Как определяется меланома по системе Кларка и Бреслоу

Прежде чем заниматься лечением, необходимо определить стадию заболевания Перед тем как приступить к терапии, специалист должен выявить стадию опухоли кожи. В расчет берется ряд значимых показателей.

К таким показателям относятся:

  • распространенность злокачественных клеток на лимфатические узлы, локализующиеся вблизи;
  • размер новообразования;
  • глубина опухоли.

При необходимости лимфатические узлы иссекаются. Так ведется контроль над меланомой кожи и берется ткань для анализа. Специалист осматривает больного, и если поражение раковыми клетками объемное, проводят сканирование костей и мозга, обследование грудной клетки, изучение функционирования печени и забор анализа крови.

Особенности течения

Выделяется несколько стадий опухоли, прогноз каждой из них различный.

Бывает нулевая, первая, вторая, третья, четвертая стадии:

  1. Нулевая – опухолевые клетки расположены только во внешней ткани дермы, вглубь они не идут.
  2. На первой стадии опухоли кожи толщина не превышает 1 миллиметра, на поверхности дермы могут появляться язвочки. Лимфатические узлы не затронуты. В некоторых ситуациях опухоль может достигать в толщину 2 мм, но изъязвления в данном случае не образуются.
  3. На второй стадии прогноз все еще оптимистичный. Толщина опухоли равняется 1-2 миллиметрам, поверхность может быть изъязвлена. В эту же группу относят поражения с толщиной свыше 2 мм, их поверхность может иметь изъязвления. Идет распространение на близко находящиеся лимфатические узлы.
  4. На третьем этапе прогноз хуже. Идет распространение на близко находящиеся ткани и лимфатические узлы. Может наблюдаться выход зараженных клеток за основное образование, но без затрагивания лимфатических узлов.
  5. На четвертой стадии прогноз самый плохой. На этом этапе поражаются лимфоузлы, органы, близко расположенные участки кожи.

Меланома кожи на нулевой стадии подразумевает образование микроскопических опухолевых клеток, которые сложно распознать, как вредоносные

Важно! Даже грамотное выявление стадии меланомы кожи не предотвращает возникновение рецидивов. Рак может появиться вновь и возникнуть на другой части тела.

Распределение больных меланомой кожи по толщине и уровню инвазии опухоли (абсолютное число (%))

Особенности течения по Кларку

Прогноз на 1 и 2 стадии может идти по Кларку:

  1. На первом этапе инвазии новообразование располагается в пределах дермы.
  2. На втором уровне по Кларку идет распространение новообразования в сосочковый слой кожи.
  3. На третьем уровне новообразование доходит до границы между сетчатым и сосочковым слоями кожи.
  4. На четвертом этапе по Кларку идет прорастание в сетчатый слой кожи.
  5. На пятом опухоль распространяется в клетчатку под кожей.

На самом последнем этапе заболевания опухоль проникает под кожу

Особенности течения по Бреслоу

Толщину образования по Бреслоу определяют при помощи микрометра от уровня базальной мембраны. Если инвазия составляет до 0,85 миллиметров, риск метастазирования низкий.

Толщина Бреслоу говорит об абсолютной глубине проникновения злокачественного новообразования в дерму (как выглядит опухоль с той или иной толщиной можно увидеть на фото). Измерение идет в миллиметрах. Принимается во внимание толщина от верхнего слоя до самых глубинных слоев.

По шкале выделяют 4 класса:

Зависимость результатов 5-летней выживаемости радикально оперированных больных первичной меланомой кожи от толщины первичной опухоли по Бреслоу

Толщина первичной опухоли, мм

* Различие в результатах выживаемости между группами больных с толщиной первичной опухоли соответственно 1.51-2.00 мм и 2.01—2.50 мм статистически достоверно. Х 2 – 5.22, Р Прогноз ставят исходя из стадии:

  • На первой и второй образование находится в первичном очаге. При этом пятилетняя выживаемость равна 85%.
  • На третьей стадии идет поражение регионарных лимфатических узлов и метастазирование. В итоге пятилетняя выживаемость снижается до 50% (при затрагивании одного лимфоузла). Если затронуто несколько узлов, прогноз ухудшается – 15-20%.
  • При 4 стадии 5-летняя выживаемость составляет всего 5%.

Разные стадии опухоли подразумевают различные прогнозы выживаемости

Выявляют меланому кожи в основном на 1 и 2 стадии, клинические фото опухоли детально отображает состояние кожи больного. Прогноз при этом зависит от толщины новообразования. Именно она является показателем массы новообразования, а от этого зависит риск появления метастазов.

У меланомы стадии 1 (как она выглядит, вы можете увидеть на фото), если толщина менее 0,75 мм, лечение может быть проведено хирургическим путем. При этом прогноз благоприятный, а пятилетняя выживаемость достигает 96-99%. Примерно у 40% пациентов толщина новообразования небольшая. Они относятся к группе низкого риска. При метастазировании в процессе гистологического исследования очага может быть выявлена или спонтанная регрессия, или вертикальный рост.

В 60% случаев опухоль с толщиной более 3,64 миллиметров приводит к летальному исходу. Определить ее можно по внешним признакам – меланома возвышается над уровнем дермы.

Выживаемость зависит и от месторасположения опухоли. Лучше, если новообразование появилось на голенях и предплечьях, хуже – если на слизистой, голове, стопах или кистях.

Если меланома начинает возвышаться над уровнем кожи – это может привести к летальному исходу

Неблагоприятные признаки

На начальных стадиях выживаемость у женщин лучше, чем у мужчин. Это обусловлено тем, что располагается новообразование у женщин преимущественно на голенях. В этом месте увидеть опухоль легче при визуальном осмотре.

У пожилых людей выживаемость хуже, это связано с тем, что меланому выявляют на поздней стадии и у мужчин она может носить акрально-лентигинозный характер.

Меланома может появляться вновь. Спустя 5 лет после удаления данный процесс встречается в 10% случаев. Чем толще опухоль, тем больше риск ее рецидивирования.

Из неблагоприятных признаков на 1 и 2 стадии стоит отметить:

  • возникновение островков-сателлитов, располагающихся вне основного очага;
  • изъязвления;
  • высокая митотическая активность.

Одним из основных неблагоприятных признаков заболевания является возникновение язв в месте поражения

Определение пятилетнего процента выживаемости

Пятилетняя выживаемость по системе Кларка определяется следующим образом:

  1. Первый уровень инвазии – опухоль находится в пределах дермы (100%).
  2. Второй уровень – прорастание в сосочковый слой (95%).
  3. Третий уровень – прорастание в границы между сетчатым и сосочковым слоями (82%).
  4. Четвертый – проникновение в сетчатый слой дермы (71%).
  5. Пятый – проникновение в клетчатку (49%).

Заключение

Определить стадию меланомы можно по нескольким разработанным системам. Во внимание принимается толщина опухоли, ее размер, наличие изъязвлений, глубина поражения. Выживаемость пациента напрямую зависит от стадии. Лечение подбирается в каждом конкретном случае индивидуально.

На начальных стадиях шансы на выздоровление лучше, играет роль и место локализации новообразования, пол больного и множество других признаков. На последних стадиях развития болезни шансы выжить не такие хорошие, но при правильно подобранной терапии они есть.

Меланома 4 мм по Бреслоу, Кларку 4, pT4рNОMО. N0?

В продолжение предыдущего поста о биопсии сторожевых лимфоузлов при толстых меланомах .

Прям «с колес» и практически «онлайн».

7 марта

— Здравствуйте, дядя Вадик. Вы не врач? Вы бывший пациент, я правильно поняла?
Можно вам медицинский вопрос задать? Не про лечение, а про сторожевые лимфоузлы. И ещё, де можно посмотреть истории пациентов с длительной ремиссией?

— Добрый вечер!
Vladlive.com тут можно посмотреть. Всякие истории.
И да, я не врач 🙂 А про сторожевые л/ задавайте вопросы. Это мой конек уже 7 лет

— Меланома левой голени, операция в феврале 2018. Адьювантная терапия интерфероном. С ноября 2018 по настоящее время только наблюдение.
ПЭТ-КТ от **.01.19 чисто, цитология пахового лимфоузла от **.02.19 на фоне крови в небольшом числе элементы л/у, фрагменты жировой ткани 1 ст.ост.
В настоящее время в паху с левой стороны обнаружила шарик под кожей размером с горошину. Не болит, не беспокоит. Это метастаз?

— Это скорее всего увеличенный л/у. Но по какой причине он увеличен сказать я не могу.
УЗИ для начала, а если узист заметит в нем что то подозрительное, то биопсия.
А в связи с чем делали цитологию и каким образом?

Попутно вопрос: вы в ***** где оперировались? Вам БСЛУ не предлагали сделать?
Тонкоигольная биопсия, или такая здоровая игла с набалдашником (щелкает очень характерно)?

— pT4aNoMo 2С стадия По УЗИ лимфоузел 2 см.на 8 мм.
Отравили на ПЭТ-КТ. Затем в процедурном кабинете иглой взяли анализ. Это всё

Я БСЛУ настаивала сделать, в областном онкологическом — отказали. Я наблюдаюсь на **************. АСТ и АЛТ 890 стали на интерфероне. Все лечение отменили

— Ясно.
Не, я врачей не знаю. Просто знаю что в этом ЛПУ как-бэээ делают как-бэээ БСЛУ.
Да не было у вас никакого лечения. Интерферон… бестолку это все. Либо есть мтс, либо нет.

Иголка такая была? Это мне неделю назад тыкали

— Неееееет! Обычный шприц

— Ясно. Дело в том, что тонкоигольная биопсия может косячить. Может просто не оказаться в материале клеток меланомы
А это толстая игла. Куски ткани отщипывает
Ну, короче, что сейчас говорить. Надо снова смотреть на узи ваш шарик и в случае подозрений тыкать его снова

— А ПЭТ-КТ? Неужели не достоверный анализ?

— ПЭТ КТ имеет определенное разрешение и видит новообразования от 3-5 мм.
По этому и надо сделать узи. УЗИст грамотный смотрит структуру л/у

через три дня

— Добрый день. По УЗИ единичный лимфоузел увеличен, изменен и светится. Не очень активно. Гипоэхогенный, с фестончатым краем, дифференцировка слоев сохранена, гипертрофия коркового слоя. Васкуляризация не усилена.
Могу я настаивать на биопсии? Или уже бесполезно все?

— Добрый вечер! Можете, конечно. Более того, это нужно сделать

— Если сторожевые узлы удалять, нужно соглашаться?

Операция по определению сторожевых л/у проводится в течении 6 мес (макс)после удаления первичной опухоли.
Если у вас в л/у сейчас будет найден мтс , то в таком случае выполняется лимфодиссекция (удаление всего коллектора регионарных л/у).
Конечно соглашаться…

— Получается, меня вообще не лечили?
Подытог: биопсию делать, потом решать, что дальше делать. Так?

— По поводу лечили/не лечили:
Вы мне не показали первоначальные результаты гистологии, но исходя из вот этого pT4aNoMo могу предположить, что толщина опухоли была пару миллиметров как минимум

pT4рNОсMО уровень инвазии по Кларку 4, по Бреслоу 4. 2С стадия.
Узловая эпителоклеточная меланома левой голени включая область тазобедренного сустава с высоким риском регионального и отдаленного метастазирования.
Это гистология. Операция в феврале 2018

— Т.е. одной из причин отказа в БСЛУ могла стать именно толщина, т.к. считается, что толстые меланомы имеют большую вероятность метастазирвоания через кровь и нет смысла смотреть лимфу. С одной стороны, в этом есть некий смысл, но с другой
а) Не факт что это произойдет , и «отловленный» микрометастаз в л/у все равно может дать очень длительную ремиссию
б) Обнаруженный микромтс переводит болезнь в III стадию и позволяет начать адъювантную терапию новыми препаратами (только с III стадии начинается такое лечение).

А, ну значит я прав.

Касательно интерферона. Интерферон присутствует во всех рекомендациях, включая американские. Но его эффективность очень низкая, а побочки бывают очень серьезные. По этому на сегодняшний день от него вообще потихоньку начинают отказываться .
Вообще не факт что ваша «шишка» — это зло.
Л/у могут увеличиваться по многим причинам. Вернее причина одна — инфекция, но ее происхождение может быть разным
Т.е. вы правы — надо взять пункцию и все станет понятно

А, вот еще что, как я писал выше, все разговоры про БСЛУ теперь смысла не имеют, т.к. уже год прошел

— После 6 месяцев терапии Альтевиром 10 млн. 3 раза в неделю АСТ 890, АЛТ 900. Чуть не закопали

— Да, вот, собственно, об этом и речь!

еще через день

— Сегодня заключение —МТС в паховые л/узлы слева. Через две недели назначили операцию Дюкена. МРТ головы — чисто.

— Ясно. У вас есть БРАФ мутация, которая предполагает использование препаратов таргетной терапии — Тафинлар + Мекинист. (Браф подтвержден . Про это мы отдельно говорили. прим Дядя Вадик)
т.е. после лимфодиссекции надо будет сразу начинатьлечение.
Либо таргетами, либо иммунотерапией.

Ну а по поводу собственно мтс… ну что я могу сказать😐 Ситуация стандартна, к сожалению.

— Стоимость препаратов космическая. Их можно выбить бесплатно?

— Их ОБЯЗАНЫ выдать бесплатно. Все препараты есть в перечне ЖНВЛП

— Кто решает таргеты или иммунотерапия? А вакцины? Не доказана эффективность?

— Решает лечащий врач.
По поводу вакцин — никаких вакцин. Единственная «вакцина» (генномодифицированный вирус герпеса) которая зарегистрирована в мире — это « Имлигик» (T-VEK) «. Но используется он только для уколов прямо в опухоль.

Ну и немного документов.

Диагноз и гистология. Февраль 2018

Тонкоигольная биопсия. Февраль 2019

УЗИ лимфоузлов. Март 2019

«Первопричина» всей истории.

Ну и нужно отметить, что ПЭТ КТ не показала ничего дополнительного.

Пока что это все. Теперь девушке предстоит лимфодиссекция и дальнейшая терапия. Осталось только отметить, что «косметолог», к которому обращалась несколько месяцев назад моя собеседница, предлагала «быстренько лазером удалить».

Касательно биопсии лимфоузла. Вот, /vse/nabolelo/melanoma-breslou-15-mm-klark-ii/ в декабре 2018 был похожий случай, когда тонкоигольная биопсия ничего не показывала, но в л/у происходил рост метастазов. Как проводится биопсия лимфоузла «чтоб наверняка», я вам скоро покажу (прям во всех подробностях).

Ну и вопрос — нужно ли было проводить биопсию сторожевых лимфоузлов, дабы все это дело обнаружить в феврале 2018г в виде микромтс — остается открытым.

Добавочка от 17.04.2019

Результат лимфодиссекции — 4 пораженных лимфоузла. В адъювантной терапии отказано (и таргетной и иммунотерапии) с мотивировкой «денег нет, но вы держитесь там… хорошего настроения»

Меланома 5 стадия по кларку

Меланома 5 стадия по кларку

Здравствуйте. Дополнительное лечение не нужно. Шансы хорошие.

Здравствуйте. Да, Вы можете записаться на платный приём без направления позвонив по телефонам отдела платных услуг.

Здравствуйте, Елена. О каких повторных анализах Вы говорите? Если речь о пересмотре микропрепаратов, то нужно забрать стёкла и блоки в вашем онкодиспансере и привезти их к нам в диспансер. По прибытию в Санкт-Петербург позвоните по телефону отдела платных услуг и запишитесь на консультацию к онкологу.

Здравствуйте, Вероника. Можете записаться на консультацию по телефону +7 (931) 333-50-68. С собой возьмите все медицинские документы.

Здравствуйте. Динамическое наблюдение.

Здравствуйте, Ирина. Дополнительное лечение не нужно. Динамическое наблюдение подразумевает проведение регулярного обследования через определенные промежутки времени. Для снижения вероятности рецидива и метастазирования Вы ничего сделать не сможете. После радикально выполненной операции показано только динамическое наблюдение.

Здравствуйте, Ольга. Да, есть. Вам нужно оставить опасения и продолжить спокойно заниматься своими делами.

Здравствуйте, Игорь. При меланоме кожи низкой степени риска рецидива (стадии от T1аN0M0 до T3аN0M0) адъювантное лечение не показано.

Здравствуйте, Анна. В отношении стадии: T3 — это опухоль, толщиной от 2,01 мм до 4,0 мм по Бреслоу; T2 — это опухоль, толщиной от 1,01 мм до 2,0 мм по Бреслоу. В стадии не указан один из критериев: «а» — без изъязвления или «b» — с изъязвлением. При меланоме с низкой степенью риска рецидива лекарственное лечение не показано (к этой группе относится стадия T3аN0M0 и менее). При меланоме с промежуточной (стадия T3bN0M0 и более) и высокой степенью риска рецидива после удаления опухоли иногда рекомендуется проведение адъювантной иммунотерапии, однако доказательства эффективности лечения не убедительны. Адъювантная химиотерапия не рекомендуется.

Как определяется меланома по системе Кларка и Бреслоу

Прежде чем заниматься лечением, необходимо определить стадию заболевания Перед тем как приступить к терапии, специалист должен выявить стадию опухоли кожи. В расчет берется ряд значимых показателей.

К таким показателям относятся:

  • распространенность злокачественных клеток на лимфатические узлы, локализующиеся вблизи;
  • размер новообразования;
  • глубина опухоли.

При необходимости лимфатические узлы иссекаются. Так ведется контроль над меланомой кожи и берется ткань для анализа. Специалист осматривает больного, и если поражение раковыми клетками объемное, проводят сканирование костей и мозга, обследование грудной клетки, изучение функционирования печени и забор анализа крови.

Особенности течения

Выделяется несколько стадий опухоли, прогноз каждой из них различный.

Бывает нулевая, первая, вторая, третья, четвертая стадии:

  1. Нулевая– опухолевые клетки расположены только во внешней ткани дермы, вглубь они не идут.
  2. На первой стадииопухоли кожи толщина не превышает 1 миллиметра, на поверхности дермы могут появляться язвочки. Лимфатические узлы не затронуты. В некоторых ситуациях опухоль может достигать в толщину 2 мм, но изъязвления в данном случае не образуются.
  3. На второй стадиипрогноз все еще оптимистичный. Толщина опухоли равняется 1-2 миллиметрам, поверхность может быть изъязвлена. В эту же группу относят поражения с толщиной свыше 2 мм, их поверхность может иметь изъязвления. Идет распространение на близко находящиеся лимфатические узлы.
  4. На третьем этапепрогноз хуже. Идет распространение на близко находящиеся ткани и лимфатические узлы. Может наблюдаться выход зараженных клеток за основное образование, но без затрагивания лимфатических узлов.
  5. На четвертой стадиипрогноз самый плохой. На этом этапе поражаются лимфоузлы, органы, близко расположенные участки кожи.

Меланома кожи на нулевой стадии подразумевает образование микроскопических опухолевых клеток, которые сложно распознать, как вредоносные

Важно! Даже грамотное выявление стадии меланомы кожи не предотвращает возникновение рецидивов. Рак может появиться вновь и возникнуть на другой части тела.

Распределение больных меланомой кожи по толщине и уровню инвазии опухоли (абсолютное число (%))

Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение

Для цитирования: Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение // РМЖ. 2003. №11. С. 658

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, РАМН

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, РАМН

Современные эпидемиологические исследования четко установили стремительный рост заболеваемости меланомой кожи (МК) в разных странах, в том числе и в России, что позволяет рассматривать этот факт, как общую тенденцию в мире [8]. Одним из основных пусковых механизмов, лежащих в основе этого явления, считается произошедшее за последнее время по различным причинам увеличение суммарного времени воздействия ультрафиолетовой части спектра естественного солнечного света на кожу человека, не всегда генетически к этому подготовленную. Избыточная инсоляция приводит не только к повреждению кератино– и меланоцитов, но и вызывает специфическую иммуносупрессию, связанную с нарушением функции естественных клеток–киллеров, что сопровождается повышенным риском развития неходжкинских лимфом и опухолей кожи, включая меланому [4]. Среди других факторов риска меланомы в настоящее время выделяют: фототип кожи I–II (склонность к солнечным ожогам кожи, рыжие волосы, голубые глаза, светлая кожа), общее число доброкачественных меланоцитарных невусов на коже индивидуума, присутствие лентиго и веснушек, наличие трех и более атипичных меланоцитарных невусов, три и более эпизода тяжелых солнечных ожогов кожи в течение жизни, а также семейное накопление случаев меланомы у близких родственников [20].

В России, по данным Е.М. Аксель с соавторами, в 1999 году в структуре онкозаболеваемости доля МК у мужчин составила 1%, у женщин – 1,6%. По сравнению с 1990 годом эти цифры возросли на 12–16%. Темп прироста стандартизованных показателей заболеваемости МК в России с 1992 по 1999 гг. оказался равным 30%, уступая лишь раку щитовидной и предстательной желез [2]. Следует отметить, что среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место. Так, составляя структурно не более 10% от всех форм рака кожи, она ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи. Причина этого феномена состоит в том, что в отличие от базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи меланома в значительно большей степени представляет собой модель злокачественной опухоли, для которой характерны не только местный рецидив или появление регионарных лимфогенных метастазов, но в значительно большей степени развитие отдаленных метастазов в различных тканях и внутренних органах.

Традиционно меланома кожи считается злокачественной опухолью с вариабельным и зачастую непредсказуемым клиническим течением. В то же время локальная МК не является болезнью с однозначно плохим прогнозом. Стойкое излечение после хирургического иссечения первичного очага опухоли на ранних стадиях развития может быть достигнуто у 80–90% больных. С другой стороны, стандартная операция по удалению локальной инвазивной меланомы кожи далеко не всегда гарантирует больному возможность длительного безрецидивного выживания, под которым понимается не только отсутствие местного рецидива, но также и отдаленных метастазов. Такое различие в клиническом течении локальной меланомы кожи объясняется рядом свойств этой опухоли, установленных впервые более 30 лет назад.

Научный прогресс в понимании биологических свойств МК человека был достигнут в конце 60–х годов XX века и связан с именами двух американских ученых–патологов Кларка и Бреслоу. В 1967 году W.H. Clark внедрил в рутинную практику микроскопической диагностики меланомы кожи определение уровня инвазии опухоли в нижележащие слои дермы [11]. Впервые была предложена методика микростадирования локальной меланомы кожи, которая хорошо коррелировала с возможным прогнозом болезни и основывалась на анатомическом строении кожи. До этого стадия для локальной меланомы кожи выставлялась на основании значения максимального диаметра опухоли. Такая попытка оценить прогноз первичной опухоли была по сути обречена на неудачу, так как, во–первых, для меланомы кожи нехарактерны большие линейные размеры по максимальному диаметру, превышающие 2 см. Во–вторых, горизонтальное макроскопическое распространение опухоли в незначительной степени коррелирует с микроскопическим нарастанием инвазии.

Автором метода было предложено выделять 5 уровней инвазии меланомы кожи в дерме (рис. 1).I уровень– клетки меланомы находятся в пределах эпидермиса и характер инвазии соответствует меланоме in situ;II уровень– опухоль разрушает базальную мембрану и инвазирует верхние отделы сосочкового слоя дермы;III уровень– клетки меланомы заполняют весь сосочковый слой дермы, но не проникают в подлежащий ретикулярный слой;IV уровень– инвазия ретикулярного слоя дермы;V уровень– инвазия подлежащей жировой клетчатки (рис. 1).

Рис. 1. Уровни инвазии по методике W.H. Clark

В 1970 году A. Breslow предложил еще одну методику установления микростадии первичной меланомы кожи [9]. Суть ее заключалась в измерении толщины опухоли или ее максимального вертикального размера в миллиметрах. На практике для этого используется микрометр, установленный в окуляре микроскопа, с помощью которого производится замер наибольшего вертикального сечения опухоли. Верхней границей этого замера служит гранулярный слой эпидермиса, а нижней – наиболее глубоко расположенные клетки меланомы в структурах дермы или подкожно–жировой клетчатки.

Проведенные многочисленные клинические исследования по изучению факторов прогноза меланомы кожи позволили выявить высокую значимость определения уровней инвазии и толщины опухоли, причем именно толщина опухоли оказалась наиболее информативным показателем в оценке прогноза, превосходя все другие клинические и морфологические признаки в однофакторном анализе.

Выживаемость больных после удаления первичной меланомы кожи и/или метастазов в регионарные лимфоузлы напрямую связана с микростадией болезни и степенью вовлеченности лимфатических коллекторов.Правильное определение уровня инвазии и толщины опухоли, а также характера поражения регионарных лимфоузлов является ключевымв распознавании прогноза болезни и главным ориентиром в планировании дополнительного профилактического лечения. Именно поэтому современное стадирование меланомы кожи по системе TNM не осуществляется дооперационно, а выполняется после ее удаления и последующего гистологического исследования.

С середины XX века, когда проводились первые попытки выделения клинических стадий меланомы, использовались различные подходы к созданию научной системы стадирования заболевания. Так, до настоящего времени существует предложенная Clark с соавт. клинико–гистологическая классификация, которая основывается на биологических свойствах опухоли, а именно гистологическом типе и характере роста первичной опухоли (табл. 1). Согласно этой классификации выделяют следующие основные морфологические типы меланомы: 1) поверхностно распространяющаяся меланома; 2) узловая меланома; 3) меланома типа злокачественного лентиго; 4) акрально–лентигинозная меланома.

МК поверхностно распространяющегося типахарактеризуется относительно благоприятным прогнозом, что связано с присутствием двух фаз в ее развитии. Фаза радиального роста обладает низким потенциалом метастазирования (II уровень инвазии по Кларку) и может продолжаться в течение нескольких лет (до 10). Фаза радиального роста, тем не менее, облигатно переходит в фазу вертикального роста, которая характеризуется инвазией клеток опухоли в ретикулярный и подкожно–жировой слои и высоким потенциалом метастазирования.

Узловая меланомав своем развитии проходит только фазу вертикального роста, обычно характеризуется инвазией опухолевых клеток в глубокие слои дермы (III, IV и V уровни инвазии) и обладает значительно худшим прогнозом.

Меланома типа злокачественного лентиго, также как и поверхностно–распространяющаяся меланома, в своей эволюции претерпевает двухфазность процесса, причем фаза радиального роста при этом типе опухоли может длиться гораздо дольше – 10, 20 и более лет. При этом она имеет свои отличия от таковой при поверхностно распространяющемся типе меланомы. Условно можно выделить две стадии в фазе радиального роста при меланоме кожи типа злокачественного лентиго. Первая стадия не является инвазивной и соответствует злокачественному лентиго – облигатному предраку. Вторая стадия этого процесса знаменует собой начало инвазивного роста и переход злокачественного лентиго в меланому типа злокачественного лентиго. Степень инвазии в данном случае менее выражена, чем при меланоме поверхностно распространяющегося типа. Тот же самый феномен развития – местный рост в глубину дермы и подкожно–жирового слоя характерен и для меланомы типа злокачественного лентиго в фазе вертикального роста. Однако эта фаза здесь может развиваться в течение ряда лет, а не месяцев, как при меланоме поверхностно распространяющегося типа, что объясняет отсутствие резких скачков в биологическом течении опухоли и низкий риск развития метастазов. Прогноз при этой форме меланомы более благоприятный, чем при поверхностно распространяющемся типе.

Акрально–лентигинозная меланомачаще всего локализуется на коже ладоней и подошв, в области ногтевого ложа. По своим морфологическим особенностям она в значительной степени схожа с поверхностно распространяющейся МК и также имеет двухфазность развития: фазу горизонтального и вертикального роста. В то же время отмечено, что этот тип опухоли отличается более агрессивным характером течения, чаще и раньше метастазирует. В определенной степени этот факт объясняется тем, что специфическая локализация затрудняет естественную визуализацию опухоли и акрально–лентигинозная меланома кожи в большинстве случаев диагностируется уже на стадии инвазивного роста.

В целом клинико–гистологическая классификация меланомы кожи по четырем основным типам является достаточно информативной при определении предварительного прогноза. Вместе с тем, как указывалось выше, точный прогноз заболевания возможен только после проведения гистологического исследования пораженного материала. Во всем мире для этой цели используется объединенная TNM/UICC/AJCC система стадирования меланомы кожи, разработанная совместно Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) и Комитетом по ТNM классификации Международного противоракового союза (UICC) в 1983–1988 гг. Пройдя несколько переизданий без существенных изменений, до недавнего времени эта классификация выглядела следующим образом (табл. 2). Однако полученные за последние два десятилетия результаты исследований свидетельствовали о том, что данная система не включает многие из используемых сегодня прогностических факторов и нуждается в серьезной корректировке. Новая измененная версия системы стадирования меланомы кожи получила одобрение Американского объединенного комитета по раку и Международного противоракового союза и включена в 6–е издание TNM классификации 2002 года [24]. Учитывая, что эта редакция не получила пока широкого распространения в России, мы посчитали целесообразным привести ее в сокращенном виде (табл. 3). Принципиальными изменениями, включенными в новую редакцию, можно назвать следующие: при гистологическом исследовании первичной опухоли акцент делается на толщину опухоли по Бреслоу и ее изъязвление; при определении характера поражения лимфатических узлов в качестве основных факторов прогноза рассматривается количество пораженных узлов, способ выявления (клинически или при гистологическом исследовании), а также присутствие изъязвления на поверхности первичной опухоли; при характеристике отдаленных метастазов учитывается их локализация и уровень ЛДГ; присутствие изъязвления на поверхности первичной опухоли ухудшает прогноз заболевания на I, II и III стадиях; случаи транзиторных метастазов и сателлитных поражений в зоне первичной опухоли выделены в отдельную IIIC стадию.

Таким образом, основываясь на клинико–патологических данных, в настоящее время выделяют следующиепрогностические группы больных МК:

1. Больные, имеющие очень высокий риск (более 80%) умереть от прогрессирования заболевания в течение 5 лет с момента установления диагноза, – при наличии отдаленных метастазов МК (IV стадия).

1. Больные, имеющие очень высокий риск (более 80%) умереть от прогрессирования заболевания в течение 5 лет с момента установления диагноза, – при наличии отдаленных метастазов МК (IV стадия).

2. Больные, имеющие высокий риск (50–80%) развития рецидивов меланомы кожи в течение 5 лет с момента операции, – при наличии метастазов МК в регионарные лимфоузлы (III стадия), а также при толщине первичной опухоли, превышающей 4 мм (IIb–IIc стадии).

3. Больные, имеющие промежуточный риск (15–50%) развития рецидивов заболевания, – при толщине первичной опухоли от 2,0 до 4,0 мм (IIa–IIb стадии).

4. Больные, имеющие низкий риск рецидивирования (до 15%), – при толщине первичной опухоли менее 2,0 мм (I–IIa стадии).

Несмотря на широкую рекламную кампанию в целом ряде стран мира, проводимую онкологами и врачами общей практики в средствах массовой информации и направленную на популяризацию знаний о факторах риска развития МК, ранних признаках злокачественного перерождения и возможности их выявления при самообследовании кожи, продолжает оставаться значительным число больных с наружной локализацией опухоли, которые обращаются за помощью на стадиях, когда болезнь приобретает системный характер.

Основными симптомами злокачественной трансформации новообразования кожи являются любые изменения его размеров, формы и характера пигментации, наблюдаемые в течение одного или нескольких месяцев. Настораживающими в этом смысле следует считать также зуд в области образования, изъязвление его поверхности, появление кровоточивости. При наличии выраженной клинической картины и соответствующего анамнеза диагноз меланомы кожи для специалиста не представляет трудности. Существуют, тем не менее, ситуации, когда оправдана тактика динамического наблюдения или диагностического удаления. Дифференциальный диагноз меланомы проводится с доброкачественными пигментными образованиями, раком кожи, воспалительными или инфекционными процессами, другими заболеваниями. Из инструментальных методов исследования следует отметитьэпилюминисцентную микроскопию– неинвазивный метод исследования образований кожи в специальной иммерсионной среде с помощью дерматоскопа, а также метод компьютерной диагностики, когда зафиксированное с помощью цифровой видеокамеры изображение особым способом сохраняется в памяти компьютера и по определенным признакам сравнивается с имеющейся базой данных.

Говоря о новых диагностических подходах, следует отметитьметод биопсии«сторожевого» или «часового» лимфоузла, который уже получил широкое распространение в мире, как стандартный метод диагностики микрометастатического поражения регионарных лимфоузлов [21]. В России эта методика только еще начинает использоваться при меланоме кожи. Метод основан на предположении, согласно которому метастазы в регионарных л/у возникают в определенном порядке, обусловленном анатомическими особенностями лимфооттока от того или иного участка кожи. При этом, как правило, один или несколько регионарных лимфоузлов, называемых «сторожевыми», первыми стоят на пути оттока лимфы и, следовательно, первыми поражаются мигрирующими с током лимфы опухолевыми клетками. Метод позволяет выявлять микрометастазы МК в клинически неизмененных регионарных л/у и, таким образом, является мощным прогностическим фактором. Он также позволяет отказаться от выполнения профилактических лимфодиссекций – травматичных оперативных вмешательств, нарушающих естественную циркуляцию лимфы и увеличивающих риск локальной диссеминации.

Современные подходы к лечению МК различаются в зависимости от стадии заболевания и могут быть представлены следующим образом (табл. 4).

Хирургический метод лечения остается ведущим для больных МК с первичной опухолью и/или регионарными метастазами. Основные рекомендации по хирургическому иссечению первичной меланомы касаются границ отступа от опухоли. В настоящее время четко показано, что широкое иссечение (4–5 см от краев опухоли) не улучшает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения. Общепринято, что для меланомы in situ адекватным является отступ 0,5–1 см, при предполагаемой толщине опухоли до 1 мм отступ составляет 1 см, при толщине опухоли 1–4 мм – 2 см. И лишь при первичных опухолях с выраженной инвазией (более 4 мм толщиной) может быть рекомендован отступ, превышающий 2 см.

Долгое время оставался нерешенным вопрос о целесообразности выполнения профилактических лимфодиссекций у больных МК без клинически определяемых метастазов в регионарные лимфоузлы. Проведенные проспективные клинические исследования не показали какого–либо позитивного эффекта профилактической лимфаденэктомии на общую выживаемость больных, в связи с чем рутинное выполнение таких операций не рекомендуется [6].

Из представленных выше данных, касающихся прогноза заболевания, становится ясно, что основными категориями больных, которым показано дополнительное профилактическое (адъювантное) лечение, являются больные, имеющие промежуточный и высокий риск последующего возникновения рецидивов и метастазов заболевания, после иссечения у них инвазивной меланомы кожи и/или метастазов в периферические лимфоузлы. По данным статистики, больные с толщиной первичной опухоли, превышающей 4 мм, а также в случае развития метастазов МК в регионарные лимфоузлы имеют высокий риск прогрессирования заболевания, и 50–80% таких больных погибают в течение двух лет с момента установления диагноза [7].

Очевидно, что больные с поверхностными формами опухоли (при толщине первичной опухоли до 2 мм) не нуждаются в такого вида терапии, поскольку могут быть излечены хирургическим методом, а также еще и потому, что на сегодняшний день эти виды терапии еще недостаточно совершенны. При своевременном выявлении опухоли на ранних, начальных этапах развития хирургическое лечение может рассматриваться, как адекватный метод, приводящий к тому, что 80–90% больных переживают 10–летний рубеж без проявлений болезни. В то же время у больных с отдаленными метастазами шанс на использование профилактического лечения уже упущен – они нуждаются в интенсивной полихимиотерапии, эффективность которой, к сожалению, остается неудовлетворительной.

Проблема лекарственной профилактики метастазов меланомы кожи после хирургического лечения у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания продолжает оставаться важной и актуальной, поскольку, как и 15–20 лет назад, несмотря на огромное количество проведенных исследований, сегодня в мире не существует общепринятой тактики лечения этой категории больных.

С профилактической целью при МК использовались как биологически активные вещества, обладающие иммуногенными свойствами (Corynebacterium parvum, вакцина БЦЖ, интерфероны), так и химиотерапевтические препараты (в основном производные имидазол–карбоксамида и нитрозомочевины). Если говорить о профилактической химиотерапии и в первую очередь об использованиидакарбазина, как препарата, наиболее широко применяемого в лечении МК, следует отметить, что этот вид адъювантного лечения получил активное распространение в России, причем не только у больных, перенесших лимфаденэктомию по поводу метастазов МК в регионарные лимфоузлы, но и после хирургического иссечения первичной опухоли, как наиболее доступный. Между тем многочисленные зарубежные и наши собственные данные свидетельствуют об отсутствии достоверного эффекта такого лечения на общую или безрецидивную выживаемость больных [1,15]. Аналогичные результаты получены и для других химиопрепаратов, обладающих, кроме того, более выраженной токсичностью. В то же время нами был отмечен определенный профилактический потенциаларанозы, нового отечественного нитрозопроизводного, разработанного в РОНЦ РАМН [1]. В ходе исследования установлено, что араноза обладает сдерживающей активностью в отношении роста скрытых микрометастазов МК у больных с высоким риском прогрессирования. Вместе с тем необходимы крупномасштабные рандомизированные исследования, направленные на накопление опыта профилактического использования препарата. В связи с вышеизложенным, считаем необоснованным рутинное назначение в послеоперационном периоде адъювантной химиотерапии больным МК II–III ст.

Другим направлением в современной системе профилактического лечения больных МК с неблагоприятным прогнозом являетсяиммунотерапия рекомбинантным интерфероном(рИФ- a ), который благодаря своим уникальным биологическим свойствам в течение длительного времени находится в центре внимания исследователей. Говоря о меланоме кожи, следует отметить, что основанием для изучения возможностей профилактического лечения послужили данные о том, что применение рИФ- a является эффективным у 10–15% больных с метастатической МК, вызывая в одной трети случаев стойкие длительные ремиссии. К настоящему времени проведено большое количество проспективных кооперированных исследований, выполненных ведущими исследовательскими группами США и Европы, с целью изучить эффективность различных дозовых режимов двух основных препаратов рИФ – a -2a и a -2b у больных МК II и III стадий. Как и в случае с профилактической химиотерапией, полученные результаты достаточно противоречивы и не позволяют окончательно оценить роль и место адъювантной иммунотерапии рИФ- a в общей системе профилактического лечения больных МК с неблагоприятным прогнозом заболевания. Тем не менее, проводя анализ представленных данных, можно получить представление о существующих на сегодняшний день в мире подходах к профилактическому применению рИФ и сделать определенные выводы. Так, в ходе ряда исследований было показано, что длительное использование малых доз интерферона (3–5 млн. МЕ), обладающих иммуномодулирующим потенциалом, дает определенный эффект на ранней, локальной стадии заболевания (IIa и IIb), что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости [13,23]. Такое лечение хорошо переносится больными и должно продолжаться не менее 12–18 мес. По результатам этих исследований Европейским медицинским агенством по изучению эффективности лекарственных средств было одобрено назначение малых доз рИФ a -2a в качестве профилактического лечения больных МК II стадии.

У больных МК с хирургически излеченными регионарными метастазами (III стадия) сдерживающий потенциал низких доз рИФ оказался явно недостаточным, поэтому акцент в международных кооперированных исследованиях делался на схемы, включающиевысокие дозы рИФ(10–20 млн. МЕ/м 2 ), которые, по мнению ряда авторов, обладают выраженным антипролиферативным эффектом [17,18]. Основополагающими в этом смысле явились результаты протоколов ECOG 1684, 1690, 1694, проведенных J. Kirkwood. Впервые было показано, что использование высоких доз рИФ в адъювантном режиме позволяет добиться увеличения не только безрецидивной, но и общей выживаемости. Эти результаты послужили основанием для того, чтобы в 1995 году в США высокодозная иммунотерапия рИФ- a -2b была официально разрешена Федеральной комиссией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами в качестве стандартного вида лечения больных МК, имеющих высокий риск метастазирования. Вместе с тем нельзя не отметить выраженную токсичность такого лечения. Так, около 75% больных, получавших высокие дозы рИФ, имели побочные эффекты 3–4 степени выраженности, что потребовало снижения дозы препаратов или остановки лечения. К наиболее часто встречаемым побочным эффектам терапии интерферонами относят гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгия, артралгия), усталость, депрессия, потеря аппетита и веса, миелосупрессия, тромбоцитопения, нарушение функции печени. Степень их выраженности зависит от дозы препарата.

В 2000 году был закончен набор больных в одно из наиболее крупных проспективных рандомизированных исследований, проводимых Меланомной группой EORTC, в ходе которого изучалась эффективность и переносимость схем адъювантного лечения с использованием средних (10 млн. МЕ 3 раза в неделю) и средне–малых (5 млн. МЕ 3 раза в неделю) доз рИФ a -2b. За 3 года в протокол было включено 1418 больных МК IIb и III стадий. Промежуточный анализ данных показал достоверноеулучшение показателей безрецидивной выживаемости при длительном использовании средне–малых доз рИФ у больных МК неблагоприятного прогноза, однако небольшой срок наблюдения за больными (средняя прослеженность составила 1,6 года) не позволяет делать окончательные выводы.

Исследования в этой области продолжаются, и рекомбинантные интерфероны остаются одними из наиболее широко изучаемых препаратов. Так, в конце 90–х годов ХХ века была разработана полусинтетическая форма рИФ- a -2b, дополнительно включающая молекулу полиэтиленгликоля. Новая технология PEG–модификации белков позволяет увеличить время циркуляции таких белков в кровяном русле, снижает их анти– и иммуногенность, уменьшает чувствительность к протеолизу. Уже первые предварительные клинические испытания показали хорошую переносимость и безопасность этих форм даже при использовании высоких доз. Важными особенностями фармакокинетики нового препарата являются его высокая биодоступность, длительное поддержание оптимальной терапевтической концентрации, отсроченная элиминация. Эти характеристики наряду с общими для интерферонов свойствами и низкая токсичность делают PEG–модификацию перспективным кандидатом для долгосрочного применения с целью профилактики метастазов МК. Такое исследование уже начато Меланомной группой EORTC в 2000 году, его основной задачей является оценка эффективности длительного профилактического лечения PEG–модификацией интерферона больных МК III стадии с хирургически излеченными метастазами в регионарные лимфоузлы (EORTC 18991). Предполагается, что новые данные позволят более объективно оценить возможности, которые дает профилактическая иммунотерапия рИФ- a больным МК с неблагоприятным прогнозом, и помогут в разработке стандартных методов адъювантного лечения этой категории больных.

Говоря о лечении метастатической МК, следует признать, что возможности лекарственной терапии очень ограничены и не могут удовлетворять клиницистов [22]. Несмотря на появление новых противоопухолевых препаратов и их многочисленных комбинаций, в том числе с различными биологически активными веществами, за последние 30 лет так и не было достигнуто значительного улучшения выживаемости больных на этапе реализации отдаленных метастазов. Медиана выживаемости больных с IV стадией заболевания составляет около 6–8 месяцев, а 5–летняя выживаемость не превышает 5%. Основную причину неудач исследователи видят в высокой устойчивости опухоли к основным группам химиотерапевтических препаратов, применяемых в онкологии. В результате только производные имидазолкарбоксамида, мочевины, платины, винкаалкалоиды и таксаны, оказывающие регистрируемый клинический эффект на рост метастазов в 10–20% случаев, продолжают оставаться препаратами выбора при лечении диссеминированных форм заболевания.

Дакарбазин, диметил–триазено–имидазол карбоксамид (DTIC), продолжает оставаться единственным официально зарегистрированным в США средством для лечения диссеминированной меланомы кожи, а его эффективность уже в течение 30 лет считается «эталонной» [14]. Частота объективных ответов, регистрируемых при использовании монотерапии DTIC, составляет 15–20%, а полные регрессии наблюдаются у 5% больных с диссеминированной формой заболевания. Наиболее чувствительными к препарату оказались метастазы МК в мягкие ткани, кожу, подкожно–жировую клетчатку, лимфоузлы, легкие. Средняя продолжительность ремиссий не превышает 3–6 месяцев. В целом терапия DTIC хорошо переносится больными, а его основные побочные эффекты ограничены тошнотой/рвотой и умеренной миелосупрессией.Наиболее часто используются следующие режимы монотерапии DTIC:1) внутривенное (в/в) введение препарата в дозе 200–250 мг/м 2 /день – 5 дней каждые 3–4 недели и 2) однократная 1–часовая в/в инфузия в дозе 850–1000 мг/м 2 с интервалом 3–4 недели.

Темозоламид– новый алкилирующий препарат второго поколения, производное имидазотетразинов. В отличие от DTIC препарат не требует активации в печени и при физиологической рН спонтанно превращается в свой активный метаболит. Его преимуществом является 100%–ная биодоступность при пероральном приеме и хорошая проникающая способность в ткани, включая пенетрацию через гематоэнцефалический барьер. Результаты Европейского многоцентрового исследования по сравнению клинической эффективности темозоламида (200 мг/м 2 – 5 дней) и DTIC (250 мг/м 2 – 5 дней) у нелеченных больных метастатической меланомой оказались практически одинаковыми. В настоящее время активно изучается активность препарата при метастазах МК в головной мозг.

Производные нитрозометилмочевины также широко используются в лечении диссеминированной МК, давая объективный ответ в 13–18% случаях. Их применение сопровождается длительной кумулятивной миелосупрессией с максимальной выраженностью на 4–5 неделе после завершения курса. Особый интерес представляют два новых перспективных отечественных противоопухолевых препарата из группы производных нитрозомочевины –аранозаинитруллин. Их эффективность в режиме монотерапии при диссеминированной меланоме кожи составляет 20% для аранозы и 18% для нитруллина, что не уступает эффективности стандартной х/т дакарбазином [3]. Оба препарата характеризуются умеренной токсичностью, связанной с миелосупрессией. Их эффективность повышается при использовании в сочетании с цисплатином, винкристином, дактиномицином.

Фотемустинявляется наиболее активным производным нитрозомочевины при метастатической меланоме кожи, обладая значительной проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер. Эффективность монотерапии фотемустином изучена в нескольких исследованиях, по результатам которых частота объективных ответов составила 20–25%, в том числе 5–8% полных эффектов [5]. Отличительной особенностью препарата является его значительная активность при метастазах МК в головной мозг – 21% объективных ответов. Медиана длительности ответа составляла от 18 до 26 недель. У пациентов с первым рецидивом заболевания фотемустин давал эффект в 30,7% случаев. Стандартная схема лечения включает в/в 60–минутные инфузии препарата в дозе 100 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни, далее следует 4–5 недель перерыва, затем введения проводятся каждые 3 недели в той же дозе. Следует отметить, что гематологическая токсичность 3–4 степени, включающая тромбоцитопению у 35% больных и нейтропению у 45% больных, является основным дозозависимым и дозолимитирующим осложнением. Однако она предсказуема, отсрочена, обратима и менее выражена при использовании препарата в качестве 1 линии химиотерапии.

Особый интерес представляют недавно опубликованные результаты кооперированного рандомизированного исследования по сравнительному изучению эффективности монотерапии DTIC и фотемустином, используемых в качестве 1 линии у больных с церебральными и нецеребральными метастазами МК в головной мозг [16]. Частота объективных ответов при использовании фотемустина оказалась в 2 раза выше, чем в группе DTIC – 15,5 и 7,2%% соответственно. Медиана выживаемости в первом случае составила 7,4 мес., во втором – 5,8 мес. Среди пациентов, не имевших до начала лечения метастатического поражения головного мозга, время до появления таких метастазов оказалось равным 22,7 мес. в группе больных, получавших фотемустин, и 7,2 мес. – в группе больных, получавших DTIC. Таким образом, подтвержден адъювантный эффект фотемустина в отношении развития метастазов МК в головной мозг.

Для достижения лучших результатов лечения были проведены попытки комбинации фотемустина с другими используемыми при МК препаратами. В исследованиях, где фотемустин комбинировался с дакарбазином, виндезином, тамоксифеном и цисплатином, ни в одном случае не было получено преимуществ ни по частоте объективных ответов, ни по времени до прогрессирования. Таким образом,в настоящее время признано целесообразным проводить монохимиотерапию фотемустином. В то же время его комбинация с лучевой терапией при одинаковой частоте объективных ответов дает увеличение длительности ответа и времени до последующего прогрессирования.

Цисплатин и винкаалкалоиды в режиме монотерапии обладают умеренной эффективностью, не превышающей 14%, и используются преимущественно в комбинированных химио– и биохимиотерапевтических режимах. Известными токсическими эффектами цисплатина являются нефро–, нейро–, ототоксичность, рвота и миелосупрессия. К побочным эффектам винкаалкалоидов относят периферическую нейропатию и миелосупрессию.

В последнее время при метастатической МК широко изучается активность таксанов, которые в режиме монотерапии дают 16–17% объективного эффекта и используются в качестве 2–3 линии химиотерапии.

Роль полихимиотерапии в лечении диссеминированной МК остается неясной. На сегодняшний день предпочтение отдается нескольким х/т режимам (табл. 5), которые в исследованиях II фазы показали наиболее высокую эффективность – до 30–50% [19]. Следует подчеркнуть, что большинство клинических ответов, достигнутых с помощью комбинированных режимов, были кратковременными и не отличались от эффектов, наблюдаемых при использовании монорежимов. Вопрос о роли тамоксифена, как препарата, потенцирующего действие цитотоксических агентов, также пока не решен окончательно [12]. Таким образом, как показывает накопленный международный опыт рандомизированных исследований, применение полихимиотерапии может приводить к более выраженному по сравнению с монохимиотерапией сдерживающему эффекту на рост метастазов, однако при этом достоверно не влияет на увеличение продолжительности жизни больных.

Остается еще не до конца изученным вопрос комбинирования полихимиотерапии с биопрепаратами, в первую очередь, такими как рекомбинантный интерферон- a и интерлейкин–2. Эффективность обоих препаратов в режиме монотерапии составляет 5–20% при средней продолжительности ответа 4–8 месяцев. В основе идеи комбинации химио– и иммунотерапии (био/иммунохимиотерапии) лежит концепция о возможном синергизме действия цитотоксических и биологически активных агентов [10]. Несмотря на то, что первые данные по биохимиотерапии появились в 1991 году, рандомизированных исследований было проведено сравнительно немного, причем полученные результаты довольно противоречивы. Для подтверждения превосходства биохимиотерапии над химиотерапией необходимы дальнейшие хорошо спланированные и качественно проводимые крупные рандомизированные исследования. Даже с учетом отдельных оптимистичных данных, свидетельствующих о более высокой эффективности комбинированных режимов, в настоящее время преждевременно рассматривать биохимиотерапию в качестве стандартного лечения больных диссеминированной МК.

В заключение следует отметить, что новые познания в биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможностей генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др., однако пока получены лишь предварительные результаты.

1. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Халястов И.Н. и др. Эффективность профилактической химиотерапии у больных меланомой кожи с хирургически излеченными метастазами в регионарные л

Популярные группы

Лечение (химиотерапия) рака кожи

Злокачественные эпителиальные опухоли кожи подразделяются на базальноклеточный рак, или базалиому (около 70-75% случаев), и плоскоклеточный рак (25-30%). К редким формам относятся — карцинома Меркеля, раки придатков кожи.

Как базалиома, так и плоскоклеточный рак кожи встречается преимущественно у людей пожилого возраста. Воздействие солнечного излучения является основным фактором риска, особенно у людей со светлой кожей. Обычно имеются множественные (30-50% случаев) очаги базальноклеточного или плоскоклеточного рака. Другими этиологическими факторами являются радиоактивное излучение, ожоги, рубцы, воздействие на кожу мышьяка, хроническое воспаление. Больные с хронической иммуносупрессией (при трансплантации органов, хроническом лимфолейкозе) имеют повышенный риск заболевания, как и люди с генетическими нарушениями, включая пигментную ксеродерму. Очевидно, что заражение вирусом иммунодефицита человека может способствовать более агрессивному течению базалиомы и плоскоклеточного рака.

Диагноз ставится на основании биопсии путем иссечения опухоли или соскоба, в зависимости от клинической ситуации.

Система стадирования, используемая для этих опухолей, является нетипичной, поскольку способность к метастазированию у них низкая. Базальноклеточный рак может иметь как узловую, так и язвенную форму. Метастазируют 0,1% базальноклеточных опухолей. Обычно это случается при длительно существующих опухолях, наиболее часто поражаются лимфатические узлы, а также легкие и кости.

Плоскоклеточный рак имеет большую способность к метастазированию (2%). Если он развивается на фоне иммунодепрессии, то протекает более злокачественно и метастазирует в 20-50% случаев. Язвенные формы, низкодифференцированные опухоли имеют явную склонность к метастазированию и худшему прогнозу. В большинстве случаев метастазы вначале появляются в лимфатических узлах (90%) с вероятностью развития отдаленных метастазов в легкие и кости в 50% случаев.

Хирургическое иссечение и лучевая терапия обладают примерно одинаковой эффективностью и могут быть выбраны в зависимости от индивидуальных и клинических особенностей случая. Хирургическое иссечение для плоскоклеточного рака может быть предпочтительнее при соблюдении принципов абластики. Это особенно важно, поскольку этот тип рака имеет большую, чем базалиома, способность к метастазированию. Для лечения базальноклеточного рака может использоваться любой из предложенных способов, включая криотерапию. Лучевая терапия может быть методом выбора в случае локализации обоих видов опухоли на участках кожи, где хирургическое иссечение может привести к плохому косметическому эффекту.

Использование ежедневных в течение 3-4 недель аппликаций 30% проспидиновой мази либо эмульсии фторурацила возможно лишь при ограниченном поверхностном поражении, и широкого применения не получило.

Лечение метастатических форм рака кожи

Для лечения всех форм диссеминированного рака кожи используются платиносодержащие режимы химиотерапии.

Цисплатин — 75 мг\м2 в\в капельно в 1-й день. Доксорубицин — 50 мг\м2 в\в капельно в 1 день. Интервал между курсами — 3 нед. Цисплатин — 25 мг\м2 в\в капельно с 1-го по 5 день. Метотрексат — 15мг\м2 в\в капельно в 1, 8, 15-день. Интервал между курсами — 3 нед.

Меланома кожи является относительно злокачественной опухолью, составляющей около 1,4% всех опухолей у женщин и 0,8% — у мужчин, однако последние десятилетия отмечаются настойчивым и неуклонным ростом заболеваемости меланомой.

Меланома значительно чаще встречается в пожилом возрасте (заболеваемость на 100 000 населения составляет 0,3 случая среди лиц до 30 лет и 10,7 случаев среди лиц после 70 лет). До 30-40% больных на момент обращения имеют стадию заболевания, требующую применения лекарственного лечения.

Прогноз при меланоме зависит от многих факторов (пол, возраст, локализация первичного очага и др.), однако наибольшее значение придается толщине опухоли по Бреслоу и, особенно, уровню инвазии опухоли по Кларку.

Считается, что меланома проходит 2 фазы в процессе роста:

Горизонтальный (радиальный) рост. На этом этапе хирургическое лечение дает хороший результат. Вертикальный (инвазивный) рост. Прогноз значительно хуже.

W.H. Clark выделял 5 уровней инвазии:

I — (меланома in situ). Меланомные клетки не распространяются на базальную мембрану; II — инвазия сосочкового слоя дермы; III — заполнение сосочкового слоя дермы до ретикулярного слоя; IV — проникновение в коллагеновые волокна ретикулярного слоя; V — инвазия подкожной жировой клетчатки.

Прогноз значительно хуже при уровне инвазии IV и выше.

Breslow предложил измерять толщину опухоли до сотых долей миллиметра, при этом III уровень инвазии по Кларку оказался разнородным по прогнозу: при толщине менее 0.76 мм он оказался идентичным I и II уровню, при 0,76 мм и более — ближе к IV. Прогноз резко ухудшается при толщине опухоли более 1,5 мм.

При первичной опухоли основным методом лечения является хирургический, удаление регионарных лимфоузлов показано только в случае их отчетливого поражения.

При толщине опухоли более 0,76 мм многими авторами рекомендуется профилактическое лечение, которое обычно проводится дакарбазином в монорежиме (3-4 курса), вакцинацией и ИФН-?, хотя исследования последних лет показали, что одинаково неэффективно как применение высоких доз ИФН в течение короткого времени, так и лечение в невысоких дозах (порядка 3 МЕ п/к 3 раза в неделю) даже в течение года. Статистически достоверное улучшение результатов было получено только при использовании следующего режима:

ИФН-2 по 20 МЕ/м2 5 раз в неделю в течение 8 недель, далее по 20 МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 48 недель.

При генерализованных формах меланомы основным методом лечения является лекарственный.

Наиболее эффективными при меланоме являются дакарбазин (ДТИК) (эффективность в монорежиме 20-22%), производные нитрозомочевины (эффективность 15-24%) и платины (15-20%). На основе этих препаратов создаются схемы комбинированной химиотерапии, которые на современном этапе используются для лечения диссеминированной меланомы. Наиболее чувствительными в порядке убывания являются метастазы в кожу и подкожную клетчатку, лимфатические узлы, легкие, наименее чувствительными — метастазы в печень, головной мозг и, особенно, в кости.

При наличии висцеральных поражений предпочтительным является включение нитрозопроизводных, особенно фотемустина, эффективность которого при метастазах в головной мозг превышает 30%, а внутриартериальное введение при метастазах в печень позволяет достичь 50% эффекта. Кроме того, ремиссии после использования нитрозопроизводных и препаратов платины, как правило, продолжительнее таковых после лечения дакрбазином (ДТИК). Эффективность комбинированных режимов химиотерапии при лечении диссеминированной меланомы составляет от 25 до 45%. При изолированной перфузии конечности по поводу транзиторных метастазов эффективность также превышает 50%.

Продолжается изучение возможностей применения иммуномодуляторов для лечения диссеминированной меланомы. Наибольшее применение среди них ввиду достаточно высокой эффективности и простоты применения нашли ИФН-?. Эффективность их составляет от 15 до 25%. Однако при сочетании с цитостатиками, особенно дакарбазином (ДТИК), и цисплатином отмечается улучшение показателей до 50% и выше. Синергизм наблюдается также при сочетании ИФН-? и ИЛ-2 (эффективность достигает 45%, особенно при использовании также ЛАК-клеток и цитостатиков. Однако ввиду высокой стоимости и сложности этого лечения, проводится оно только в нескольких научных центрах в мире), тогда как активность ИЛ-2 в монорежиме

обычно не превышает 20-30%. Несмотря на противоположность данных о целесообразности использования тамоксифена, добавление его в схемы лечения, а также с целью удержания достигнутой ремиссии в дозе 30-40 мг/сут, представляется оправданным.

Монохимиотерапию можно рекомендовать при поражении кожи, подкожной клетчатки, лимфоузлов (за исключением фотемустина, который показал неплохие результаты и при висцеральных метастазах). В случае наличия большого массива опухоли, поражения висцеральных органов предпочтительно применение комбинированных и комплексных режимов (однако, по данным рандомизированных исследований, несмотря на заметное увеличение частоты непосредственных эффектов, улучшения общей выживаемости достичь не удается). При поражении головного мозга целесообразно использование нитрозопроизводных, в первую очередь фотемустина. Предварительно неплохие результаты получены при сочетанном использовании темозоламида и облучения головного мозга.

Меланома 4 мм по Бреслоу, Кларку 4, pT4рNОMО. N0?

В продолжение предыдущего поста о биопсии сторожевых лимфоузлов при толстых меланомах .

Прям «с колес» и практически «онлайн».

7 марта

— Здравствуйте, дядя Вадик. Вы не врач? Вы бывший пациент, я правильно поняла?
Можно вам медицинский вопрос задать? Не про лечение, а про сторожевые лимфоузлы. И ещё, де можно посмотреть истории пациентов с длительной ремиссией?

— Добрый вечер!
Vladlive.com тут можно посмотреть. Всякие истории.
И да, я не врач 🙂 А про сторожевые л/ задавайте вопросы. Это мой конек уже 7 лет

— Меланома левой голени, операция в феврале 2018. Адьювантная терапия интерфероном. С ноября 2018 по настоящее время только наблюдение.
ПЭТ-КТ от **.01.19 чисто, цитология пахового лимфоузла от **.02.19 на фоне крови в небольшом числе элементы л/у, фрагменты жировой ткани 1 ст.ост.
В настоящее время в паху с левой стороны обнаружила шарик под кожей размером с горошину. Не болит, не беспокоит. Это метастаз?

— Это скорее всего увеличенный л/у. Но по какой причине он увеличен сказать я не могу.
УЗИ для начала, а если узист заметит в нем что то подозрительное, то биопсия.
А в связи с чем делали цитологию и каким образом?

Попутно вопрос: вы в ***** где оперировались? Вам БСЛУ не предлагали сделать?
Тонкоигольная биопсия, или такая здоровая игла с набалдашником (щелкает очень характерно)?

— pT4aNoMo 2С стадия По УЗИ лимфоузел 2 см.на 8 мм.
Отравили на ПЭТ-КТ. Затем в процедурном кабинете иглой взяли анализ. Это всё

Я БСЛУ настаивала сделать, в областном онкологическом — отказали. Я наблюдаюсь на **************. АСТ и АЛТ 890 стали на интерфероне. Все лечение отменили

— Ясно.
Не, я врачей не знаю. Просто знаю что в этом ЛПУ как-бэээ делают как-бэээ БСЛУ.
Да не было у вас никакого лечения. Интерферон… бестолку это все. Либо есть мтс, либо нет.

Иголка такая была? Это мне неделю назад тыкали

— Неееееет! Обычный шприц

— Ясно. Дело в том, что тонкоигольная биопсия может косячить. Может просто не оказаться в материале клеток меланомы
А это толстая игла. Куски ткани отщипывает
Ну, короче, что сейчас говорить. Надо снова смотреть на узи ваш шарик и в случае подозрений тыкать его снова

— А ПЭТ-КТ? Неужели не достоверный анализ?

— ПЭТ КТ имеет определенное разрешение и видит новообразования от 3-5 мм.
По этому и надо сделать узи. УЗИст грамотный смотрит структуру л/у

через три дня

— Добрый день. По УЗИ единичный лимфоузел увеличен, изменен и светится. Не очень активно. Гипоэхогенный, с фестончатым краем, дифференцировка слоев сохранена, гипертрофия коркового слоя. Васкуляризация не усилена.
Могу я настаивать на биопсии? Или уже бесполезно все?

— Добрый вечер! Можете, конечно. Более того, это нужно сделать

— Если сторожевые узлы удалять, нужно соглашаться?

Операция по определению сторожевых л/у проводится в течении 6 мес (макс)после удаления первичной опухоли.
Если у вас в л/у сейчас будет найден мтс , то в таком случае выполняется лимфодиссекция (удаление всего коллектора регионарных л/у).
Конечно соглашаться…

— Получается, меня вообще не лечили?
Подытог: биопсию делать, потом решать, что дальше делать. Так?

— По поводу лечили/не лечили:
Вы мне не показали первоначальные результаты гистологии, но исходя из вот этого pT4aNoMo могу предположить, что толщина опухоли была пару миллиметров как минимум

pT4рNОсMО уровень инвазии по Кларку 4, по Бреслоу 4. 2С стадия.
Узловая эпителоклеточная меланома левой голени включая область тазобедренного сустава с высоким риском регионального и отдаленного метастазирования.
Это гистология. Операция в феврале 2018

— Т.е. одной из причин отказа в БСЛУ могла стать именно толщина, т.к. считается, что толстые меланомы имеют большую вероятность метастазирвоания через кровь и нет смысла смотреть лимфу. С одной стороны, в этом есть некий смысл, но с другой
а) Не факт что это произойдет , и «отловленный» микрометастаз в л/у все равно может дать очень длительную ремиссию
б) Обнаруженный микромтс переводит болезнь в III стадию и позволяет начать адъювантную терапию новыми препаратами (только с III стадии начинается такое лечение).

А, ну значит я прав.

Касательно интерферона. Интерферон присутствует во всех рекомендациях, включая американские. Но его эффективность очень низкая, а побочки бывают очень серьезные. По этому на сегодняшний день от него вообще потихоньку начинают отказываться .
Вообще не факт что ваша «шишка» — это зло.
Л/у могут увеличиваться по многим причинам. Вернее причина одна — инфекция, но ее происхождение может быть разным
Т.е. вы правы — надо взять пункцию и все станет понятно

А, вот еще что, как я писал выше, все разговоры про БСЛУ теперь смысла не имеют, т.к. уже год прошел

— После 6 месяцев терапии Альтевиром 10 млн. 3 раза в неделю АСТ 890, АЛТ 900. Чуть не закопали

— Да, вот, собственно, об этом и речь!

еще через день

— Сегодня заключение —МТС в паховые л/узлы слева. Через две недели назначили операцию Дюкена. МРТ головы — чисто.

— Ясно. У вас есть БРАФ мутация, которая предполагает использование препаратов таргетной терапии — Тафинлар + Мекинист. (Браф подтвержден . Про это мы отдельно говорили. прим Дядя Вадик)
т.е. после лимфодиссекции надо будет сразу начинатьлечение.
Либо таргетами, либо иммунотерапией.

Ну а по поводу собственно мтс… ну что я могу сказать😐 Ситуация стандартна, к сожалению.

— Стоимость препаратов космическая. Их можно выбить бесплатно?

— Их ОБЯЗАНЫ выдать бесплатно. Все препараты есть в перечне ЖНВЛП

— Кто решает таргеты или иммунотерапия? А вакцины? Не доказана эффективность?

— Решает лечащий врач.
По поводу вакцин — никаких вакцин. Единственная «вакцина» (генномодифицированный вирус герпеса) которая зарегистрирована в мире — это « Имлигик» (T-VEK) «. Но используется он только для уколов прямо в опухоль.

Ну и немного документов.

Диагноз и гистология. Февраль 2018

Тонкоигольная биопсия. Февраль 2019

УЗИ лимфоузлов. Март 2019

«Первопричина» всей истории.

Ну и нужно отметить, что ПЭТ КТ не показала ничего дополнительного.

Пока что это все. Теперь девушке предстоит лимфодиссекция и дальнейшая терапия. Осталось только отметить, что «косметолог», к которому обращалась несколько месяцев назад моя собеседница, предлагала «быстренько лазером удалить».

Касательно биопсии лимфоузла. Вот, /vse/nabolelo/melanoma-breslou-15-mm-klark-ii/ в декабре 2018 был похожий случай, когда тонкоигольная биопсия ничего не показывала, но в л/у происходил рост метастазов. Как проводится биопсия лимфоузла «чтоб наверняка», я вам скоро покажу (прям во всех подробностях).

Ну и вопрос — нужно ли было проводить биопсию сторожевых лимфоузлов, дабы все это дело обнаружить в феврале 2018г в виде микромтс — остается открытым.

Добавочка от 17.04.2019

Результат лимфодиссекции — 4 пораженных лимфоузла. В адъювантной терапии отказано (и таргетной и иммунотерапии) с мотивировкой «денег нет, но вы держитесь там… хорошего настроения»

dr.Mirokov

Комментарий читателя: