывает высокую концентрацию меланина в клетках мозга и нейронах.

Меланоз может развиваться в двух слоях кожи:

Вид кожного меланозаВнешние симптомыРезультаты лабораторных исследованийЭффективность лечения
ЭпидермальныйПятна черного, темно- и светлокоричневого цветаМеланин в поверхностных слоях дермы. Размер меланоцитов увеличен, дендриты активизированыЛечится. Легко и в короткие сроки
ДермальныйПятна серо-синего цветаМакрофаги в поверхностном и среднем слоях дермыЛечится. Долго и трудно поддается воздействию

Меланопатии разделяются на первичные (причины возникновения не выяснены) и вторичные (результаты нарушений, связанные с другими заболеваниями).

Первичные:

  • наследственная пигментация: веснушки, меланизм, синдром Пейтца-Егерса-Турена, лентигиноз;
  • пигментные невусы (родинки), юношеское лентиго;
  • линейная пигментация лба, хлоазма, мелазма, старческое лентиго;
  • кахектическая меланодермия, болезнь Аддисона, токсическая гиперпигментация дермы;
  • медикаментозный меланоз Риля, токсомеланодермия Хофмана-Хабермана, пигментная сетчатая пойкилодермия шеи и лица;
  • актиническая меланодермия, мраморная пигментация Бушке-Эйхорна, гиперпигментации паразитарной природы.

Вторичные:

  • меланоз вследствие сифилиса, туберкулеза;
  • гиперпигментоз после плоского красного лишая, угревой сыпи, нейродармита, экземы.

Неприятными с эстетической точки зрения считаются виды гипермеланоза, поражающие лицо:

  • юношеские и старческие лентиго – пигментные пятна: у юношей – закругленной формы, поражающие слизистые, у пожилых людей – скопления пигментированных участков, явный признак старения кожи;
  • невус Беккера – гиперпигментированный участок кожи с повышенным оволосением;
  • мелазма – буровато-желтые и коричневые пятна по причине гормональных изменений (беременность);
  • фотодерматоз — гиперчувствительность к ультрафиолету в виде мокнущей сыпи и зудящих покраснений (аллергия на солнце);
  • симптом постакне — пятна после угревой болезни.

Диагностика

Гипермеланозы кожных покровов таят потенциальную опасность: иногда они провоцируют появление злокачественной опухоли меланомы. Потому при появлении на теле пигментированных зон важно обратиться к врачу-дерматологу, который проведет диагностику для установления разновидности меланоза и определения курса лечения.

Методы диагностики меланоза кожи:

  1. Визуальный осмотр (с лампой Вуда) и пальпация участка.
  2. Выяснение анамнеза самого пациента и его родственников.
  3. Дермоскопия (обследование аппаратом дерматоскоп, дающим многократное увеличение зоны осмотра).
  4. Компьютерная диагностика (аппаратное изучение кожных покровов и автоматическое сравнение с эталоном).
  5. Гистологическое изучение микропрепарата (среза эпидермиса и дермы).
  6. Биопсия (в случаях, если есть уверенность, что гиперпигментация не привела к развитию меланомы).

Лечение

Начальную стадию меланоза можно лечить народными средствами, протирая кожу перекисью водорода, соком петрушки или лимона, яблочным уксусом или салициловой кислотой. Для победы над гипермеланозом потребуется медикаментозная терапия в несколько этапов:

Направление леченияТерапия
Устранение раздражающих факторовПрименение фотозащитных кремов
Устранение контактов с токсическими веществами (полициклическими углеводородами)
Лечение провоцирующих заболеваний (патологий ЖКТ, печени, нервной и эндокринной систем)
Основное лечениеПрименение препаратов эндокринных желез
Препараты против интоксикации
Прием витаминов С, РР, А, Е
Аптечные антиоксиданты: энтеросорбенты и гепатопротекторы
Антигистаминные препараты
Кортикостероиды (при тяжелых формах)
Местно — примочки
Удаление гипермеланозных очаговЭнзимный, электрический, химический или ультразвуковой пилинг
Биоревитализация, мезотерапия (инъекции)
Фототермолиз (новый ключ в лечении!)
Лазерная шлифовка

Прогноз и профилактика появления

Основной превентивной мерой против меланоза является использование защитных средств против УФ-излучения. Входящие в их состав фильтры поглощают, отражают и рассеивают ультрафиолетовые лучи.

  • людям с чувствительной кожей;
  • предрасположенным к меланозу;
  • после косметологических процедур: дермобразия, пилинг, отбеливание, лазерная шлифовка, пластические операции;
  • в периоды физиологических изменений (подростковый возраст, беременность).

Вторая мера – проведение косметологических процедур пилинга и отбеливания в сезон, когда солнце наименее активно. Лучше всего — с октября по январь.

Рекомендуется правильное питание и использование витаминных комплексов с витаминами С, РР, А и Е.

Лимфостаз

Спасение от рака требует больших жертв, это только говорится «вырезать опухоль», на самом деле даже крохотную опухоль удаляют «единым блоком» с прилежащими тканями и лимфатическими узлами нескольких уровней. Раковую опухоль молочной железы до 5 см с подозрительными на наличие метастазов подмышечными лимфатическими узлами удаляют вместе с железой и подмышечной, подключичной и даже подлопаточной подкожно-жировой клетчаткой. Удаляется огромный лимфатический коллектор, относящий лимфу от половины органов грудной клетки и руки, взамен же ничего не остаётся. И куда должна двигаться жидкость, если лимфатических узлов уже нет, а на пути к грудному лимфатическому протоку остался только послеоперационный рубец?

Сегодня возможно удаление небольших опухолей молочной железы с частью органа, но частично сохраняющая орган операция всё так же требует удаления поражённых метастазами лимфатических узлов и обязательного послеоперационного облучения. Серьёзно повреждённые мягкие ткани становятся гораздо плотнее с формированием рубцов, и опять лимфатическая жидкость застаивается в сосудах, потому как двигаться ей некуда — нет лимфоузлов. И так бывает не только при операции на молочной железе, а при облучении матки или удалении лимфоузлов паховой и забрюшинной областей при опухолях яичка, саркомах и меланомах нижних конечностей.

Как возникает лимфостаз?

Хирургическое или лучевое воздействие на лимфатические узлы, отводящие лимфатическую жидкость от конечностей, приводит к прогнозируемому для такой ситуации застою лимфы. Такое состояние в народе издавна называли «слоновость», а в медицинской литературе застой лимфы называется «лимфостаз», а отек, возникающий в связи с этим, — «лимфедема».

После операции на подмышечных, паховых, бедренных, забрюшинных лимфатических узлах отёк — неизбежность, но выраженность его зависит не только от объёма операции, но и индивидуальных особенностей тканей. Как правило, нежные и чувствительные ткани откликаются на травмирование большими рубцами. Послеоперационное рубцевание затрагивает крупные кровеносные сосуды, замедляя кровоток в них, что дополняет выраженность отёка. Особенно сложно бороться с патологическим состоянием при исходной варикозной болезни нижних конечностей.

После лучевого лечения рака шейки или тела матки, на месте уничтоженной опухоли растёт рубцовая ткань, и с каждым годом она становится всё плотнее, вовлекая в процесс всё большую площадь, вплоть до костей таза. С одной стороны, рубец доброкачественный, но возникающие нарушения слишком существенны. Развитие соединительной ткани в зоне операции и облучения вовлекает нервные стволы, что вызывает боль и нарушения движений в крупных суставах.

Свою лепту вносит и химиотерапия, поскольку лекарства преимущественно вводятся внутривенно, повреждается внутренняя оболочка сосуда, сосуд частично или полностью облитерируется — просвет его сужается рубцовыми изменениями эндотелиальной оболочки. Венозный кровоток нарушен, что откликается отёком нижележащих анатомических областей. Противоопухолевые гормональные препараты, принимаемые годами, способствуют образованию тромбов. Сама раковая опухоль инициирует повышение вязкости крови. Повод для развития лимфостаза есть, и далеко не единственный, каждая из этих причин дополняет и усугубляет лимфатический отёк.

Как нарастает лимфостаз

Лимфатический отёк начинается почти сразу же после операции, при лучевой терапии он нарастает постепенно в течение нескольких недель и даже месяцев. Сначала отекает кисть или стопа, они похожи на водяную подушку, как правило, пальцы меньше затронуты, нежели тыльная сторона ладони или стопы. Пальцы двигаются, и жидкость незначительно оттекает, помогает и разветвлённая сосудистая сеть. Потом отёчность распространяется на предплечье до локтя или голень. Распространение отёка на плечо или бедро — это уже III степень лимфостаза.

Распространение отёка болезненно из-за растяжения тканей и сдавления избыточной жидкостью мелких нервных окончаний. Возникает ощущение, что при неловком движении кожа может лопнуть, поэтому пациенты стараются не двигать конечностью, что отнюдь не помогает, а даже может усилить отёк. Опускание конечности способствует притоку крови, но если руку можно носить высоко, то нога не может бесконечно лежать на подушке. Первое время после отдыха в возвышенном положении отёчность уменьшается, но со временем это действует всё меньше.

Постепенно происходит прорастание воспалённой кожи и подкожной клетчатки соединительной тканью с замещением их рубцовой структурой. Небольшая травма кожи постоянно сочится прозрачной лимфой, из-за чего раны заживает неделями. Местный иммунитет снижен, поэтому часто развивается стафилококковая инфекция — рожистое воспаление, существенно усугубляющее имеющийся лимфостаз. Стафилококк поселяется на годы, и каждый рецидив рожистого воспаления дополняет дефекты мягких тканей конечности.

И уже не опухоль становится причиной для назначения группы инвалидности, а лимфедема и повисшая из-за неё плетью рука или еле двигающаяся «слоновья» нога.

Почему лимфостаз мешает жить

Лимфостаз – не только косметический дефект, это сосудистые и нервные повреждения, приводящие к ограничению функциональных возможностей. Сначала, когда только появляется лимфатический отёк конечности, её оберегают, чтобы не усилить приток крови к тканям и за счёт этого нарастание боли. Постепенно анатомические нарушения и охранительный режим с ограничением движений приводит к прогрессивному снижению мышечной силы, вплоть до атонии и последующей атрофии мышц. И если нога вынуждена кое-как ходить, то руку берегут, поэтому атрофия верхней конечности появляется быстрее и выражена больше.

Несмотря на настоятельные рекомендации хирурга-онколога сразу же после операции начинать разрабатывать конечность, этого не делают. Почему? Во-первых, страшно, вдруг что-то повредиться, операция же была недавно. Во-вторых, необходима консультация и обучение специалистом по лечебной физкультуре, которого нет в штате государственного онкологического учреждения. В этот ранний период формирования лимфостаза, когда отёк ещё уменьшается после отдыха, нет доступа к необходимой профилактической помощи и ранней реабилитации.

В-третьих, пациент психологически совсем не готов к самостоятельным активным действиям, эмоциональное состояние не соответствует, из-за стресса невозможно запомнить порядок упражнений. Необходима помощь специалиста ЛФК — лечебной физкультуры, который каждый день будет помогать делать зарядку, преодолевая боль и страх. Только так можно сформировать стереотипное поведение, помогающее минимизировать проявления лимфатического отёка.

После операции женщинам выдаются очень правильные «Памятки по предупреждения лимфостаза», где расписано, что можно и нельзя делать. Но на фоне тяжёлого стресса, связанного с выявлением онкологического заболевания, а также в послеоперационном периоде, интеллектуальные возможности временно снижаются, женщина растеряна, она не владеет собой настолько, чтобы заставить себя выполнять упражнения и следить «что можно и нельзя».

Что делать при лимфостазе?

Начинать надо с консультации по подбору компрессионного белья, создающего наружное давление и препятствующее усилению отёка конечности. Эластичное бинтование — прошлый век, невозможно самостоятельно оптимально забинтовать себе ногу, а про руку и говорить нечего. Давление бинтом неравномерное, тогда как должен быть определённый градиент: большее давление в нижней части и меньшее в верхней, чтобы жидкость могла оттекать, а не застаиваться. Сегодня доступны специальные перчатки и чулки, майки и колготки, создающие оптимальное давление.

Необходимо сразу начинать лечебную физкультуру со специалистом. Не жалеть себя поможет только посторонний человек — методист или врач ЛФК. Через некоторое время после ежедневных занятий под контролем специалиста можно перейти на самостоятельные упражнения, но пока жизнь протекает в боли, не надо строить иллюзий, в одиночку без контроля и даже «авторитетного давления» ничего не получится. Так устроен человек, он себя жалеет, тем более при таком серьёзном поводе.

Реабилитация должна начинаться в хирургической палате и продолжаться весь период профилактической химиотерапии, пока есть негативное воздействие на сосуды. Специалист-реабилитолог вовремя присоединит аппаратные методы ликвидации лимфатического отёка. Лимфостаз считают неизлечимым потому, что на лечение большинство пациенток попадает в IV стадии лимфедемы, когда сформированы рубцовые изменения, и наступили трофические изменения мягких тканей, когда мышцы уже атрофированы и сустав «заперт» контрактурой.

Не стоит понимать лечение лимфостаза только как упражнения и горсть таблеток, улучшающих циркуляцию жидкостей. Существуют разнообразные аппаратные методики, каждая имеет свою терапевтическую нишу и своё оптимальное время: пневмомассаж, светодиодная терапия, гидрокинезотерапия, мануальный лимфодренаж и многое другое. На отёчность конечности влияет проводимое лечение, социальная и физическая активность, психологическое состояние, профессия, сопутствующие заболевания сосудов, эндокринные нарушения, и даже время года.

Лимфостаз – это нетрудоспособность, а в перспективе – невозможность самостоятельного обслуживания или движения. Конечность есть, она на месте, но она не работает — это функциональная ампутация конечности. Чтобы этого не случилось, необходимо сразу после операции начинать активную профилактику сохранения руки или ноги. Позвоните нам, чтобы узнать о возможностях Юсуповской больницы в борьбе с лимфостазом и максимальном сохранении функции конечности.

Отеки при меланоме

Селуметиниб далее также оценивали в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. В исследовании I фазы комбинации селуметиниба с ингибитором АКТ МК-2206 дозолиметирующей токсичностью являлись сыпь, стоматит, отслойка пигментного эпителия сетчатки 2 ст., диарея, повышение липазы 4 степени, двусторонняя катаракта 1 степени, слабость. В этом исследовании с участием 51 больного длительный подтверждаемый частичный ответ был отмечен у 1-го больного НМРЛ с КRAS-мутацией и у 1-й больной раком яичников с КRAS-мутацией, а неподтвержденный длительный частичный эффект наблюдался у 1 больного раком поджелудочной железы [57]. В рандомизированном исследовании II фазы, в котором оценивалась эффективность доцетаксела с солументинибом или с плацебо у предварительно леченных больных НМРЛ с KRAS-мутацией, в группе с селуметинибом достигнута статистически значимая разница в безрецидивной выживаемости – 5,3 мес. против 2,1 мес. при использовании плацебо (р ≤ 0,014). Общая выживаемость статистической разницы в этих группах не достигла, хотя имела тенденцию к улучшению [53]. В исследовании I фазы, оценивающем комбинацию селуметиниба и цетуксимаба при солидных опухолях и колоректальном раке с КRAS-мутациями, наиболее частой токсичностью являлись акнеподобная сыпь, слабость, тошнота/рвота, диарея. Дозолимитирующая токсичность была представлена гипомагнезиемией 4 степени [27]. Из 13 больных, которым проводилось лечение с эскалацией дозы, частичный эффект отмечен у 2-х больных колоректальным раком, у 1-го больного плоскоклеточным раком миндалин, у 1-го – НМРЛ и у 2-х – колоректальным раком. Рандомизированные исследования II фазы, сравнивающих селуметиниб с темозоламидом при лечении меланомы в I линии, с пеметрекседом при НМРЛ после I–II линии терапии, с капецитабином при раке поджелудочной железы после прогрессии на гемцитабине, с капецитабином при колоректальном раке после I–II линии терапии не продемонстрировало преимуществ, хотя в каждом из исследований отмечалась противоопухолевая активность препарата в монотерапии [40, 11, 12, 59]. В настоящее время проводятся исследования I–II фаз сочетания селуметиниба с различной таргетной терапией, например, препаратом саракатинибом (АZD0530) [30] или ХТ с использованием вандетаниба, доцетаксела, гемцитабина, иринотекана, циклоспорином (модулятором Wnt (кальциевого пути)) [102], фенформином [115].

Траметиниб (GSK 1120212, JTP-74057) – это малая молекула, аллостерический неконкурентный АТФ ингибитор МЕК. В доклинических испытаниях, проведенных на линии колоректального рака и на моделях ксенографта, он показал потенциальную активность ингибирования ЕRК в клетках с мутациями BRAF или KRAS [114].

В I фазе исследования траметиниба участвовало 206 больных [29]. Наиболее часто встречалась сыпь и диарея, а дозолимитирующей токсичностью, кроме последних, была центральная серозная ретинопатия. Эффективный период полураспада траметиниба составляет около 4 дней. Хотя максимально переносимой дозой была доза 63 мг, во II фазе была рекомендована ежедневная доза 2 мг в связи с плохой переносимостью после первого курса лечения. При всех уровнях дозы объективные эффекты отмечались в 10 %, причем наибольшая чувствительность к лечению отмечена при меланоме с BRAF-мутацией [49]. Falchook с соавт. провели анализ подгрупп больных с меланомой с BRAF-мутацией V600E или V600K, в котором выявили ответ у 33 % больных, не получавших ингибиторы BRAF. Далее этот результат был подтвержден во II фазе, в которой эффект был получен у 25 % больных, не получавших ингибитор BRAF, тогда как при резистентном к ингибиторам BRAF варианте заболевания отмечена минимальная клиническая активность [58, 36]. В III фазе больных с меланомой с BRAFV600Е/К, которых ранее не лечили ингибиторами BRAF или МЕК или ипилимумабом, рандомизировали в группы – для лечения траметинибом или химиотерапией дакарбазином или паклитакселом. В этом исследовании, пациенты в рукаве с траметинибом имели медиану выживаемости без прогрессирования – 4,8 мес., что на 1,5 мес. статистически достоверно было больше, чем в группе с ХТ, а общая выживаемость после 6 мес. лечения была 81 % и 67 % соответственно (НR = 0,54, р ≤ 0,01) [32]. В мае 2013 г. FDA одобрило MekinistTM (траметиниб диметил сульфоксид, GlаxoSmithKline, LLC) для лечения больных с нерезектабельной или метастатической меланомой при наличии BRAF-мутаций.

Как показывают данные доклинических исследований, эффективность МЕК-ингибиторов может быть повышена ингибиторами RAF [35, 48]. Кроме того, активация пути МАРК была установлена как потенциальный механизм резистентности к ингибиторам RAF при меланоме.

Таким образом, одновременное ингибирование RAF и МЕК становится перспективным в качестве подхода, преодолевающего резистентность к ингибиторам BRAF. Была проведена I/II фаза исследования для определения безопасности и с целью сравнить дабрафениб (ингибитор BRAF), как монотерапию и в комбинации с траметинибом. Как и предполагалось, в рукаве с комбинацией было значительно меньше случаев плоскоклеточного рака кожи – побочного эффекта, связанного с BRAF-ингибированием, в основе которого лежит парадоксальная активация МАРК пути. Отмечено значительное повышение выживаемости без прогрессирования в рукаве с комбинированной терапией (р 600 мутацией. Согласно предварительным исследованиям уменьшение размеров опухоли было достигнуто у всех 8 больных, не получавших ранее вемурафиниб. Интересно то, что только у одного из 44 больных был выявлен плоскоклеточный рак кожи [37]. На основании этих результатов была начата III фаза исследований, в которой сравнивают эту комбинацию с вемурафенибом.

Продолжаются исследования сочетания GDC-0973 с другими таргетными препаратами (ингибитором РI3К (GDC-0941) и ингибитором АКТ (GDC-0068).

Пимазертиб (АS703026, МSС 1936369В) – это неконкурентный АТФ ингибитор МЕК1/2. Пимазертиб оценивали с I фазе исследования [26, 47]. Среди наиболее часто встречаемых побочных эффектов отмечена кожная сыпь, диарея, астения, анорексия, тошнота, рвота, периферические отеки, нарушение зрения и анемия. Дозолимитирующей токсичностью была окклюзия вен сетчатки 2 степени тяжести, повышение функциональных проб печени 3 степени тяжести, кожная сыпь, фарингит, акнеподобная сыпь, отслойка сетчатки и отек макулы. У 75 больных отмечено сокращение размеров опухоли, у всех из них были выявлены BRAF- или NRAS-мутации. В исследовании I–II фаз пимазертиб был комбинирован с 5-фторурацилом, лейковарином и иринотеканом (FОLFIRI) в качестве II линии лечения метастатического колоректального рака с КRAS-мутациями. Однако исследование не перешло во II фазу в связи с тем, что эффективные дозы пимазертиба были не достигнуты по причине токсичности [73]. Среди продолжающихся исследований: Ib фаза исследования сочетания пимазертиба и ингибитора РI3К/mTOR (SAR 245409) при солидных опухолях [7], при меланоме с мутациями NRAS, при аденокарциноме поджелудочной железы и у онкогематологических больных.

Рефаметиниб ВАY 86-9766 (RDEA 119) представляет собой дериват циклопропан-1-сулфонамида и является неконкурентным АТФ, высокоселективным аллостерическим ингибитором МЕК1/2 [52]. В доклинических исследованиях, рефаметиниб был активен по отношению к меланоме, раку толстой кишки, кожи, поджелудочной железы [18]. В I–II фазах наиболее частой токсичностью была сыпь, а клинический эффект был ограничен [38]

Как выявила I фаза испытаний ВАY 86-9766 хорошо переносится, наиболее часто отмечалась акнеподобная сыпь и гастроинтенстинальная токсичность. Из 53 больных, у 1 больного раком толстой кишки отмечена частичная регрессия и у 11 больных отмечена длительная стабилизация [109]. Во II фазе ВАY 86-9766 сочетали с сорафенибом при лечении больных гепатоцеллюлярным раком в качестве I линии терапии. Из 70 больных у 3-х отмечена частичная регрессия и у 25 длительная стабилизация. Однако у 25 больных отмечена токсичность 4 степени, связанная с приемом препарата, что потребовало коррекции дозы [67]. Продолжается исследование I/II фазы, оценивающее ВАY 86-9766 в комбинации с гемцитабином у больных метастатическим раком поджелудочной железы. По предварительным данным, отмечен приемлемый профиль токсичности [105, 93]. Продолжена I фаза исследования, в котором изучается комбинация ВАY 86-9766 и ингибитора РI3К ВАY 80-6946 [92].

Биниметиниб МЕК 162, ARRV-438162) – неконкурентный АТФ ингибитор МЕК ½. Препарат МЕК 162 был оценен в I фазе исследований на большом количестве больных метастатическим колоректальным раком и генерализованным раком желчного пузыря [10, 31]. Отмечен частичный ответ в одном случае из 26 больных раком желчного пузыря. В группе с колоректальным раком исследование продолжается. II фаза исследований МЕК 162 при метастатической меланоме с NRAS или BRAF-мутациями объективные ответы наблюдались у 20 % больных с меланомой с NRAS- мутацией и у 20 % больных меланомой с BRAF-мутацией [5, 33]. Ответ на лечение в случае предшествующего лечения ингибораторами BRAF не получен. Основываясь на перспективных результатах лечения больных меланомой с этой мутацией, дополнительно 70 больных меланомой с NRAS мутацией были включены для изучения препарата МЕК 162 в этой популяции. Также запланировано рандомизированное исследование у больных с меланомой и NRAS-мутациями. Продолжаются исследования комбинаций МЕК 162 с различными препаратами, такими как ингибиторы РI3К BYL719 [56], ингибиторы RAF киназ LGX 8189062 и RAF 265 и паклитаксела при меланоме и других солидных опухолях [100].

RO 4987655 (CH 4987655). I фаза клинических исследований препарата RO 4987655 (СН 4987655) была проведена у 49 больных. Установлено, что, несмотря на то, что пациенты были сильно предлеченные, в 21,1 % отмечалась клиническая польза, включая 2 частичных регрессии (одну подтвержденную и одну неподтвержденную), при этом токсичность была управляемой (сыпь отмечена у 91,8 %, гастроинтестинальные нарушения – у 69,4 %). Дозолимитирующей токсичностью являлись нарушения зрения (у 1 больного) и повышение уровня креатинфосфокиназы (у 3-х больных). Исследователи предполагают, что препарат имеет перспективы при лечении больных с опухолями, несущими RAS- и/или RAF-мутации. Из 38 больных меланомой у одного ответ был подтвержден и у одного не был. Продолжаются исследования в расширенных кагортах больных меланомой с BRAFV600- мутациями, НМРЛ с КRAS-мутациями, колоректальным раком с мутациями KRAS и/или BRAFV600 [65].

RO 5126766 – это первый высокоселективный двойной ингибитор RAF/МЕК [77]. В исследовании I фазы среди 52 больных у 2-х больных меланомой с BRAF-мутацией и у 1-го меланомой с NRAS-мутацией отмечен частичный эффект. Побочные эффекты были управляемы. Наиболее часто отмечались сыпь, диарея, нарушение зрения. Дозолимитирующей токсичностью явились помутнение зрения и повышение уровня креатинфосфокиназы [77, 45].

Другие ингибиторы МЕК

Продолжены исследования I фазы АZD 8330 (ARRV-424704), WX-554, Е 6201 и ТАК-733 [31, 74, 101, 19]. В I фазе исследования АZD 8330 у одного больного меланомой отмечен частичный эффект. Наиболее частой токсичностью, связанной с препаратом, были акнеподобный дерматит, слабость, диарея и тошнота. Дозолимитирующей токсичностью были изменение ментального статуса и сыпь [19]. Доклинические испытания выявили эффективность препарата E6201, который позволяет преодолеть приобретенную резистентность к ингибитору BRAF вемурафенибу и аллостерическому МЕК-ингибитору селуметинибу за счет связывания с МЕК1 вдали от точечной мутации С121S. Это приводит к тому, что мутация не оказывает влияние на ингибиторную активность МАРК пути [84]. Новый аллостерический (несвязывающий селективный) ингибитор МЕК 1/2 ТАК 733 показал противоопухолевые свойства в различных клеточных линиях меланомы (кожной и увеальной) с различными онкогенными мутациями [106]. Полученные данные позволяют продолжить дальнейшие исследования в этом направлении.

Обсуждение и перспективы

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что в онкологии МАРК сигнальный каскад является важным путем, а МЕК, как его центральная киназа, является предметом для изучения в различных клинических исследованиях. Однако, несмотря на то, что при раке аберрации в передаче сигнала в этом каскаде обнаруживают часто и МЕК1/2 в этом пути занимает ключевое положение, а также несмотря на то, что ингибиторы МЕК имеют высокий потенциал и специфичность, их применение не показало высокой терапевтической активности. Большинство исследований представляют данные, в которых эффективность лечения сводится преимущественно к стабилизации заболевания. Этот феномен можно объяснить, если воспользоваться результатами исследования, проведенного на клеточных линиях с получением небольшой активности МЕК-ингибиторов при солидных опухолях, в результате чего был сделан вывод о том, что МЕК ингибиторы имеют цитостатический эффект, а не цитотоксический [60]. Иными словами, хотя была обнаружена таргетная супрессия в ткани опухоли, она не достигала уровня, необходимого для цитотоксического действия на опухоль.

Однако нельзя не учитывать и тот факт, что дозолимитирующие побочные эффекты ингибиторов МЕК являются одной из причин их недостаточного клинического эффекта. Дозирование ингибиторов МЕК очень ограничено токсичностью (диарея, сыпь и др.), которая значительно влияет на качество жизни пациентов. На самом деле Infante с соавт. [49] не определили максимально переносимую дозу траметиниба, поскольку эскалация дозы после первого цикла лечения (28 дней) была лимитирована токсическими эффектами, возникающими при более высоких дозах. Получается, что возможность ингибировать МЕК ограничена. Эта мысль приводит к основному вопросу, общему для всей таргетной терапии в онкологии: насколько и как долго должна быть ингибирована таргетная точка для получения максимального клинического эффекта? Возможно ли получить эффект при коротком воздействии более высоких доз? Очевидно, что необходимо продолжать в клинике исследования по изучению фармакодинамики составляющих этого каскада [78].

Кроме ограничения в дозах, другой причиной низкого ответа на МЕК-таргетные препараты является работа противодействующих сигнальных каскадов в качестве прямого ответа на ингибиторы МЕК [30]. Следует иметь в виду, что к развитию рака приводят нарушения регуляции во множестве сигнальных путей, а ингибирование только одного из них недостаточно для апоптоза и остановки роста опухоли. Исходя из этого, исследования, появившиеся недавно, изучают возможность комбинации МЕК-ингибиторов с другими таргетными препаратами, которые ингибируют дополнительно другие пути, например РI3К/mТОR для усиления их цитотоксического эффекта. Кроме сказанного ранее, наиболее частые звенья МАРК пути с мутациями RAS и RAF, очевидно, имеют другие мишени помимо МЕК, и вероятно альтернативные пути компенсируют эффекты ингибиторов МЕК. И наконец, хотя МАРК путь активируется во многих клетках опухоли, при некоторых неоплазмах его функционирование может и не являться столь необходимым для их роста и выживания. Отсюда вытекает идея необходимости разработки клинических тестов на мутации в МАРК каскаде для изучения возможного эффекта от МЕК 1/2 ингибиторов при лечении больных раком с или без мутаций в МАРК каскаде. Иными словами, необходимы предсказательные биомаркеры для определения опухолей, которые можно ингибировать с помощью МЕК.

Возвращаясь к вопросу о невысокой эффективности при использовании ингибиторов МЕК в клинике, еще одно объяснение этому можно найти, если учесть что МЕК путь активирован исключительно при наличии RAS/RАF-мутаций и их активации. Доклинические исследования определили ауторегуляторную замкнутую цепь (петлю) с отрицательной обратной связью между ERK и RAF, которая передает чувствительность к МЕК-ингибиторам. Активированный ERK приводит к тоническому ингибированию RAF киназ, а далее к активированию RAF, что, в свою очередь, запускает антиапоптический каскад ниже RAF, тем самым нивелируя цитотоксическую активность МЕК-ингибиторов. Не менее интересно, почему ингибиторы МЕК эффективны при опухолях с ВRАF-мутациями? ВRАF является треонин/серин-содержащей киназой вниз по ходу от КRАS и вверх по ходу от МЕК. Хотя 3 RAF изоформы имеют аналогичную структуру, они имеют различную способность к фосфорилированию и активации МЕК, с преобладающей активностью киназ, относящейся к ВRАF. Это имеет клиническое значение, поскольку было установлено, что опухоли с мутациями ВRАF имеют отличительную способность к ответу на применение ингибиторов МЕК [99]. Опухоли с BRAF-V600E мутациями не имеют замкнутой цепи с отрицательной обратной связью, о которой говорилось выше, и являются чувствительными к ингибиторам МЕК [48]. Эти данные предполагают, что комбинация ингибиторов МЕК и RAF обладает синергизмом. Их сочетание с BRAF-ингибиторами может быть перспективным и привести к повышению частоты ответов и увеличению их длительности по сравнению с монотерапией BRAF-ингибиторами. Это предположение было подтверждено и в клинической практике, о чем говорилось ранее в статье.

Возможность получения ответа при совместном ингибировании ВRАF и МЕК может быть обусловлена тем, что ВRАF- ингибиторы путем промоции парадоксальной активации в нормальных тканях могут уменьшить токсические эффекты МЕК ингибиторов, что является основным моментом, ограничивающим дозы при использовании МЕК-ингибиторов и обеспечить введение эффективных доз для получения клинических ответов [78].

Также из исследований видно, что к ингибиторам МЕК имеется дифференцированная чувствительность. Хотя была показана активность в случае монотерапии меланомы с BRAF-мутацией, эта активность все-таки была несколько ниже таковой по сравнению с селективными BRAF-ингибиторами (вемурафенибом, добрафенибом). Кроме того, эти препараты не активны при опухолях с BRAF-мутациями в случае развития резистентности к ингибиторам BRAF. Но самое главное то, что ВRАF-мутированные клетки имеют большую чувствительность к трансдукции сигнала, чем RАS-мутированные клетки [99]. После открытия того, что гены, кодирующие RAS и изоформу RAF – ВRАF, являются онкогенными, было предпринято много усилий для доказательства гипотезы, которая предполагала, что раковым клеткам для роста и выживания необходимо наличие онкогена, или cостояние так называемой онкогенной зависимости. Данные доклинических исследований показывают, что активность протеинкиназ МЕК является необходимым условием для того, чтобы RAS и ВRАF запускали процессы клеточной пролиферации и способствовали выживанию, т.е. обусловливают состояние онкогенной зависимости [99, 28]. Следовательно, ингибирование МЕК может значительно повлиять на эти процессы у пациентов с RAS и ВRАF-мутациями через управление каскадом, так как КRАS и ВRАF активирующие мутации запускают канцерогенез через ключевую активацию МАРК пути [41].

Не исключено, что применение ингибиторов МЕК при опухолях с NRAS мутациями может также оказаться перспективным. Falchook с соавт. обратили внимание на некоторую активность трамитиниба при RАS-мутированных раках [49, 29]. В ситуациях с RAS-мутированными опухолями именно их комбинации с другими препаратами могли бы усиливать ингибирование каскада [79]. Здесь нельзя не упомянуть еще одну причину, которая делает привлекательным применение МЕК-ингибиторов в клинике. Поскольку RAS и RAF-мутации могут привести к постоянно активному состоянию ЕRK, ингибирование МЕК приводит теоретически к блокированию части каскада ведущего к ЕRK [64, 81, 79], но это является предметом дальнейших научных разработок.

В завершение, говоря еще раз о мультимодальном подходе с целью повышения эффективности и преодоления резистентности, следует рассматривать использование МЕК- ингибиторов как в комбинации с таргетами других сигнальных каскадов, например, фосфатидил-инозитол-3 киназы [78], так и комбинации с классическими цитостатиками. Онкологи с интересом ожидают результаты этих исследований, хотя во всех этих случаях, на сегодня их токсичность по-прежнему составляет определенную проблему (например с ингибитором АКТ или РI3К). Вместе с тем сейчас однозначно понятно, что со временем роль ингибиторов МЕК все более возрастает и рано или поздно они могут иметь большое значение в лечении злокачественных опухолей, особенно при использовании комбинированной терапии.

dr.Mirokov

Комментарий читателя: