Меланома. Лечение меланомы

Что делать, если меланома распространилась по организму? В нашей лаборатории разработаны 3 синергичные стратегии спасения пациентов с меланомой IV стадии:

  1. применение многофункционального противомеланомного препарата на основе пептидов и гликопротеинов плаценты;
  2. клеточная терапия (клонирование и введение противоопухолевых лимфоцитов);
  3. проведение терапевтической вакцинации на основе антигенов клеток собственной опухоли.

Лечение меланомы: примеры

Клинические эффекты, достигнутые при биотерапии метастазирующей меланомы

Пациентка М. Н., 55 лет (Саратов)
История болезни: Меланома кожи на внутренней поверхности бедра обнаружена в 2005 году. Опухоль была удалена хирургическим путем. В 2006 году — рецидив рядом с рубцом. Произведена операция. В конце 2008 года был обнаружен метастаз в регионарном лимфатическом узле. Произведена операция по удалению опухоли и регионарных лимфатических узлов с окружающими тканями. Проведено 3 курса химиотерапии. Обнаружены множественные метастазы: в головной мозг, селезенку. Состояние быстро ухудшалось. Нейроонкологи предприняли попытку радионожом удалить метастазы.
Лечение меланомы: В феврале 2009 года начат курс биоэмбриотерапии. Удалена селезенка. Состояние М. в течение 2 месяцев существенно улучшилось, что позволило вернуться к обычному образу жизни и воспитанию внуков.

Пациент Щ. В., 42 года (Москва)
История болезни: В 2005 году обнаружена меланома кожи грудной стенки. Произведена радикальная операция по удалению злокачественной опухоли. Рецидив опухоли в 2007 году. Обнаружены метастазы в подмышечных лимфатических узлах. Произведено иссечение метастазов опухоли с окружающими тканями. Начат курс лечения рофероном. Рецидив в 2008 году. В 2009 году обнаружены множественные метастазы в печени и позвоночнике. На фоне противоопухолевой терапии — прогрессирование заболевания. Выписан домой, не вставал, каждые 3 часа вводили обезболивающий препарат.
Лечение меланомы: В 2009 году начат курс биоэмбриотерапии. В течение 2 недель прекратились боли, появился аппетит. Через 4 месяца после первой инъекции вакцины пациент смог вернуться к своей работе водителем.

Пример регрессии распространенной, устойчивой к стандартным противоопухолевым методам лечения, метастазирующей меланомы под действием биотерапии.


Пример регрессии рецидива опухоли при распространенной, устойчивой к стандартным противоопухолевым методам лечения и таргетному препарату «Вемурафенибу», меланоме под действием только биотерапии.

Особенностью комплексной биотерапии является отсутствие побочных явлений. Лечение меланомы в большинстве случаев сопровождается улучшением самочувствия пациента и нормализацией лабораторных показателей при динамическом наблюдении.

Итак, когда три основных самостоятельных метода специального лечения онкологических больных, а именно хирургический, лучевой, химиотерапевтический, или их комбинация уже не могут ни теоретически, ни практически спасти больного с диссеминированной меланомой, больному остается жить всего несколько месяцев. Что можно предпринять?

Очевидно, что ученые пробуют найти способ спасения таких больных в совершенствовании методов лечения, первоначально отнесенных онкологами ко второстепенным. К второстепенным методам отнесли биотерапию, которая включает в себя две разные стратегии лечения рака: таргетную терапию и иммунотерапию. Почему же потенциально самая перспективная и, вероятно, в будущем основная стратегия лечения опухолей отнесена к малозначимым в онкологии технологиям? Во-первых, пока во многом непонятна биология опухолевого роста. Молекулярная биология и иммунология рака для практических врачей сложны. А во-вторых, пока еще поддерживается мнение, что биологические методы воздействия на рак неэффективны, например, в сравнении с эффективностью химиотерапии. Попробуем разобраться на примере меланомы.

Итак, идея таргетной терапии в онкологии состоит в создании лекарственного препарата, который точно поражает заданную цель — одну определенную молекулу, которая может быть ответственна либо за развитие рака, либо за формирование злокачественных признаков раковых клеток, либо поддерживающая возможность существования злокачественной опухоли в организме больного. За счет таргетного препарата в раковой клетке повреждается ключевое молекулярное звено — одна деталь (молекула) с прицелом на то, что эта поломка будет значимой и разрушит более сложную структуру — раковую клетку и, соответственно, инактивирует злокачественную опухоль. В итоге будет достигнут лечебный эффект — спасение больного раком.

В 2011 году были разрешены к применению в онкологии 2 новейших таргетных препарата для лечения — «Вемурафениб» и «Ипилимумаб».

Анализ эффективности«Вемурафениба»(синонимы: Vemurafenib, Zelboraf) — нового биотерапевтического таргетного препарата для лечения меланомы.

В 2011 году на съезде Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) руководителем III фазы клинических исследований (BRIM3) Полом Чэпмэном (Центр раковых исследований имени Слоуна Кеттеринга, США) было заявлено о создании принципиально нового препарата «Вемурафениба», который воздействует на определенную генетическую мутацию в клетке. Эта мутация гена присутствует почти в половине случаев заболевания меланомой. В испытании нового препарата приняли участие 675 больных в разных странах, у которых была обнаружена неоперабельная меланома в прогрессирующей стадии IIIC-IV. В ходе клинических испытаний сравнивалась эффективность лечебного действия «Вемурафениба» с «Дакарбазином», наиболее эффективным препаратом, используемым в стандартной монохимиотерапии при меланоме.


Пол Чэпмэн (Paul B. Chapman, MD, of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York)

Справка:
«Дакарбазин» — противоопухолевый цитостатик, обладающий двойственным механизмом действия на все делящиеся клетки в организме. 1) За счет алкилируюших свойств нарушает стабильности ДНК. 2) В качестве пуринового аналога подавляет синтез ДНК, обладает свойствами антиметаболита. «Дакарбазин» — сильный токсин и канцероген. Длительное применение этого препарата приводит к развитию вторичных злокачественных опухолей. Нужно подчеркнуть, что химиопрепараты поражают не только опухоль, но и весь организм больного.

При генерализованных формах меланомы применяют ряд известных противоопухолевых препаратов с различной эффективностью. По официальным данным, эффективность «Дакарбазина» в лечении меланомы составляет 20–22%, у производных нитрозомочевины — 15–24%, и у препаратов на основе платины — 15–20%. На основе этих препаратов создаются схемы комбинированной химиотерапии. Наиболее чувствительными в порядке убывания являются метастазы меланомы в кожу и подкожную клетчатку, лимфатические узлы, легкие, наименее чувствительными — метастазы в печень, головной мозг и особенно в кости. Можно обратить внимание на существенную разницу в эффективности «Дакарбазина», указанную производителем (20–22%) и полученную в исследованиях «Вемурафениба» в контрольной группе пациентов — 5,5% (см. ниже).


Швейцарская фармацевтическая компания «Рош Холдинг АГ» (Roche Holding AG) — производитель препарата Zelboraf. «Вемурафениб» выпускается под коммерческим названием «Зелбораф» (Zelboraf) в виде таблеток 240 мг. «Мы вдохновлены результатами исследования BRIM3, которые показали, что
"Вемурафениб"не только увеличивает продолжительность жизни пациентов и снижает риск ухудшения заболевания, но и приводит к существенному уменьшению опухоли, что является важным результатом для терапии меланомы, этого крайне агрессивного онкологического заболевания», — сказал доктор Хал Баррон, глава международного направления по разработке лекарственных препаратов и главный исполнительный директор по медицине компании «Рош».

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СОЗДАНИЯ «ВЕМУРАФЕНИБА»
Стратегия блокировки протеина — продукта протоонкогена B-Raf, известного как протеин киназа (serine/threonine-protein kinase B-Raf), принадлежит англичанам Ричарду Марэ и Кэролайн Спрингер. Клетка для того, чтобы активироваться и начать делиться, должна получить специальный сигнал извне. Далее сигнал передается по так называемому сигнальному пути — это каскад биохимических реакций, сопровождающих передачу внешнего сигнала с мембранного рецептора на поверхности клеточной мембраны к ядру. Передача сигналов может идти по короткой или длинной цепи (через активацию другого каскада), быть прямой или непрямой. Клеточный сигнальный путь Ras/Raf/MEK/ERK — ключевой регулятор клеточной пролиферации и выживания. Мутации вдоль всего этого пути были идентифицированы в меланоме. Активирующие мутации ведут к повышенной клеточной пролиферации и устойчивости к запрограммированной клеточной гибели. Ras-протеин присоединен к внутренней клеточной мембране, а Raf, MEK и ERK — цитозольные протеины. Ras-мутации наблюдаются у 10–20% пациентов с меланомой и могут активировать Raf и P13K (фосфоинозитид-3 киназа)-каскады.


Схема-иллюстрация последствий мутации B-RAF на клеточный цикл меланоцитов


Richard Marais (Ричард Марэ), professor of Molecular Oncology at the Institute of Cancer Re-search in London

Белок BRAF — белок, состоящий из 766 аминокислот, — ключевой элемент сигнального пути RAS-RAF, обеспечивающий рост и существование клеток. Мутации в гене B-RAF вызывают гиперактивацию этого пути, что может привести к чрезмерной пролиферации и злокачественной трансформации клеток. Самая распространенная мутация в Ras/Raf/MEK/ERK-пути наблюдается именно в BRAF, одном из трех генов Raf. В 2002 году Davies и коллеги первыми описали активирующую мутацию в протоонкогене B-Raf, который приводит к повышенной активности B-Raf-киназы. «Вемурафениб» работает только у больных меланомой, у которых раковые клетки имеют мутацию BRAF V600E (то есть аминокислота валин в номер позиции 600 внутри белка B-Raf заменена глутаминовой кислотой). Около 60% меланом имеют эту мутацию. Препарат также имеет эффективность против более редкой мутации BRAF — V600K. Клетки меланомы без этих мутаций не ингибируются «Вемурафенибом».

Однако BRAF-мутация выявляется в 70–80% обычных доброкачественных приобретенных меланоцитарных невусов. А также обычно отсутствует в меланомах, которые наблюдаются в несолнцеэкспонированной коже. Поэтому очевидно, что BRAF-мутация — не единственная и не главная мутация, приводящая к возникновению и развитию меланомы. Об этом создатели препарата скромно умалчивают.


Caroline Springer (Кэролайн Спрингер), Professor of Biological Chemistry at the Institute of Cancer Research in London

«Мы знаем точный порядок аминокислот белка, и благодаря работе Ричарда Марэ, профессора Дэвида Барфорда и их коллег у нас есть структура BRAF и известна его форма, — говорит профессор Спрингер. — Мы можем использовать эту информацию, чтобы попытаться сделать соединение, которое способно взаимодействовать с доменом мутантной формы киназы и блокировать ее».

Перед назначением «Вемурафениба» больному меланомой необходимо провести специальное исследование с помощью тестсистемы 4800 BRAF V600 Mutation Test, также созданной учеными компании «Роше». Такой анализ позволяет быстро и точно установить наличие мутации BRaf и определить, сможет ли дорогостоящий препарат помочь пациенту.

Процент пациентов, размеры опухоли у которых уменьшились при приеме препарата «Вемурафениб», составил 48,4, что было почти в девять (!) раз больше, чем в группе пациентов, которые получали стандартную химиотерапию. При приеме «Дакарбазина» лишь у 5,5% произошло уменьшение размеров меланомы. Хотелось бы особо обратить внимание на последнюю цифру. В контрольной группе с «Дакарбазином» пациенты повергались крайне токсичному лечению, часто само по себе такое лечение представляет реальную угрозу жизни пациентов, при этом положительный эффект был получен (приблизительно) только у 5 пациентов из 100! В медицине только в онкологии считается допустимым применение сильнодействующих токсичных препаратов с такой низкой эффективностью. Через шесть месяцев 84% больных меланомой из группы, принимающих «Вемурафениб», были живы, в сравнении с 64% пациентов, принимающих химиопрепараты. Увеличение общей выживаемости и уменьшение опухоли при применении «Вемурафениба» наблюдались у пациентов независимо от возраста, пола или факторов риска заболевания.

Медиана общей выживаемости на момент, когда клиническое исследование достигло основной цели в январе 2011 года, составила 9,2 месяца в группе пациентов, получавших «Вемурафениб», и 7,8 месяца — в группе, где пациенты принимали «Дакарбазин». После наблюдения в течение еще двух месяцев медиана выживаемости пациентов, получавших «Вемурафениб», увеличилась до 10,5 месяца, в то время как у пациентов, получавших химиотерапию, осталась равной 7,8 месяца. «Вемурафениб» достоверно увеличивал продолжительность жизни больных метастазирующей меланомой на несколько месяцев.

В чем же уникальность препарата?
1) Блокада фермента-киназы B-RAF-сигнального пути вызывала достаточно быстрое противоопухолевое действие. Пациенты начинали чувствовать себя лучше уже через несколько дней от начала лечения, и это улучшение самочувствия могло ощущаться в течение нескольких недель. Ответ быстр и наблюдается у 48% пациентов с меланомой.
2) Происходит быстрое (со 2-й недели от начала лечения) уменьшение размеров первичной опухоли и метастазов меланомы. Значительная регрессия распространенной меланомы убедительно документировалась с помощью позитронно-эмиссионной томографии (радионуклидный томографический метод исследования внутренних органов человека).
3) Эффект уменьшения количества меланомы наблюдался даже у пациентов с очень поздней стадией рака. Обычно таких безнадежных пациентов направляют в хоспис для паллиативного лечения.
4) Показано улучшение общей выживаемости на несколько месяцев. Пол Чэпмэн считает этот результат «поразительным и крайне важным статистически». Но вряд ли большинство больных меланомой, принимавших препарат, сочло бы такой результат поразительным.

Комитет по контролю за действием лекарств (США) рекомендовал разрешить пациентам из группы химиотерапии переходить в группу принимающих «Вемурафениб» или же получать данный препарат вместо химиотерапии.

Существенные недостатки
1) Быстрое развитие невосприимчивости меланомы к препарату. Через 6–7 месяцев от начала приема препарата «Вемурафениб» перестает действовать, и болезнь вновь начинает прогрессировать.
2) При приеме «Вемурафениба» у пациентов начинают появляться новые злокачественные опухоли. Почти у каждого четвертого пациента возникает чешуйчатоклеточная карцинома кожи. Обычно чешуйчатоклеточная карцинома появляется через 7–8 недель от начала приема «Вемурафениба». Примерно у трети таких больных возникновение карциномы бывает неоднократным (в среднем 6 недель между началом каждого случая). Поэтому перед началом лечения рекомендуется консультация дерматолога, которую необходимо повторять не реже чем через каждые 2 месяца во время всего периода лечения. В первом же клиническом исследовании «Вемурафениба» у семи пациентов были диагностированывновь возникшие злокачественные меланомы (!), которые были иссечены, и лечение «Вемурафенибом» продолжалось дальше без коррекции доз. Часто возникают также кератоакантомы кожи.
3) «Вемурафениб» не всегда работает, а в некоторых случаях, что гораздо страшнее, даже ускоряет рост меланомы и смерть больных.


Michael A Davies, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Department of Melanoma Medical Oncology, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Анализом проблемы активации меланом «Вемурафенибом» занялись ученые ведущего института исследования рака в мире —Онкологического центра им. М. Д. Андерсонав Техасском университете. Большинство образцов меланом, взятых техасскими учеными у многочисленных раковых больных, несли в себе мутации либо в гене B-Raf, либо в гене Ras, и только в очень редких случаях в меланомных клетках присутствовали сразу обе мутации. Мутации в гене Ras приводят к тому, что нормальный протеин B-Raf все время находится в «активированном состоянии». И любой врач, который при мутации гена Ras и при нормальном гене Raf примет в этой ситуации решение использовать ингибиторы BRaf, попросту убьет пациента своими руками. То же может произойти и в случае мутаций в обоих генах. «Вемурафениб» парадоксально стимулирует нормальный ген BRAF и может способствовать росту опухоли в таких случаях. Вот ученым и пришла в голову светлая мысль проверить, что происходит, когда ингибиторы BRaf применяются для лечения пациентов с мутациями в гене, кодирующем белок Ras. Оказалось, что ингибиторы BRaf не могут разрывать сигнальные цепи в меланомных клетках с мутациями в гене Ras. Хуже того, использование этих препаратов лишь усиливает аномальную сигнальную активность! Что и объясняет встречающиеся парадоксальные (это для ученых, а для пациентов — смертельные) результаты лечения BRaf-ингибиторами.


Мартин Макмахон, заслуженный профессор биологии рака, возглавляющий команду из Калифорнийского университета, называет революционным лечение определенных видов меланомы с помощью «Вемурафениба».

«Однако эффективность препарата, — говорит он, — оказалась недолговременной, поскольку его применение вызывало в опухолях лекарственную устойчивость к нему. Разработанный нами метод прерывистой терапии позволил пролонгировать его эффективность и существенно продлить жизнь мышам с меланомой».

Международная группа ученых из Швейцарии и США обнаружила, что в процессе выработки устойчивости меланомы к «Вемурафенибу» раковые клетки привыкают к лекарству и становятся зависимыми от него. Чтобы выяснить механизм возникновения лекарственной резистентности меланомы, ученые создали экспериментальную модель — лабораторных мышей, пораженных меланомой. В ходе эксперимента животные сначала, как и люди, отвечали на лечение, их опухоли стали постепенно уменьшаться. После терапии в течении нескольких месяцев раковые клетки выработали устойчивость к лекарству — так же, как это происходит при лечении страдающих меланомой людей. Изучая реакцию опухоли на лечение «Вемурафенибом», исследователи установили, что клетки меланомы под воздействием лекарства начинают в избыточных количествах производить мутантный белок, кодируемый геном BRAF, — удивительно, но именно на подавление активности этого белка и было изначально направлено действие препарата. Также ученые обнаружили, что раковые клетки помимо устойчивости к этому лекарству приобретают и зависимость от него. Клеткам меланомы «Вемурафениб» становился необходимым для дальнейшего роста. Тогда авторы работы предположили, что прерывание курса лечения может отрицательно подействовать на клетки-«наркоманы», которые начнут погибать в отсутствие препарата. Эта гипотеза была доказана в ходе эксперимента на мышах — при дискретном лечении резистентная опухоль у грызунов уменьшилась, и они смогли прожить более 100 дней. В то же время животные, которых лечили обычным образом, умерли раньше этого срока. На основе этого открытия исследователи разработали дискретный курс лечения с периодическими перерывами в приеме препарата. Во время таких перерывов клетки меланомы, не получив дозу необходимого им лекарства, погибали. Для подтверждения результатов данной работы исследователи планируют провести клинические испытания дискретного метода лечения на пациентах.
Несмотря на большое количество осложнений в действии препарата и еще большее количество вопросов по его действию, «Вемурафениб» поступил в продажу, при этом «Вемурафениб» — весьма дорогой препарат, стоимость курса лечения в течение 6 месяцев составляет 56 400 долларов.

Анализ эффективности «Ипилимумаба» (синонимы: Ipilimumab, «Ервой», Yervoy, MDX-010 или MDX-101) — нового биотерапевтического таргетного препарата для лечения меланомы.

«Ипилимумаб» в марте 2011 года был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США для лечения меланомы на 3-й и 4-й стадиях под рыночным названием «Ервой» (Yervoy). Этот препарат был разработан фармацевтической компаниейBristol-Myers Squibb.


«Ервой» представляет собой таргетный препарат — моноклональное антитело человека, воздействующее на иммунную систему больного, пораженного злокачественной опухолью. На мембране цитотоксичных Т-лимфоцитов (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) расположена молекула белка — антитело семейства иммуноглобулиноподобных молекул, выполняющая функцию костимуляторной молекулы, которая экспрессируется активированными Т-клетками. Четкого понимания механизмов противоопухолевого эффекта этого препарата нет. CTLA-4 «вероятно, играет важную роль в регуляции естественных иммунных ответов» (Tarhini A. A., Iqbal F., 2010. «CTLA-4 blockade: therapeutic potential in cancer treatments». Onco Targets Ther 3: 15–25). Считают, что препарат «Ервой» связывает молекулу CTLA-4. По сути, молекула CTLA-4 является ингибирующим рецептором, который ограничивает Т-клеточную активацию. Упрощая, можно сказать, что CTLA-4 действует, как тормоз, на Т-клетки, и этот тормоз блокируется. Поэтому «Ервой» дает возможность больному самостоятельно сопротивляться болезни, а его Т-клеткам начать атаковать рак.


Ген, кодирующий цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген (CTLA-4), картирован на 2-й хромосоме (2q33). Для этого гена характерен полиморфизм. То есть один тип антител не может быть эффективным для всех больных. Этим во многом объясняется различная эффективность препарата для разных пациентов одной клинической группы. Наиболее исследуемыми являются 2 полиморфизма гена — замены С/Т в позиции 318 в промоторной области и замена G/A в позиции 49 в первом экзоне, приводящая к аминокислотной замене аланина на треонин.

История создания препарата началась с 1990-х годов, когда американский иммунолог Джеймс Эллисон на поверхности Т-лимфоцитов обнаружил молекулу, названную им CTLA-4. Оказалось, что эта молекула играет важную роль — запрещает иммунной системе атаковать собственные ткани организма. Несколько позже удалось понять, что клетки злокачественных опухолей воздействуют на CTLA-4, активно защищаясь от лимфоцитов и блокируя реакцию клеточной цитотоксичности. Вместе со своими коллегами и при поддержке ряда биотехнологических компаний Эллисон наладил производство иммунологического препарата на основе моноклональных антител, который может временно блокировать CTLA-4 и активировать Т-лимфоциты. Блокада CTLA-4 позволяет иммунной системе эффективно находить и атаковать раковые клетки меланомы.


James P. Allison (Джеймс Эллисон), Chair of the Immunology Program in the Sloan-Kettering Institute

В статье под названием «Армии Т-лимфоцитов» профессор Эллисон говорит: «Это лекарство отличается от любого другого лекарственного препарата, применяемого для лечения рака. Вы лечите иммунную систему онкологического больного». Инактивация CTLA4 исправляет патологическое состояние иммунитета — устраняет иммунную толерантность (терпимость) организма онкобольного к злокачественным опухолям. Опухоли имеют многочисленные хитрые механизмы для уклонения от иммунной системы человека, и блокирование одного из них —CTLA4 (то, что Эллисон назвает «CTLA4 Блокада») может действовать как ключ зажигания, стимул иммунной системы для начала атаки на опухоль.

Итак, согласно результатам международного исследования, представленного в рамках ежегодного конгресса Американского общества клинической онкологии в Чикаго (2010 г.), на фоне приема препарата «Ервой» выживаемость больных увеличивалась в среднем на 10 месяцев. В исследовании приняло участие 576 пациентов со злокачественной меланомой. Исследователи также сообщили, что на фоне приема препарата у пациентов было зафиксировано торможение развития метастазов.


Джед Волчок (Jedd D. Wolchok, MD, PhD, Associate At-tending Physician and Director of Immunotherapy Clinical Trials at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York)

«Эти результаты подтвердили опубликованные в прошлом году данные об увеличении общей выживаемости при метастатической меланоме с использованием "Ервой", — сказал профессор Джед Волчок, руководитель иммунотерапевтических клинических испытаний в Онкологическом центре Нью-Йорка, США. — В исследовании наблюдался даже случай четырехлетней выживаемости, и это одно из преимуществ иммунотерапии перед токсическими препаратами химиотерапии. Иммунная система — это "живое лекарство", она в состоянии адаптироваться к изменениям в опухоли, изменчивость обычно позволяет опухоли приобрести устойчивость и уклониться от обычной токсической терапии».

Рекомендуемая доза «Ипилимумаба» составляет 3 мг/кг. Препарат вводится внутривенно в течение 90 минут каждые три недели. Всего на трехмесячный курс лечения необходимо четыре дозы.Стоимость такого курса лечения превышает 120 000 американских долларов.

Со временем эксперты выяснили, что больные по-разному реагируют на введение препарата «Ервой». Положительный ответ на лечение может проявиться как через несколько недель (время необходимо, чтобы в организме собралась армия T-клеток для борьбы с меланомой), так и через несколько месяцев от начала лечения.

Поскольку действие препарата связано с активизацией всей иммунной системы организма, возможно возникновение серьезных побочных эффектов. Сообщается о нескольких смертельных случаях на фоне терапии «Ипилимумабом», связанных с полиорганной недостаточностью, а также с перфорацией кишечника в результате колита. К побочным эффектам действия препарата относят ряд других осложнений: диарею, тошноту, рвоту, снижение аппетита, колиты, гепатиты, дерматиты (вплоть до токсического эпидермального некролиза), невриты, параличи, воспаления гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, глаз. Эти побочные эффекты могут проявиться как непосредственно на фоне лечения, так и спустя несколько месяцев после инфузии препарата.

Если побочные эффекты очень выражены и угрожают жизни больного, врач должен принять решение о прекращении или приостановке терапии «Ипилимумабом».

Исследователи наблюдали одно- и двухлетние показатели выживания для пациентов, принимавших «Ервой». И хотя терапия ипилимумабом связана с рядом серьезных побочных эффектов, включая воспалительные процессы, диарею и даже смерть пациентов, недостаток возможностей для спасения больных меланомой на поздней стадии заболевания побудил Управление контроля качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрить этот препарат.

Согласно информационным данным medikforum, примерно половина пациентов, принимавших «Ервой» (Ipilimumab), все еще были живы через год после начала лечения. Среди пациентов контрольной группы, не получавших этого лекарства, выживаемость была в два раза ниже. «Это позволяет говорить о значительном успехе в деле создания лекарства от меланомы — первого нового препарата за 40 лет».
Также «Ервой» предполагается применять для лечения отдельных форм рака легких и рака простаты.


Следующим шагом будет проверка этих новых препаратов в комбинации. Во время ASCO 2011 две компании, разрабатывающие Ipilimumab (Bristol-Myers Squibb) и Vemurafenib (Roche), объявили, что они будут сотрудничать в исследовании, чтобы оценить сочетание двух препаратов у пациентов с BRAF-мутацией метастатической меланомы.

Анализ новейшего лекарственного средства «Пембролизумаба» для иммунотерапии меланомы на основе моноклональных антител к мембранному белку PD-1


В 1990-х гг. группа японских ученых под руководством Юичи Ишиды открыла ген PD-1, кодирующий молекулу PD-1 (programmed celld eath protein-1, белок программируемой клеточной смерти 1), эта молекула была обнаружена на погибающих Т-лимфоцитах, в дальнейшем было сделано предположение о возможности использовании этой молекулы для борьбы с раком.


В первом ряду сидит слева Юичи Ишида (Yuichi Ishida), профессор Университета Киото (Япония), ведущий исследователь

Опухоли уклоняются от иммунной системы, в том числе, за счет синтеза молекулы-лиганда PDL1 и ее расположения на мембране своих клеток. Этот лиганд может связываться с рецептором PD1, который присутствует на активированных T клетках, в результате функция этих цитотоксических лимфоцитов подавляется, а опухоль продолжает успешно развиваться. Белок PDL1 в целом блокирует работу иммунной системы, в частности не давая ее эффекторной части — цитотоксическим CD8+ Т-клеткам распознавать и уничтожать раковые клетки. Поэтому, блокада такого способа торможения атаки иммунитета со стороны раковых клеток — возможная терапевтическая стратегия мобилизации внутренних защитных механизмов на борьбу с опухолями. Подчеркнем, что особенностью этой стратегии является действие препарата не на саму опухоль, а на клетки иммунной системы человека, заболевшего раком, которые к началу лечения эффективно дезактивировались злокачественными клетками.


Точки приложения моноклональных антител к белку PD-1

В конце 2014 года для борьбы с прогрессирующей меланомой пояились два новых препарата с одинаковым действием, производства двух известных американских фармацевтических компаний. Это уже поступивший в продажу «Пембролизумаб» (дополнительные путающие названия этого препарата — «Кейтруда», «Ламбролизумаб», МК-3475) от Merckand Co. И «Ниволумаб», производимый «Бристоль-Майерс Сквибб».

Несмотря на то обстоятельство, что «Пембролизумаб» проходит только вторую стадию клинических испытаний, FDA(США) разрешило продавать этот препарат для лечения людей с неоперабельной меланомой или болезнью на последних стадиях, когда существующая противоопухолевая терапия не эффективна. А так же(важно!) для тех больных, у кого меланома начало прогрессировать после применения и пилимумаба, или, в случае наличия мутации BRAF V600, после терапии ингибитором BRAF. Так же следует подчеркнуть, что во второй фазе испытаний обычно оценивается краткосрочная безопасность лекарственного средства, а также(важно!) доказательство его клинической эффективности и определение терапевтического уровня дозирования. То есть, пока никто по существующим правилам не доказал эффективность лечения этим препаратом меланомы,так же не ясно, какая же доза препарата должна быть назначена. Американское регуляторное ведомство утвердило препарат «Кейтруда» для лечения меланомы в рамках ускоренной процедуры.

Итак, эти препараты представляют собой получаемые в лабораторных условиях гуманизированные антитела (анти-PD1-антитела), мишенью которых является белок PD-1 цито-токсических лимфоцитов. Можно предположить, что эти моноклональные антитела могут быть эффективны против других типов злокачественных опухолей, описанным образом активируя противоопухолевый иммунитет. И действительно, за 15 лет исследований уже установлено, что ответ на препарат был у 18% больных немелкоклеточным раком легкого, у 27% больных с почечно-клеточным раком. При меланоме — у 28%. Так же известно, что это лекарство способно сдерживать рост различных злокачественных опухолей в течение 20–31 месяцев, а потом опухоль привыкает, приспосабливается к введению препарата, и продолжает свой губительный рост.

Стоимость месячной дозы лечения препаратом «Кейтруда» составит 12500 американских долларов,а годовой курс — $150000 (в рублях это 5907540 рублей). На что может рассчитывать больной и его родственники, готовые заплатить почти шесть миллионов рублей?

Обычно под лечением хочется всем понимать возможность вернуть себе здоровье и изба-виться от болезни. Но в случае применения «Кейтруды» речь может идти только о продлении жизни пациента с меланомой.

Принято считать, что срок выживаемости после постановке диагноза «Меланома» не превышает шести месяцев. Это утверждение можно принять только с многочисленными оговорками, да и то речь может идти лишь о медиане выживаемости. Производитель декларирует, что почти 2/3 пациентов после начала клинических испытаний препарата прожили 12 месяцев. А 1/3 больных погибла. Когда погибнут от меланомы остальные – пока не ясно. Вообще-то сходная выживаемость регистрировалась ранее в клинических испытаниях недорогого химиотерапевтического препарата дакарбазина. В компании «Мерк» отмечают, что в настоящее время не установлено, как прием препарат «Кейтруда» влияет на улучшение показателей выживаемости или симптоматику заболевания.


Препарат «Кейтруда», ранее известный как MK-3475, представляет собой антитело, мишенью которого является белок под на-званием PD-1, экспрессируемый иммунными клетками


Антонио Рибас (Antoni Ribas), профессор медицины отделения гематологии-онкологии в Школе медицины Дэвида Геффена UCLA

Руководитель исследования «Кейтруды» профессор Антонио Рибас считает, что частота положительного противоопухолевого ответа и продолжительность реакции организма на препарат «Кейтруда» намного выше, чем у предыдущих известных препаратов, применяемых при меланоме. В целом, объективная реакция наблюдалась в исследованиях Рибаса у 34 процентов пациентов. У них отмечалось 30-процентное уменьшение размера опухолей. Недостатком препарата является то обстоятельство, что нет тестов для определения будет ли препарат подавлять рост меланомы или нет. Пациенты могут лечиться, а эффекта не будет.

Белок PD-1 все же крайне важен для нормального функционирования иммунной системы. Поэтому его блокада может влиять не только на рост опухоли, но и вызывать необратимые изменения в здоровых органах. Например, наблюдаются смертельные воспаления легких — пульмониты. Могут развиться другие аутоиммунные процессы.

Так или иначе запущен конвейер по производству таргетных препаратов для лечения зло-качественных опухолей. На кону десятки миллиардов долларов, и опять деньги определяют правила игры.


Сюзанна Топалян (Suzanne L. Topalian), профессор хирургии и онкологии, Директор Программы по меланоме в Сидни Киммел Онкологическом центре

Профессор Топалян считает, что существует важнейшая проблема устойчивости к целевой (таргетной) терапии, и блокирование одного пути может привести к появлению другого.

Мы считаем, что в стратегии блокирования белка PD-1, как способа лечения меланомы есть ряд серьезных недостатков.

Первый связан с тем обстоятельством, что при прогрессировании меланомы количество опухолевых клеток больше, чем нужных цитотоксических лимфоцитов, которые есть и теоретически могут быть произведены организмом онкологического больного, тем более если уже проводились курсы химиотерапии.

Второй, это то, что защита опухоли достаточно сложна, и защитный лиганд PDL1, далеко не единственный, и, что более важно, не самый значимый способ сохранения жизнеспособности меланомы.

Третий связан с новыми данными, которые свидетельствуют о ведущей роли эффекторных клеток неспецифического иммунного ответа в уничтожении опухоли, и понятно, что на эту часть противоопухолевой защиты человека эти антитела никак не влияют.

Четвертый — разрушение любых моноклональных антител в организме. Несмотря на методику гуманизации моноклональных антител, что в основном снимает проблему иммунного ответа на введение антител больному, все же организм больного способен разрушать эти антитела (иммунная система человека способна вырабатывать антитела против любого терапевтического белка).

Пятый связан с крупными размерами молекул моноклональных антител, которые не способны проникать глубоко в опухоль.

Шестой и очень важный недостаток обусловлен неспособностью моноклональных антител блокировать рецептор у всех больных, это обусловлено генетическим разнообразием — некоторой природной вариабельностью структуры молекулы PD1.

Седьмой недостаток связан с осложнениями, блокада рецептора PD1 может приводить к существенному усилению аутоиммунных реакций, иногда приводящих к смерти из-за поражения легких или кишечника.

А главное, что не один таргетный препарат не способен излечить прогрессирующую меланому.

Психосоматика.онлайн

Меланома на члене.

Меланома на члене с точки зрения медицины — это одним из видов злокачественных образований. Является меланома наружных половых органов. Чаще диагностируется меланома у женщин, такое заболевание составляет порядка 5% всех меланом. Злокачественное поражение мужских половых органов наблюдается значительно реже — у 1% населения. Заболевание хоть и встречается редко, но отмечается быстрым прогрессированием и нередко приводит к летальному исходу. В чём причины? Ответ найдём в справочнике, где описаны примеры конфликтов, из-за которых возможен диагноз, симптом. Психосоматика 2.0 разбирается с новым подходом.

Меланома на члене=СБП дермы пениса.

Конфликт: Конфликт обезображенности, нарушение целостности в отношении

Примеры: У мужчины половой акт вызывает отвращение.

Конфликт может быть пережит замещающе за кого-то, например, у

отца появляется ужас и отвращение, когда он представляет

гомосексуальные действия своего сына.

Вербальная атака на пенис или качества мужчины как любовника.

Ткань: Дерма пениса (Corium) – мозжечок-мезодерма.

Активная фаза: Локальное деление клеток дермы, рост меланомы.

Биол. смысл: Утолщение дермы, чтобы защитить индивидуума от осквернения.

Одной из клинико-анатомических разновидностей меланобластомы является меланома головки полового члена, возникающая на коже полового члена или на слизистой оболочке (наружном отверстии мочеиспускательного канала или уретры, внутреннем или наружном листке крайней плоти).

И КАК Я ПОЛУЧУ СПРАВОЧНИК?

После оплаты вам будет доступна ссылка для скачивания книги в pdf-формате. Справочник содержит около 300 страниц.

Каждая болезнь подкреплена чётким конфликтом.

helle Hautkrebsformen

Russian translation: немеланомные злокачественные опухоли кожи

GLOSSARY ENTRY (DERIVED FROM QUESTION BELOW)
German term or phrase:helle Hautkrebsformen
Russian translation:немеланомные злокачественные опухоли кожи
Entered by:This person is a ProZ.com Certified PRO inGerman to Russian translation, English to Russian translation

Click the red seal for more information on what it means to be a ProZ.com Certified PRO. ‘, this, event, ‘300px’)" onMouseout="delayhidetip()"> vera12191

20:54 Aug 26, 2009
German term or phrase:helle Hautkrebsformen
Das Spinaliom gehört zu den hellen Hautkrebsformen.
This person is a ProZ.com Certified PRO inGerman to Russian translation, English to Russian translation

Click the red seal for more information on what it means to be a ProZ.com Certified PRO. ‘, this, event, ‘300px’)" onMouseout="delayhidetip()">vera12191

Local time: 21:03
немеланомный рак кожиExplanation:
немеланомный рак кожи
или
Немеланомное раковое образование кожи.
Опять помогает английский.

А если пишут schwarz, то это меланомный.

Die drei am häufigsten auftretenden Arten an Hautkrebs sind Melanome, Basalzellkarzinome (BCC, für engl. basal cell carcinoma) und Plattenepithelkarzinome (SCC, für engl. squamous cell carcinoma). BCC und SCC werden auch als heller Hautkrebs bezeichnet (NMSC, für engl. non-melanoma skin cancer).

То есть в Вашем варианте можно написать и немеланомные формы рака кожи или
немеланомные формы раковых образований кожи.

Я еще встречал перевод "непигметный" рак кожи. Но тут никакой гарантии дать не могу.

Еще можно раковые (ново)образования кожи немеланомного характера. тут уж более или менее по вкусу. Главное. что дорожка от hell до немеланомного прослеживается однозначно.

Как выглядят метастазы рака: фото опухолей во всех органах

В народе онкологию называют королевой заболеваний. Ежегодно она уносит миллионы жизней вполне еще трудоспособных граждан, и входит в тройку мировых «лидеров» по количеству смертности населения планеты.

Именно этим можно объяснить патологический страх человека перед диагнозом «рак» и термином – метастазы.

Что это такое?

Метастазы – это вторичные очаги, которые имеют злокачественную природу и считаются тяжелейшим проявлением рецидива рака. Могут распространяться по организму больного из места локализации опухоли через кровоток, лимфатическую систему, а так же увеличиваясь в размерах, прорастать в соседние органы и системы функционирования.

Как происходит метастазирование, можно узнать из этого видео:

Процесс характеризуется множественностью вариантов, принципиально разнящихся друг с другом, природой происхождения и способом распространения по телу человека. Кроме того, различные его проявления с различной частотой приникают в те или иные участки организма, при этом часто их развитие не сопровождается выраженной симптоматикой.

Вирховский

Патология Вирхова образовывается в верхней области ключицы на шее, провоцирующим фактором считается злокачественная опухоль желудка.

Фрагменты пораженных раком структур движутся по лимфатокам, перетекая в шейный узел. Вследствие того, что дальнейший их путь прегражден, больные клетки приступают к формированию в этом месте нового образования с той же природой.

Основной причиной появления данного типа метастаза медики считают опухоль брюшной системы, поджелудочной железы, либо цирроз печени.

Выглядит в виде крупного уплотнения, правильной, округлой формы, очерченные контуры, пальпация очага воспаления болевых ощущений не вызывает.

Крукенбергский

Характеризуется лимфагенной природой образования и располагается в яичниках. Составляет порядка 40% патологических новообразований вторичного типа от всего количества метастазирования в данном органе.

Возникает при раковых диагнозах:

  • желудка;
  • груди;
  • кишечных отделов;
  • желчевыводящих протоков;
  • мочевого пузыря и цервикальной аномалии.

Часто изолирован, причем это не является показателем запущенности его стадирования. В основном, поражаются обе части органа. Отличаются небольшими размерами, гладкой поверхностью и полным отсутствием дискомфорта при надавливании на образование.

Шницлеровский

Процессами Шницлеровского именуют развитие очаговых опухолей в клетчатых тканях в районе прямой кишки и парерактальных узлов лимфы.

Прощупываются при надавливании пальцами, видимый болевой синдром отсутствует.Провоцирует данный тип метастаз онкология желудка.С точки зрения науки, интересен тем, что локализуется в удаленных сегментах организма.

Представляет собой уплотнение, напоминающее форму яйца и характеризуется ровными, гладкими очертаниями. Передвижение атипичных клеток происходит через лимфатическую систему через следующие желудочные пути:

  • из правой части органа;
  • из оттока, выходящего за пределы полости;
  • из путей, заканчивающихся в лимфе брюшины.

В этой статье информация про карциному прямой кишки.

Остеобластический

Данный тип развивается в костных тканях и активизирует деятельность остеобластов, чрезмерная активность которых провоцирует повышенные кальциевые отложения в твердых тканях, вызывая тем самым их стремительный рост.

Причины возникновения опухолевых очагов:

  • рак груди;
  • онкология простаты;
  • поражения щитовидной железы;
  • саркома.

Остеобластический метастаз отличается от других видов вторичных опухолевых образований крайне неблагоприятным прогнозом эффективности лечения и низким процентом выживаемости пациентов.

Солитарный

Солитарный тип – единичные образования злокачественной природы, расположенные в легких или тканях головного мозга. Крайне редко – в других органах. Величина – более 3 см, диагностируется при рентгеновском обследовании. Если находится в легком – обволакивается паренхимой органа и является активным проявлением немелкоклеточной формы рака.

Его появление имеет выраженную связь с курением – 90% больных солитарным метастазированием – имеют многолетнюю никотиновую зависимость. Приникающая способность очагов поражения в органы стремительная и практически не поддается коррекции.

Остеолитический

Вторичная патология, так же, как и описанная выше, сосредоточена в костной ткани, однако, специфика ее негативного влияния на ткани имеет свою особенность. Планомерно разрушая структурную составляющую костей и провоцируя усильную деятельность остеокластов, вызывает мутацию и качественное изменение состава тканей на молекулярном уровне.

Чаще всего страдают ребра, кости таза и нижних конечностей. Иногда аномалия захватывает и головной мозг, частично ограничивая его деятельность. Отличительная особенность от аналоговых патологий – не разрастание тканей за счет появления костных опухолей, а наоборот, стойкое их разрушение.

Описание

Процессы метастазирования активно запускаются более чем у 80% страдающих раком тех или иных отделов, диагностируемых на поздних стадиях течения заболевания.

Такое единичное либо множественное отсеивание клеточных фрагментов злокачественной опухоли – явление, жизненно опасное. Рассмотрим, как выглядят данные злокачественные очаги в различных органах и системах функционирования организма человека.

В легких

Онкология легких – лидер среди диагнозов с ранним и агрессивным метастазированием.

Образования множественные, правильной, округлой формы.Имеют более плотную, чем сам орган структуру и более нежный, розоватый оттенок.

Похожие на шаровидные подвижные тени, они за короткий промежуток времени способны захватить практически всю поверхность органа.

Их отличительная особенность – четкий легочный рисунок, который сохраняет свою природную форму даже в тех местах, где он опоясывает образования.

В печени

Метастазы этого органа отличаются от других тем, что могут иметь как простое, так и сложное строение, поэтому внешне они могут выглядеть совершенно по-разному.

В первом случае – этооднородные по структурному содержанию, очаги, отличающиеся ровными, правильными очертаниями и имеющие различную эхогенность. Иногда они окружены темным ободком и напоминают глаз рыбы.

При сложном их строении состав тканей различен – внутри образование более плотное, а текстура неоднородна, что отлично видно на фото.

В основном, характеризуются множественностью процессов и легко диагностируются на УЗИ.

В костях

Затронутые необратимые участки твердой ткани на фото имеют более темный цвет. Контур органа в зоне развития аномалии деформирован, а сам очаг имеет красный оттенок и несколько объемную форму, выступая над поверхностью кости на 1 – 2 мм. По консистенции более мягкие и рыхлые, чем место, на котором они располагаются. Появляются множественно, величина варьирует от 0,5 мм до 4 – 5 см.

Эффективно ли кормление грудью, как профилактика рака груди? Тут мнение специалистов.

На коже

Расположены на поверхности кожных покровов ипохожи на небольшие пятна или правильные узелки округлой формы.При пальпации прощупывается их более плотная структура в сравнении с кожным эпителием в состоянии нормы.

Характер распространения множественный, агрессивный, аномалии способны быстро увеличиваться в размерах.

Цвет – преимущественно бежевый, похожий на естественный оттенок кожи, который, по мере роста онкологии меняется к более темному – красному, с синюшным отливом, фиолетовому, либо даже черному.

Часто обволакивающий их ореол выглядит воспаленным, при этом ранки могут отекать и выделять неприятную на запах, кровоточащую жидкость.

В лимфоузлах

Процессы метастазирования носят обширный характер и проявляются в виде достаточно крупных узловых уплотнений, которые не только прощупываются, но и отлично видны невооруженным глазом.

Множественные бугристые уплотнения выступают высоко над поверхностью шеи, при пальпации – подвижны. Отличаются багровым кожным ореолом, опоясывающим места проявления узловых соединений.

В позвоночнике

Имеют консистенцию средней плотности, нежный оттенок, при относительной внешней хрупкости, быстро разрушают костную ткань и выходят на поверхность межпозвонковых отделов органа. На фото, видно, что пораженные костные участки несколько меняют свою форму и величину. Располагаются, как правило, в центральном отсеке позвоночника.

В голове

На самом деле, метастазы, находящиеся в головном отделе, характеризуются более светлым цветом, но для их диагностики пациенту вводится красящий пигмент, вследствие чего на фотоизображении аномалии, напротив, более темные.

Так удобнее их визуализировать. Могут быть как единичными, так и множественными, различными по величине. Самые мелкие – это очаги, менее 0,5 см в диаметре, крупные — более 7 – 8 см. Структура опухоли неоднородная, бугристая, ближе к центральной части образование уплотнено и более темное.

В кишечнике

В отделах кишечника метастазы более крупные, отличаются насыщенным темным, местами черным, цветом. По внешней структуре напоминают орех, но имеют консистенцию мягкую и несколько эластичную. Образовываясь во внутренней части кишечника, уже спустя короткое время прорывают орган и выходят на поверхность, сдавливая ткани и препятствуя процессам пищеварения.

В брюшной полости

Распространяется очагово, закрепляясь на внутренней стороне органа, имеющего мембранную структуру.Закрепляясь единожды, далее становятся неподвижными.Довольно крупные очаги, имеют несколько вытянутую форму и сосредотачиваются в основном в нижней части брюшины, где количество смазывающей мембрану, жидкости, ограничено.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмитеCtrl+Enter.

Психосоматика.онлайн

СПРАВОЧНИК БОЛЕЗНЕЙ И ИХ ПРИЧИНЫ

Справочник болезней — это настоящая находка для тех, кто занимается психосоматикой, психологией, техниками гельштаттерапии, процессингом и терапевтов. А также для простых людей, желающих понять и решить свои болезни.

35001500 рублей

* Акция до 14 апреля 2020 года.

Этот справочник создан на основе знаний Германской Новой Медицины (ГНМ). – Это новое течение в медицине, созданное в 80-х годах прошлого века немецким врачом Р. Хамером.

К сожалению, доктор Хамер не слишком любил излагать свои знания на бумаге. Он издал своего рода таблицы с кратким описанием конфликтов, но ими практически невозможно пользоваться, если не знать в деталях теорию ГНМ.

Доктор Хамер открыл пять биологических законов, объясняющих причины, ход развития, и процесс естественного исцеления от заболеваний, основанных на универсальных биологических принципах. Если интересно, можете ознакомиться с их описанием по ссылке —5 биологических законов.

Поскольку какой-то внятной, систематизированной и понятной неспециалисту информации по ГНМ на русском языке нет, то наша команда решила заполнить этот пробел и на свет появился этот справочник болезней.
Наша команда не ставила целью точно перевести всю книгу, потому что в ней много бесполезной с точки зрения психосоматики информации, а сконцентрировался на причинах заболеваний. Также были привлечены другие источники для более глубокого понимания содержания конфликтов, которые лежат в основе болезней.

Я тестировал эти знания из ГНМ в течение года на своих клиентах и могу с уверенностью сказать, что на данный момент это самая подробная и точная информация из всего, что есть по этой тематике на рынке.

Следует отметить, что знания ГНМ – действительно научные, собранные путем анализа компьютерной томографии мозга при различных заболеваниях и достаточно точно объясняют взаимосвязь душевных конфликтов и эмоциональных проблем с соответствующими заболеваниями.

dr.Mirokov

Комментарий читателя: