Иммунология опухолей. Иммунные аспекты аутоиммунной патологии

ТЕМА 8

Конкретные цели:

Начальный уровень знаний– умений

1. Визначити антибластомні та пробластомні механізми взаємодії імунної системи організм "хазяїна" та "пухлини".

1. Поняття про антибластомні та пробластомні механізми взаємодії імунної системи організм "хазяїна" та "пухлини".

Источники учебной информации

1. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник/ Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін. ; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2006.- 888 с.

2. Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В. Клінічна імунологія і алергологія.- Вінниця: Нова книга, 2006, 504 с.

3. Андрєйчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.- 372 с.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/ Под ред. А.В. караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 651 с.

5. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 376 с.

6. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ.Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.

10. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2001. – 576 с.

Задания для проверки начального уровня знаний.

1. Чим обумовлена iмуногеннiсть пухлинної клiтини?

A) Змiною розмiру клiтини.

B) Змiною форми клiтин.

C) З’явленням на поверхнi клiтин спецiфiчних антигенiв.

2. Якого походження можуть бути специфiчнi антигени, що знаходяться на поверхнi пухлинної клiтини?

A) Результат життєдiяльностi онкогенного вiрусу, що потрапив до здорової клiтини органiзму.

B) Результат експресiї генiв ембрiону пiд впливом клiтинних онкогенiв органiзму матерi.

C) Змiни поверхнi структури клiтини внаслідок рекомбiнацiї генiв при природньому митозi.

D) Змiни поверхнi структури клiтини внаслідок впливу канцерогенного фактору (хiмiчного агента, хвильового впливу).

E) Жоден iз перерахованих варiантiв.

3. Специфiчнi антигени, що знаходяться на поверхні пухлиної клітини за своїми iмунними властивостями.

4. Специфiчнi антигени, якi знаходяться на поверхнi пухлинної клiтини, викликають iмуннi реакцiї.

C) Однотиповi за однакових умов.

5. У специфiчних поверхневих онкоантигенiв, якого походження вище здатнiсть до активацiї Т-супресорiв?

A) Хiмiчно iндукованих антигенiв.

B) Вiрусіндукованих антигенiв.

C) Iндукованих ультрафiолетовим опромiненням.

D) Спонтанно виникнених.

6. Аутоiмуннi захворювання є:

A) Тiльки органоспецифiчними.

B) Тiльки органонеспецифiчними.

C) Органоспецифiчними та органонеспецифiчними.

7. Вкажiть якi з нижчеперерахованих захворювань вiдносяться до органоспецифiчних аутоiмунних захворювань:

A) Тiреоiдiт Хасiмото.

B) Хвороба Адiсона.

C) Ювенiльний дiабет.

D) Первинний бiлiарний цероз печiнки.

F) Жодне з перерахованих.

8. Вкажiть, до якої групи захворювань вiдноситься системний червоний вовчак?

9. Якi тканини або клiтини власного органiзму частiше всього стають з роками аутоантигенами?

B) Мiкросоми обкладочних клiтин шлунку.

C) Цитоплазматичнi клiтини наднирника.

D) Цитоплазматичнi клiтини островкових клiтин пiдшлункової залози.

E) Клiтини бамзальної мембрани ниркових клубочкїв.

F) Клiтини кровi.

G) Жодне з перерахованого

10. Утворення аутоантитiл та виникнення аутоiмунних захворювань частiше всього є:

Відповіді 1С, 2E, 3A, 4C, 5A, 6 C, 7 ABCDE, 8 B, 9 ABCDEF, 10 B.

Канцерогенез– процесс многофакторный и многостадийный, включающий в себя цепь генетических и эпигенетических повреждений клетки, обратимый на ранних стадиях и прогрессирующий лишь у людей, подверженных риску.

Агенти, що сприяють злоякісній трансформації клітин, отримали назву канцерогенів. Сьогодні прийнято виділяти 4 групи канцерогенів:

1.Канцерогенні хімічні речовини – сполуки, що вірогідно викликають утворення пухлини або принаймні викликають збільшення частоти виникнення раку.

а). Викликають або зміни в ДНК – ушкодження пуринових і піримідинових основ, розриви полінуклеотидних ланцюгів і утворення перехресних зв’язків між ними – або індукують хромосомні аберації (зокрема, делеції хромосом).

б). Діють епігенетично, викликаючи зміни в білках, що регулюють ріст клітини.

в). Діють синергічно з вірусами (дерепресія онкогенів) або слугують промоторами для канцерогенних речовин.

1.2. Харчові канцерогени.

1.3. Канцерогени-гормони: а). Естрогени. б). Глюкокортикоїди.

II. Фізичні канцерогени: (різні види випромінювання, що призводять до розвитку пухлин, найбільше ймовірно, в результаті прямого впливу на ДНК або посередництвом активації клітинних онкогенів):

1.4. Ультрафіолетове випромінювання.

1.5. Рентгенівське випромінювання.

1.6. Випромінювання радіоізотопів.

1.7. Радіоактивне забруднення місцевості

1.8. Онкогенні РНК-віруси: ретровіруси (онкорнавіруси).

1.9. Онкогенні ДНК-віруси (віруси папіломи, Епштейна – Барр (EBV), гепатиту В).

IV. Генетичні: (здебільшого генетична схильність до розвитку новоутворень виникає у зв’язку з успадкованою втратою одного чи декількох генів супресії пухлини (таблиця 1).

Таблиця 1. Гени супресії пухлин 1

Найменування генуХромосомаЗахворювання
Rbl (ретинобластоми)13ql4р5317р12-13NF-1 (нейрофіброматозу) 317qll

DCC(зазнає делеції при

18q21Рак кишківника

Примечание: 1 Гени супресії пухлин кодують синтез речовин, що регулюють ріст тканин. Як правило, втрата обох алелів гена призводить до розвитку пухлин, окрімр53гена, для якого втрата навіть одного алеля призведе до неоплазії. 2 При цьому синдромі спостерігається висока сімейна схильність до виникнення раку молочної залози, сарком і пухлин мозку яку дітей, так і в дорослих. 3 Існує також аналогічний ген (NF-2)і для II типу нейрофіброматозу, який локалізується в22хромосомі.

Инициация канцерогенеза происходит за счет мутаций в генах, регулирующих клеточное деление — протоонкогенах и генах-супрессорах (антионкогенах). Протоонкогены выполняют функцию стимуляции клеточного деления — достаточно инактивации (мутации) одного аллеля протоонкогена, чтобы он превратился в «онкоген».

Сьогодні виділяють такі основнімеханізми виникнення онкогенів:

1.Вбудовуваннявірусного онкогена(Хр-хромосома; онк-онкоген), наприклад, ретровіруси містять онкогени scr, myc, ras і erb.

2.Активація клітинного онкогена вбудованим вірусом, який сам не містить онкогенів. Пухлинна трансформація пов’язана з виключенням супресорнихвпливівна протоонкоген у зв’язку зі зміною просторового розміщення генів.

3.Транслокаціягенетичного матеріалу, що призводить до активації онкогена або утворення нового онкогена із фрагментів різних хромосом. У першомувипадку транслокований онкоген виходить з-під контроля супресорного гену іпідпадає під вплив постійно працюючого регуляторного гена в новому локусі. В іншому випадку у місці розриву-з’єднання утворюється новий химернийген, що призводить до синтезу химерного білка (наприклад, білок bcr-abl прихронічному мієлолейкозі).

4.Ампліфікація– збільшення числа копій протоонкогена. При цьому супресорні гени не в змозі контролювати всі наявні копії (зокрема, збільшеннякількості копій гена тус при пухлинах нервової системи).

5.Мутація протоонкогена, що призводить до синтезу мутантного онкобілка. Утворений внаслідок мутації новий онкоген позбавлений регулюючихвпливів.

6.Інактивація гена-супресора пухлинного росту, що обумовлює постійну активність нормального протоонкогена.

Гены-супрессоры(антионкогены) выполняют противоположную функцию — к нарушению деления и дифференцировки клетки приводит инактивация обоих аллелей гена-супрессора.

К конечному результату — малигнизации клетки приводит множество дополнительных мутаций в функциональных и регуляторных генах.Типи передпухлинніх станів наведені у таблиці 2.

Таблиця 2.Передпухлинні стани та пухлини з ними пов’язані

Передпухлинні станиПухлина

Часточкова і протокова гіперплазії

Рак молочної залози

Залозиста метаплазія стравоходу;

Рак щитовидної залози

Примечание: 1 Первинна дисплазія – дисплазія звичайно передує малігнізаціїу всіх наведених випадках. 2 Власне метаплазія не є передпухлинним станом, але може переходити в дисплазію, яка таким станом є.

Стадия 1.Первичная мутация гена — активизирует ростовые факторы, стимулирующие деление клетки, а также инактивирует функции антионкогенов и другие генетические структуры, отвечающие за контроль над клеткой со стороны других клеток.

Стадия 2.Селективный рост клона из одной клетки, получившей ростовые преимущества и подверженность последующим мутациям.

Стадия 3.Селекция клеток, получивших ростовые преимущества, способствующая переходу от доброкачественной гиперплазии тканей к автономному злокачественному росту.

Стадия 4.Появление множественных злокачественных клонов в результате дополнительных генных мутаций, обеспечивающих ещё большую автономию от контролирующего действия гормонов и ростовых факторов.

Стадия 5.Появление сверхчувствительности злокачественных клеток к дополнительным генным мутациям, которые позволяют приобретать им свойства инвазии и автономного метастазирования.

Предрасположенность к раку наследуется по аутосомно-доминантному типу. Около 10% онкологических больных наследуют и способны передать, по крайней мере, половине своих потомков мутацию гена предрасположенности к раку. Для носителей такой мутации вероятность развития рака может достигать 100%, тогда как общепопуляционный риск развития рака составляет 1—6%.

К признакам наследственного опухолевого фенотипа можно отнести: сравнительно молодой возраст клинической манифестации опухоли; двустороннее поражение парных органов и специфическое первичное поражение разных органов.

В поисках выхода из создавшегося положения мысль врачей все чаще обращается к иммунологии, как науке о внутренних механизмах защиты организма от всего чужеродного. Ряд биологических свойств опухолевых клеток — необычная морфология, ускоренная пролиферация и дифференциация, способность превращать соседние клетки в опухолевые, метастазирование в организме — отличают их от нормальных клеток. Несмотря на выраженную чужеродность, они быстро растут и приводят к летальным исходам у нелеченных больных.

Косвеннымиаргументами, указывающими на определённую связь противораковой защиты и иммунитета, являются:

– частое возникновение опухолей при врожденных и приобретенных иммунодефицитах;

– наличие при онкологических заболеваниях той или иной степени иммунологической недостаточности (особенно в системе клеточного иммунитета);

– повышение частоты рака в 30-50 раз при применении иммуно-супрессивной терапии;

– повышение частоты возникновения опухоли при физиологической иммунологической недостаточности в период новорождённости и старости;

– доказанные случаи медленного, иногда обратного развития злокачественных опухолей, положительное значение неспецифической стимуляции иммунной системы.

Существенный сдвиг в онкологии произошел в связи с обнаружением опухолевых антигенов, открытием Т-системы иммунитета и имммунологической толерантности. Появление в организме клетки, отличной по фенотипу от собственных клеток распознается Т-иммунной системой, и клетка эта элиминируется. Однако онкологические, мутировавшие клетки организма находят пути уклонения от иммунологического надзора. В первую очередь они теряют HLA-антигены класса I, в результате чего клетки иммунной системы не могут распознать их как «свои изменившиеся» клетки. Кроме того, опухолевые клетки защищаются, выделяя серомукоид, который покрывает их мембрану и белки HLA-системы, что не дает распознавать клетку лимфоцитам. Этот процесс обусловлен мутациями в геноме опухолевой клетки.

Генетическим маркёром опухолевых клеток являютсяонкогены — участки ДНК, которые существуют в любой клетке организма для нормальной её дифференциации и развития. При мутации в зоне онкогена происходит нарушение экспрессии антигенов гистосовместимости на мембране клетки и безудержная их пролиферация. Стимуляторами такого патологического развития клетки служат концерогены (химические, механические, лучевые, экологические и гормональные факторы) и вирусы. Опухоль развивается в иммуноскомпроментированном организме при дефектах в иммунной системе— первичных (синдром Ди-Джорджи) и приобретенных (стресс, беременность, вирусные заболевания, иммуносуп-рессивная терапия).

Опухолевые клетки обычно слабо дифференцированны («задержавшиеся эмбриональные клетки»), имеют ферментативные системы, сходные с эмбриональными (например, раково-эмбриональный антиген, α-фетопротеин). Они содержат ряд антигенов, отличающих их от собственных клеток организма.

Опухолеассоциированные антигены (ОАА) — общие для опухолевых и нормальных клеток и опухолеспецифические антигены (ОСА), присущие только злокачественным клеткам и отличающиеся от нормальных клеток по генетической детерминированности.ОАА не связаны с онкогенным фактором и мутациями в геноме клетки. Продукты этих генов есть на всех клетках, но экспрессия их незначительна. ОСА связаны с онкогенными вирусами и мутациями в области онкогенов, поэтому наряду с методами оценки клеточного и гуморального иммунитета, позволяющими выявить иммунологическую недостаточность, определения опухолеспецифических антигенов в организме больного положены в основу диагностики, скрининга и мониторинга течения и лечения опухолевых заболеваний.

Во многих случаях опухолевых заболеваний трудно определить, что первично— опухоль или иммунологическая ареактивность. Факторы, обусловливающие слабость противоопухолевой защиты, можно объединить в четыре главные группы.

Толерантность к опухолям.Естественная толерантность формируется в эмбриональном периоде при контакте с антигенами (особенно, если опухоль из эмбриональных клеток). Понятно, что наиболее выражена естественная толерантность к эмбриональным антигенам, а также к опухолям, индуцированным вертикально передающимися в поколениях вирусами. Приобретенная толерантность к другим возникшим опухолям формируется по типу низкозонной толерантности (от малых доз опухолевого иммунитета).

Недостаточность механизмов иммунной защиты от опухолейвследствие: а) слабой выраженности опухолевых антигенов и их низкой иммуногенности; б) блокирующей роли антител, препятствующих действию Т-киллеров; в) иммунодепрессивного действия растворимых опухолевых факторов.

Врожденная избирательная иммунологическая ареактивность, обусловленная наличием гена слабого иммунного ответа на тот или иной опухолевый антиген. Этот признак передается по наследству.

Пресуществующее угнетение иммунной системы.Воздействие различных факторов — гормоны, облучение, цитостатики, интоксикация, эндокринные заболевания.

Імунна система певним чином реагує на появу пухлинної тканини. Доказом цього є такі факти (Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В., 2006):

• мононуклеарна клітинна інфільтрація пухлин;

• продукція антитіл і поява цитотоксичних Т-лімфоцитів;

• позитивні шкірні тести на введення екстрактів із пухлинних клітин у онкохворих;

• тривалий розвиток пухлин (пухлини-свідки);

• випадки спонтанної регресії пухлин;

• активація NK і макрофагів.

На тлі "позитивної’" імунної відповіді, яка спрямована проти пухлини, на певному етапі розвитку пухлинними клітинами починають реалізовуватисямеханізми захисту. Малігнізовані клітини виділяють речовини, які сприяють індукції в організмі "негативної" імунної відповіді, що порушує роботу імунної системи хазяїна.

Пухлина формується і росте в умовах одночасного розгортання протилежно спрямованих реакцій. Динаміка пухлинного росту визначається рівновагою між факторами імунного нагляду і пробластомними факторами, які сприяють росту пухлини.

Противоопухолевый иммунитет имеет ряд специфических особенностей. Ведущим защитным механизмом является Т-клеточный иммунитет, активность которого регулируется T-хелперами I типа. Антитела играют при этом второстепенную роль, нередко оказывают блокирующее действие, экранируя опухоль от поражающего действия Т-лимфоцитов.

Пухлини можна умовно поділити на 3 групи (Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В., 2006): 1. Високоімуночутливі пухлини (наприклад, меланома, рак нирки і сечового міхура). 2. Середньоімуночутливі пухлини (зокрема, рак товстої кишки і лімфоми). 3. Низькоімуночутливі пухлини (наприклад, рак молочної залози і рак легень).

Опухолевые процессы возникают как следствие снижения функции иммунологического надзора за генетическим гомеостазом. Этим, в частности, объясняется учащение рака при старении. Защитная иммунная реакция при опухолевом процессе отсутствует или затормаживается, что способствует прогрессированию заболевания.

К возможным причинам низкой иммунореактивности следует отнести феномен иммунологической толерантности к опухолевым антигенам, наличие противоиммунологической защиты самих опухолевых клеток, врожденную избирательную ареактивность по одному из генов иммунного ответа, предшествующую иммуносупрессию.

Клітинні механізми протипухлинногоімунного захисту

Т-лімфоцитиГоловним елементом активного протипухлинного захисту єцитотоксичніТ-лімфоцити,або Т-кілери (від англ. killer – убивця). Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних клітинах специфічних антигенів, за якими вони відрізняються від здорових клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини також залежить від експресії молекул HLA І класу. Т- кілер, зв’язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пептид – HLA І класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт і здійснює цитотоксичну дію.

Шляхи впливуТ-хелперів 1 типуна злоякісні клітини полягають у синтезіTNF-альфа, які при взаємодії з відповідними рецепторами пухлин (зокрема, з рецептором р55) індукують апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму повинен спрацьовувати альтернативний шлях – виділення INF-гаммаі реалізація його протипухлинної активності (стимуляція натуральних кілерів та макрофагів). Крім того, INF-гамма здатний пригнічувати ангіогенез новоутворення та посилювати експресію ним молекул гістосумісності (HLA-А), у складі яких ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія потенциально може стати доступнішою для імунологічного розпізнавання. Реальний внесок ефекторних механізмів Т-хелперів 1 типу у протипухлинний захист незначний, що обумовлено активацією спрямованих на них імуносупресорних стимулів.

Регуляторные CD4+, CD25+ и FOX Р3+-лимфоцитыоказываются в условиях, усиливающих иммуносупрессию, чему способствует присутствие незрелых дендритных клеток, высокий уровень продукции цитокинов Тh2-лимфоцитами (IL-10, TGF-β1) и органоспецифичность опухоли. Результатом данных процессов является является супрессия активности CD4+, пролиферации T-лимфоцитов, повышение активности Th17, которые признаются одной из возможных мишеней иммунотерапии.

Участие Thl7в опухолевом процессе представляется следующим образом: 1) усиление воспаления (стимуляция продукции провоспалительных цитокинов, выделение ключевых цитокинов активности и миграции нейтрофилов – IL17A, IL17F),2) индукция выделения хемокинов; 3) участие в неоваскуляризации; 4) повышение выделения различных проангиогенных факторов фибробластами и опухолевыми клетками; 5) способность синергично действовать с CD4+, CD25+ FOXP+, 6) способность повреждать эпителиальный барьер (метастазирование).

Натуральні кілери(NK-клітини) здійснюють відбір "кандидатів" назнищення згідно з експресією молекул HLA І класу, що притаманно пухлинним клітинам. Завдяки неспецифічності розпізнавання ПК здатні вбивати неопластичні клітини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів.

Миелоидзависимые супрессорные клетки снижают активность NK о чем свидетельствуют следующие факты: существует обратная корреляция между количеством миелоидзависимых супрессорных клеток и функциями NK; удаление миелоидзависимых супрессорных клеток из среды инкубации восстанавливает активность NK; миелоидзависимые супрессорные клетки вызывает анергию NK через TGFβ1; супрессирующее влияние миелоидзависимых супрессорных клеток не зависит от присутствия CD4+, CD8+, FOXP3 +.

Лімфокін-активовані кілери(LAK-клітини)походять з "нульової"’ популяції лімфоцитів і цим подібні до натуральних кілерів. Як і NK, вони знищуютьпухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів.

МакрофагиПри активації з боку Т-лімфоцитів макрофаги перетворюють L- аргінін воксид азоту(NО)і за допомогою цієї токсичної вільнорадикальної сполуки убивають пухлинні клітини. При цьому активований Т-лімфоцит виділяєINF-гамма, який активує ген NO-синтази макрофага. NОруйнує пухлинні клітини, пригнічуючи енергозабезпечення (цикл Кребса). Окрім оксиду азота захисна активність макрофага обумовлена синтезом TNF-альфа,який індукує апоптоз скомпрометованої клітини. Пухлинні клітини синтезують фактор, що пригнічує міграцію макрофагів (МІФ,міграцію інгібуючий фактор). МІФ у пухлинному рості виконує одночасно дві функції. Під дією цього цитокінамакрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухливість, зберігаючиздатність синтезувати біологічно активні речовини. Отже, з одного боку, МІФпозбавляє макрофаги можливості передати інформацію про виявлену пухлину імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам), а з іншого – дозволяє пухлині використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатора плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клітини здобувають можливість проникати в кровоносне русло і поширюватисяв організмі.

Особенности микроокружения в присутствии опухоли существенно влияют на дифференцировку и активность макрофагов. В результате этого происходит усиление хемотаксиса опухолевых клеток, деградации экстрацеллюлярного матрикса. Макрофаги оказывают потенцирующее влияние на ангиогенез, создают условия для формирования определенного морфологического фенотипа опухоли, способствуют образованию конъюгатов опухолевых клеток с различными клетками микроокружения. В условиях гипоксии происходит репрограммирование макрофагов, в результате перегрузки фагоцитированными апоптотическими тельцами, что снижает экспрессию аргиназы, уменьшает метаболический потенциал макрофагов и способствует опухолевому росту. Сложное микроокружение макрофагов, цитокиновая активация и гипоксия приводят к поляризации популяции макрофагов, в результате чего один их пул теряет свою активность, а второй – сохраняет метаболическую и хемотактическую активность. Сдвиг соотношения пулов в сторону первого – способствует прогрессии опухоли, в сторону второго – регрессии опухоли.

Тучные клетки также принимают участие в опухолевом процессе, которое осуществляется несколькими путями: 1) высвобождение гепарина способствует усилению пролиферации опухолевых клеток; 2) действие ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-13 и различных протеолитических ферментов, содержащихся в тучных клетках приводит к деградации экстрацитоплазматического матрикса; 3) IL-6, IL-8, TNFα, PDGF, гистамин, гепарин, PG, LT усиливают ангиогенез; 3) взаимодействие с другими клетками потенцирует пролиферацию эндотелиальных клеток, иммуносупрессию и предотвращает образование тромбов.

Миелоидзависимые супрессорные клеткиРазличные опухоли по-разному индуцируют программу дифференцировки миелоидзависимых супрессорных клеток. Основные механизмы иммуносупрессирующего действия миелоидзависимых супрессорных клеток: ингибиция специфического ответа CD4, CD8 Т-лимфоцитов; ингибиция неспецифических факторов защиты; ингибиция созревания дендритных клеток. Условия, способствующие повышению иммуносупрессии с участием миелоидзависимых супрессорных клеток: Усиление продукции IL-13, IL-17, IL-23; Увеличение выделения металлопротеиназы-9; усиление неоваскуляризации.

В заключение можно отметить, что основные пути формирования иммуносупрессии при злокачественном росте можно представить следующим образом: активация антигенов-индукторов экспансии клеток с иммуносупрессирующей активностью, антигенов-индукторов толерантности, продуктов метаболизма опухолевой клетки, провоспалительных цитокинов и ингибиция функции клеток системы иммунитета (Бережная Н.С., 2009).

Гуморальні чинники протипухлинногоімунного захисту

Роль специфічних антитілПри взаємодії антигенів пухлини і В-лімфоцитів, що містять відповідні до них рецептори, відбувається відбір специфічнореагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють процесинг захопленихпухлинних антигенів. У подальшому активовані В-лімфоцити презентуютьімуногенний пептид, що є фрагментом антигену, на плазматичній мембраніу складі HLA II класу. Зрілий Т-хелпер, що вже пройшов антиген-специфічнуактивацію макрофагом, зв’язується з активованим В-лімфоцитом. Це призводить до виділення Т-хелпером інтерлейкіну 2, під дією якого В-клітина починає ділитися і диференціюватися, перетворюючись у плазматичну клітину. Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифічні імуноглобуліни (антитіла). Пухлиноспецифічні антитіла зв’язуються з антигенами новоутворення і візуалізують їх для клітин природженої резистентності.

На поверхні пухлини формуються численні імунні комплекси, що призводить до активації комплементу за класичним шляхом. При цьомупротипухлинний ефект здійснюється за рахунок утворення мембранатакуючих комплексів з наступним осмотичним лізисом клітини. Проте комплементнавряд чи можна вважати ключовим механізмом у боротьбі з неоплазіями. Справа в тому, що фоновий рівень комплементу людини недостатній для розвитку антитілозалежного лізису значної кількості клітин пухлини. Крім того,комплекс антиген-антитіло залишає мембрану неопластичної клітини раніше,ніж відбувається активація і повна полімеризація комплементу. Пухлинна клітина може від’єднувати своїповерхневі антигени при атаці з боку антитіл. Ця властивість значно зменшує ефективність імуннихреакцій. Слід враховувати також, що пухлинні клітини часто зберігають експресію протективних мембранних молекул, що перешкоджають активації каскаду комплементу.Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних комплексів, що утворюються за рахунок від’єднання комплексів АГ-АТ від цитолеми ракових клітин, впливає на прогноз онкогенезу.

Фактори імунорезистентності пухлинних клітин

Низька імуногенність антигенів пухлини. Оскільки пухлинні клітини походять із власних клітин макроорганізму, вони зберігають більшість аутоантигенів, до яких ефективно підтримується імунна толерантність.

Дисбаланс між швидкістю проліферації пухлинних і імунокомпетентних клітин. Цілком реальна така ситуація, коли інтенсивність пухлинної проліферації перевищить швидкість накопичення протипухлинних імунних факторів, що неодмінно призведе до неспроможності імунної відповіді.

Зміна антигенів при пухлинній прогресії. В результаті пухлинної прогресії накопичуються генетичні відмінності пухлинних клітин, які перебувають у різних умовах проліферації. Це пов’язано з посиленим мутагенезом неоплазії і призводить до появи нових поверхневих антигенів, яких не можуть розпізнати наявні Т-кілери. Час, що витрачається для імунологічного розпізнавання нових антигенів, проліферації і дозрівання антигенспецифічних цитотоксичних Т-лімфоцитів, використовується пухлиною для активної проліферації і експресії нових антигенних субстанцій.

Селекція імунорезистентних клітин пухлини. Ті пухлинні клітини, що найбільш чутливі до ефекторних механізмів імунної відповіді, знищуються ще на ранніх етапах пухлинного росту. Отже, зі збільшенням терміну існування пухлини зменшується ефективність імунних реакцій, спрямованих проти неї, оскільки сама імунна відповідь сприяє селекції імунорезистентних неопластичних клітин.

Припинення експресії молекул гістосумісності І класу на поверхні клітин пухлини. Це явище найчастіше є результатом селекції імунорезистентних пухлинних клітин. Клітини, що припинили експресію наведених молекул, стають нечутливими до цитотоксичної дії Т-кілерів, оскільки не розпізнаються ними.

Поява розчинних антигенів, асоційованих з пухлиною. Деякі молекули пухлинних антигенів здатні залишати мембрану клітини і циркулювати у вільному стані. Вони розпізнаються імунною системою, "відволікаючи" імунну відповідь від пухлини-продуцента.

Швидкий катаболізм антитіл на мембрані клітин. Антитіла, фіксовані на мембрані пухлинних клітин, "візуалізують" неоплазію для факторів природженої резистентності (макрофагів, комплементу, природних кілерів).Проте завдяки продукції протеолітичних ферментів пухлинні клітини від’єднують імунні комплекси від своєї поверхні раніше, ніж антитіла встигають виконати свою біологічну функцію.

Продукція пухлиною супресорних речовин. Однією з таких речовин є трансформуючий фактор росту Р, який пригнічує реакції клітинного імунітету.

Поява клітинних рецепторів до різних ростових факторів та стимулюючих ріст цитокінів. Велика кількість рецепторів до факторів росту (тромбоцитарного, епідермального, фібробластичного) та до стимулюючих поділ цитокінів (наприклад, IL-1bабо IL-2) дозволяють пухлинній клітині підтримувати високий темп проліферації.

Здатність індукувати апоптоз цитотоксичних Т-лімфоцитів. Відомо, що активовані Т-клітини експресують на своїй поверхні молекули Fas, які є рецепторами апоптозу. Загибелі Т-лімфоцитів не відбувається, оскільки при взаємодії з іншими клітинами вони отримують сигнали, що тимчасово відміняють апоптоз. Деякі пухлини починають експресію FasL, котрий здатен індукувати апоптоз у Fas-позитивних клітинах. В такому разі пухлино специфічні Т-кілери не тільки не пошкоджують злоякісні клітини, але й самі гинуть при взаємодії з ними.

Експресія пухлинними клітинами "рецепторів-пасток". Такі рецептори (наприклад, TRAIL-3 або TRAIL-4) за структурою відповідають молекулам, що ініціюють апоптоз у клітині. Проте їхня цитоплазматична ділянка позбавлена домена смерті. Більш того, активація цих рецепторів супроводжується синтезом білків, що стимулюють поділ клітини. Активація "рецепторів-пасток" здійснюється лімфоцитами з метою знищення пухлинних клітин шляхом апоптозу, проте останні не тільки не гинуть, але й отримують можливість посилити темп власної проліферації.

К маркерам злокачественного роста относятся вещества разной природы: антигены, гормоны, ферменты, гликопротеины, липиды, белки, метаболиты. Синтез маркеров обусловлен особенностями метаболизма раковой клетки. Анормальная экспрессия генома — один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических ферментов, антигенов и гормонов.

Диагностическая значимость опухолевого маркера зависит от его чувствительности и специфичности. Пока не существует опухолевых маркеров, отвечающих определению «идеальных», т. е. маркеров с почти 100 % специфичностью (не обнаруживающихся при доброкачественных заболеваниях и у здоровых людей) и 100 % чувствительностью (обязательно выявляемых даже на ранних стадиях развития опухоли).

При исследовании онкомаркеров большое значение имеет такое понятие, как cutoff— отсекающий уровень. Cutoff представляет собой допустимую верхнюю границу концентрации опухолевого маркера у здоровых людей и у пациентов с доброкачественными опухолями. Если ставится задача выявить как можно больше пациентов с опухолями, cutoff должен быть установлен на низком уровне для увеличения чувствительно­сти ценой неизбежного увеличения процента ложноположительных результатов (уменьшения специфичности). Если необходимо уве­личить вероятность соответствия положительного результата теста наличию опухоли, cutoff следует установить на высоком уровне для увеличения специфичности за счет увеличения процента ложноотрицательных результатов (уменьшения чувствительности).

Для большинства онкомаркеров установлены унифицированные значения cutoff, которых придерживаются наиболее авторитетные исследователи и производители соответствующих реагентов.

Альфа-фетопротеин в сыворотке крови Референтные величинысс-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови: у взрослых — до 10 МЕ/мл; у беременных с 8-й недели его содержание повышается и составляет во II—III триместрах 28—120 МЕ/мл; у новорожденных в первые сутки жизни — до 100 МЕ/мл. Период полужизни — 3—6 дней.

АФП — онкомаркер, гликопротеин, вырабатываемый желточным мешком эмбриона. Повышение уровня АФП при гепатоцеллюлярном раке печени у 50 % больных выявляется на 1—3 мес. раньше, чем появляются клинические признаки заболевания.

Содержание АФП хорошо коррелирует с ответом на химио-терапевтическое лечение гепатомы, значительное снижение свидетельствует о терапевтической эффективности. Однако в связи с тем, что полный эффект химиотерапии, как правило, отсутствует, нормализации уровня АФП в крови больных не наблюдается. Удаление гепатомы сопровождается резким уменьшением содержания АФП в крови, персистирующее его увеличение говорит о нерадикальности хирургического лечения.

Повышенный уровень АФП определяется также у 9 % пациентов с метастатическим поражением печени при злокачественных опухолях молочной железы, бронхов и колоноректальной карциноме, при гепатитах различной этиологии (повышение при этом носит временный характер).

Определение содержания АФП в сыворотке крови применяют для: диагностики и мониторинга лечения гепатоцеллюлярного рака; диагностики герминогенных опухолей; диагностики метастазов любой опухоли в печень; скрининга в группах высокого риска (цирроз печени, гепатит, дефицит альфа-антитрипсина); для выявления тератобластомы яичка; пренатальной диагностики (пороки развития нервного канала, синдром Дауна у плода); оценки степени зрелости плода.

Раково-эмбриональный антиген в сыворотке крови Референтные величины раково-эмбрионального антигена (РЭА) в сыворотке крови 0—5 нг/мл, у страдающих алкоголизмом — 7—10 нг/мл, у курящих — 5,0—10,0 нг/мл. Период полужизни — 14 дней. РЭА — гликопротеин, формируемый при эмбриональном развитии в ЖКТ. На уровень РЭА влияет курение и, в меньшей степени, прием алкоголя. Небольшое повышение уровня РЭА наблюдается у 20-50 % больных с доброкачественными заболеваниями кишечника, поджелудочной железы, печени и легких. Основное применение РЭА — мониторинг развития заболевания и эффективности терапии у больных с колоноректальной карциномой. Чувствительность теста составляетпри: колоноректальном раке — 50 % при концентрации > 7,0 нг/мл; раке печени — 33 % при концентрации > 7,0 нг/мл; раке молочной железы — 28 % при концентрации > 4,2 нг/мл; раке желудка — 27 % при концентрации > 7,0 нг/мл; раке легких — 22 % при концентрации > 7,4 нг/мл.

Уровень РЭА в сыворотке крови больных раком толстой кишки коррелирует со стадией заболевания и служит показателем эффективности оперативного вмешательства, химио- и лучевой терапии. РЭА может использоваться в качестве раннего индикатора рецидивов и метастазов. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА постоянно увеличивается, причем в начальной стадии его рост имеет выраженный характер. Повышенный уровень РЭА может сопровождать рак поджелудочной железы. Чувствительность и специфичность РЭА для диагностики рака поджелудочной железы составляют соответственно 63,3 и 81,7 %.

Определение содержания РЭА в сыворотке крови применяют для: мониторинга течения и лечения рака прямой кишки (повы­шение концентрации до 20 нг/мл — диагностический при­знак злокачественных опухолей различной локализации); мониторинга опухолей ЖКТ, опухолей легких, опухолей мо­лочной железы; ранней диагностики рецидивов и метастазов рака; мониторинга в группах риска (цирроз, гепатит, панкреатит).

Карбогидратный антиген СА 19-9 в сыворотке крови Референтные величины СА 19-9 в сыворотке крови до 37 МЕ/мл. Период полужизни — 5 дней.СА 19-9 — гликопротеин, обнаруживаемый в фетальном эпителии поджелудочной железы, желудка, печени, тонкой и толстой кишки, легких. У взрослых данный антиген является маркером железистого эпителия большинства внутренних органов и продуктом их секреции. Следует учитывать, что антигенная детерминанта антигена СА 19-9 и антигена группы крови Льюис (Le(a-b-) кодируется одним геном. Этот ген отсутствует у 7—10% людей в популяции. Соответственно, у такого количества людей генетически отсутствует возможность синтеза СА 19-9, поэтому даже при наличии злокачественной опухоли из железистого эпителия уровень маркера в сыворотке крови не определяется или его концентрация находится на очень низких цифрах. СА 19-9 выводится исключительно с желчью, поэтому даже незначительный холестаз может быть причиной значительного повышения его уровня в крови. Повышение концентрации СА 19-9 (до 100 МЕ/мл и даже до 500 МЕ/мл) может наблюдаться также при доброкачественных и воспалительных заболеваниях ЖКТ (в 50 % случаев панкреатита) и печени (гепатит, цирроз), при муковисцидозе и воспалительных заболеваниях органов малого таза у женщин (в 25 % случаев эндометриоза и миомы матки). У этих групп больных СА 19-9 может быть использован в качестве маркера мониторинга лечения этих заболеваний.

Как онкомаркер СА 19-9 имеет чувствительность 82 % в случае карциномы поджелудочной железы. Его уровень выше 10 000 МЕ/мл свидетельствует о наличии отдаленных метастазов. Исследование уровня СА 19-9 в динамике дает ценную информацию для оценки эффективности хирургического лечения и определения прогноза. СА 19-9 имеет чувствительность от 50 до 75 % при гепатоби-лиарной карциноме. В настоящее время СА 19-9 является вторым по значимости (после РЭА) маркером для диагностики карциномы желудка. Его повышение наблюдается у 42—62 % больных раком желудка.

Чувствительность СА 19-9 составляет: у больных раком поджелудочной железы — 82 % при cutoff более 80 МЕ/мл; у больных раком печени — 76 % при cutoff более 80 МЕ/мл; у больных раком желудка — 29 % при cutoff более 100 МЕ/мл; у больных колоноректальным раком — 25 % при cutoff более 80 МЕ/мл.

У больных серозным раком яичников повышенный (в 2—4 раза) уровень СА 19-9 выявляют в 40—45 % случаев заболевания. Определение СА 19-9 необходимо использовать в сочетании с маркером СА 72-4 у больных муцинозным раком яичников, так как более 80 % таких пациенток имеют повышенный уровень СА 19-9. Несмотря на относительную специфичность СА 19-9 для рака яичников, у 50 % больных он может применяться для оценки эффективности лечения.

Определение содержания СА 19-9 в сыворотке крови применяется для: диагностики и мониторинга лечения рака поджелудочной железы; раннего обнаружения метастазирования опухоли поджелу­дочной железы; мониторинга рака толстой кишки, желудка, желчного пузыря и желчных протоков; диагностики и мониторинга лечения рака яичников в сочетании с СА 125 и СА 72-4.

Муциноподобный ассоциированный антиген в сыворотке крови Референтные величины муциноподобного ассоциированного антигена (МСА) в сыворотке крови до 11 МЕ/мл.МСА — опухоль-ассоциированный антиген, присутствующий в клетках молочной железы. Представляет собой сывороточный муцин-гликопротеид. Концентрация МСА в сыворотке крови увеличивается при раке молочной железы и в 20 % — при доброкачественных заболеваниях молочной железы. МСА применяется для мониторинга течения карциномы молочной железы. При уровне cutoff11 МЕ/мл МСА имеет специфичность 84 % и чувствительность до 80% в зависимости от клинической стадии опухоли. Исследование МСА важно для мониторинга эффективности оперативного, химио- и лучевого лечения рака молочной железы.

Определение содержания МСА в сыворотке крови применяется для: мониторинга больных раком молочной железы; диагностики отдаленных метастазов рака молочной железы.

Раковый антиген СА 125 в сыворотке крови Референтные величины СА 125 у женщин в сыворотке крови до 35 МЕ/мл, при беременности сроком 1—2 нед. — до 100 МЕ/мл; у мужчин — до 10 МЕ/мл. Период полужизни — 4 дня. СА 125 — гликопротеин, присутствующий в серозных оболочках и тканях. У женщин детородного возраста основным источником данного маркера является эндометрий, с чем связано циклическое изменение уровня СА 125 в крови в зависимости от фазы менструального цикла. В период менструации его концентрация в крови повышается. При беременности СА 125 выявляется в экстракте плаценты, в сыворотке крови беременной (I триместр), в амниотической жидкости (16—20 нед.). У здоровых женщин на уровень СА 125 в крови оказывает влияние синтез этого маркера в мезотелии брюшной и плевральной полостей, перикарде, эпителии бронхов, маточных труб, яичников, а у мужчин (в дополнение к серозным полостям) — в эпителии семенников.

Концентрация СА 125 в крови повышается при неопухолевых заболеваниях с вовлечением в процесс серозных оболочек — перитоните, перикардите, плеврите разной этиологии. Более значительное увеличение уровня СА 125 в крови наблюдается иногда при различных доброкачественных гинекологических опухолях (кисты яичников), а также при воспалительных процессах, вовлекающих придатки, и доброкачественной гиперплазии эндометрия. Однако в большинстве таких случаев концентрация СА 125 в сыворотке крови не превышает 100 МЕ/мл. Незначительный подъем уровня этого маркера выявляется также в I триместре беременности, при различных аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы), гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени. У больных с застойной сердечной недостаточностью концентрация СА 125 в крови повышается.

Исследование СА 125 в крови применяют для мониторинга серозного рака яичников и диагностики его рецидивов. При уровне cutoff65 МЕ/мл СА 125 имеет чувствительность до 87 % в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли. СА 125 является полезным маркером для оценки эффективности лечения и раннего обнаружения рецидивов эндометриоза. Уровень СА 125 повышается у 15-30% больных со злокачественными опухолями железистого генеза — ЖКТ, поджелудочной железы, бронхов, молочной железы. Значения СА 125 в сыворотке крови у этих пациентов, превышающие 150-200 МЕ/мл, свидетельствуют о вовлечении в процесс серозных оболочек.

Определение содержания СА 125 в сыворотке крови приме­няют для: диагностики рецидивов рака яичника; мониторинга лечения и контроля течения рака яичников; диагностики новообразований родовых путей, брюшины, плевры; диагностики серозного выпота в полости (перитонит, плеврит); диагностики эндометриоза.

Карбогидратный антиген СА 72-4 в сыворотке крови Референтные величины СА72-4 в сыворотке крови 0-4,6 МЕ/мл.СА 72-4 — муциноподобный гликопротеин. Он экспрессируется во многих тканях плода и практически не обнаруживается в тканях взрослого человека. Однако уровень СА 72-4 повышается в сыворотке крови больных, страдающих такими злокачественными опухолями железистого генеза, как карцинома желудка, толстой кишки, яичников, легких. Особенно высокая концентрация СА 72-4 в крови определяется при карциноме желудка. При уровне cutoff3 МЕ/мл СА 72-4 имеет специфичность 100 % и чувствительность 48 % для карциномы желудка при дифференциации ее с доброкачественными желудочно-кишеч­ными заболеваниями. СА72-4 является полезным маркером для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии при карциноме желудка.

Определение СА 72-4 имеет важное значение при слизеобразующей карциноме яичника. У больных серозным раком яичников повышенный уровень СА 72-4 обнаруживают в 42-54 % случаев, а при муцинозном раке яичников — в 70-80 %. В связи с этим СА 72-4 необходимо использовать в качестве специфического маркера муцинозного рака яичников, а сочетанное определение СА 125 и СА 72-4 — как дополнительный метод в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей яичников (повышенный уровень СА 72-4 с вероятностью более 90 % свидетельствует о злокачественном процессе).

Повышенный уровень СА 72-4 изредка обнаруживается при доброкачественных и воспалительных процессах.

Определение содержания СА 72-4 в сыворотке крови применяют для: мониторинга бронхогенного немелкоклеточного рака легкого; мониторинга лечения и контроля течения рака желудка; диагностики рецидивов рака желудка; дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников; мониторинга лечения и контроля течения муцинозного рака яичников.

Раковый антиген СА 15-3 в сыворотке крови Референтные величиныСА15-3 в сыворотке крови до 27 МЕ/мл, в III триместре беременности — до 40 МЕ/мл. Период полужиз­ни — 7 дней.СА 15-3 — антиген мембраны клеток метастазирующей карциномы молочной железы. У здоровых лиц может определяться на эпителии секретирующих клеток и в секретах. СА 15-3 обладает достаточно высокой специфичностью по отношению к карциноме молочной железы в сравнении с доброкачественными заболеваниями ее. Лишь иногда выявляется небольшое повышение маркера (до 50 МЕ/мл) у больных циррозом печени. СА 15-3 главным образом используют для мониторинга течения заболевания и эффективности лечения рака молочной железы. При прочих опухолях (карцинома яичников, шейки матки и эндометрия) повышение уровня маркера наблюдается только на поздних стадиях развития.

Определение концентрации СА 15-3 используют для мониторинга лечения и диагностики рецидивов рака молочной железы и легких.

Бета-хорионический гонадотропин в сыворотке крови Референтные величины бета-хорионического гонадотропина (βХГ)в сыворотке крови: у взрослых — до 5 МЕд/мл; при беременности 7-10 дней — более 15 МЕд/мл, 30 дней — 100-5000 МЕд/мл, 10 нед. 50 000-140 000 МЕд/мл, 16 нед. – 10 000-50 000 МЕд/мл. Период полужизни — в среднем 2,8 дня. β -ХГ — гликопротеид, выделяемый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Он поддерживает активность и существование желтого тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение β -ХГ в сыворотке крови служит методом ранней диагностики беременности и патологии ее развития. В онкологии определение β -ХГ используется для контроля за лечением трофобластических и герминогенных опухолей. У мужчин и небеременных женщин патологическое повышение уровня β -ХГ является признаком наличия злокачественной опухоли. Заболевания и состояния, при которых изменяется уровень β-ХГ в крови, представлены в табл. 3.

Таблица 3.Заболевания и состояния, при которых изменяется уровень βХГв крови

Увеличение концентрацииСнижение концентрации
Беременность

Снижение концентрации относительно фазы беременности свидетельствует о наличии:

• повреждения плаценты во время беременности

Герминогенные опухоли (хорионэпи-телиома)Пузырный заносПороки развития нервного канала плода, синдром ДаунаПри неполном удалении плодного яйца во время абортаТрофобластическая опухольТератома яичкаМногоплодная беременностьМенопаузаЭндокринные нарушенияСеминома

Чувствительность определения уровня р-ХГ в крови при кар­циноме яичника и плаценты — 100 %, при хорионаденоме — 91%, при несеминоматозных герминомах— 48—86%, при семиноме — 7-14%. Повышенный уровень β-ХГ наблюдается у 100% больных с опухолями трофобласта и у 70 % больных с несеминомными опухолями яичка, содержащими элементы синцитиотрофобласта. Стрижаков А. Н., Баев О. Р., 1995]. Снижение уровня β-ХГ при лечении трофобластических опухолей может служить критерием эффективности терапии и благоприятного прогноза, поскольку подавляется рост наиболее агрессивных элементов опухоли.

Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC) в сыворотке крови Референтные величины антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) в сыворотке крови до 2 нг/мл. Период полужизни — 20 мин. SCC представляет собой гликопротеид. Наиболее часто определение этого маркера применяют для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки (чувствительность — 70-85 %), носоглотки и уха. Определение уровня SCC в крови не только позволяет обнаружить рецидив на ранней стадии, но и отражает реакцию уже обнаруженной карциномы на проводимую терапию. Повышенный уровень SCC выявляется в 17 % случаев немелкоклеточного рака и в 31 % случаев плоскоклеточной карциномы легких (специфичность — 95 %). Курение не оказывает влияния на уровень SCC.

Простатический специфический антиген в сыворотке крови Референтные величины простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови: у мужчин до 40 лет — до 2,5 нг/мл, после 40 лет — до 4,0 нг/мл. Период полужизни — 2-3 дня.ПСА — гликопротеид, выделяемый клетками эпителия канальцев предстательной железы. В связи с тем что ПСА образуется в парауретральных железах, только очень малые количества его могут обнаруживаться у женщин. Значительное повышение уровня ПСА в сыворотке крови иногда обнаруживается при гипертрофии пред­стательной железы, а также при воспалительных ее заболеваниях. При уровне cutoff10 нг/мл специфичность по отношению к доброкачественным заболеваниям предстательной железы составляет 90 %. Пальцевое ректальное исследование, цистоскопия, колоноскопия, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, задержка мочи также могут вызвать более или менее выраженный и длительный подъем уровня ПСА. Влияние этих процедур на уровень ПСА максимально выражено на следующий день после их проведения, причем наиболее значительно — у больных с гипертрофией простаты. Исследование ПСА в таких случаях рекомендуется проводить не ранее чем через 7 дней после перечисленных процедур.

Уровень ПСА имеет тенденцию к увеличению с возрастом, поэтому понятие допустимой верхней границы нормы для разных возрастных групп различно (табл. 4).

Таблица 4.Допустимые нормальные значения ПСА в зависимости от возраста

ПоказательВозраст, годы
40-4950-5960-6970-79
ПСА, нг/мл2,53,54,56,5

Исследование ПСА применяют для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы, при котором его концентрация увеличивается, а также для мониторинга состояния пациентов с гипертрофией простаты в целях как можно более раннего обнаружения рака этого органа. Уровень ПСА выше 4,0 нг/мл обнаруживается примерно у 80—90 % больных раком и у 20 % больных аденомой предстательной железы.

При оценке уровня ПСА в крови необходимо ориентироваться на следующие показатели: 0—4 нг/мл — норма; 4—10 нг/мл — подозрение на рак предстательной железы; 10—20 нг/мл — высокий риск рака предстательной железы; 20—50 нг/мл — риск диссеминированного рака предстатель­ной железы; 50—100 нг/мл — высокий риск метастазов в лимфатические узлы и отдаленные органы; более 100 нг/мл — всегда метастатический рак предстатель­ной железы.

Мониторинг концентрации ПСА обеспечивает более раннее обнаружение рецидива и метастазирования, чем прочие методы. При этом изменения даже в пределах границ нормы являются информативными. После тотальной простатэктомии ПСА не должен выявляться, его обнаружение свидетельствует об остаточной опухолевой ткани, региональных или отдаленных метастазах. Следует учитывать, что уровень остаточной концентрации находится в пределах от 0,05 до 0,1 нг/мл, любое превышение этого уровня указывает на рецидив. Уровень ПСА определяют не ранее чем через 60-90 дней после операции в связи с возможными ложноположительными результатами из-за незавершенного клиренса ПСА, присутствовавшего в крови до простатэктомии.При эффективной лучевой терапии уровень ПСА должен снижаться в течение первого месяца в среднем на 50%. Его уровень снижается и при проведении эффективной гормональной терапии. Контроль за уровнем ПСА у больных с леченным раком предстательной железы следует проводить каждые 3 месяца, что позволяет своевременно выявить отсутствие эффекта от проводимой терапии.

Определение уровня ПСА в сыворотке применяют длядиагностики и мониторинга лечения рака простаты, а также в качестве диспансерного теста у всех мужчин старше 50 лет.

Свободный простатический специфический антиген в сыворотке крови Содержание свободного ПСА в сыворотке крови в норме составляет более 15 % от общего ПСА. Период полужизни — 7 ч.Клиническая ценность определения ПСА в крови значительно возрастает при определении различных его форм, соотношение которых соответствует виду патологического процесса, протекающего в предстательной железе. В сыворотке крови ПСА находится в двух формах: свободной и связанной с различными антипротеазами. Уровень свободного ПСА меняется в зависимости как от индивидуальных особенностей организма, так и от вида заболевания предстательной железы. При раке предстательной железы в клетках опухоли не только повышается продукция ПСА, но и значительно возрастает синтез а1-антихимотрипсина, в результате увеличивается количество связанной и снижается содержание свободной фракции ПСА при увеличении общей концентрации этого антигена. Как следствие, содержание свободной фракции ПСА в сыворотке крови при раке предстательной железы значительно ниже, чем в норме и при доброкачественном процессе. На этом основана дифференциальная диагностика рака и гиперплазии этого органа. Сущность исследования заключается в параллельном определении общего ПСА и свободной фракции ПСА и расчете процента их соотношения:

.

Определение свободной фракции ПСА показано при увеличении общего ПСА. При значениях этого соотношения ниже 15 % требуется проведение ультразвукового исследования и биопсии. Если этот показатель выше 15%, необходимо наблюдение и повторное обследование через 6 мес. Вероятность рака предстательной железы, основанная на значениях общего и свободного ПСА, приведена в табл. 5.

Таблица 5.Вероятность рака предстательной железы

Уровень общего ПСА, нг/млВероятность рака, %Свободный , ПСА, %Вероятность рака,%
0-210-1056
2-41510-1528
4-102515-2020
> 10>5020-2516
>258

Нейронспецифическая енолаза в сыворотке крови Референтные величины нейронспецифической енолазы (НСБ) в сыворотке крови до 13,2 нг/мл.НСЕ — цитоплазматический гликолитический фермент, присутствующий в клетках нейроэктодермального происхождения, нейронах головного мозга и периферической нервной ткани. Повышение содержания НСЕ в сыворотке крови имеет место при мелкоклеточном раке легкого и нейробластомах, лейкозах, после лучевой и рентгенотерапии, после рентгенологического обследования. Концентрация НСЕ до 20 нг/мл и более может встречаться при доброкачественных заболеваниях легких, поэтому для клинической диагностики злокачественных заболеваний предпочтителен выбор уровня cutoff более 25 нг/мл. Необходимо помнить, что НСЕ присутствует в эритроцитах, поэтому гемолиз завышает результаты исследования.

НСЕ-тест наиболее показан для диагностики и мониторинга эффективности терапии при мелкоклеточном раке легкого. Уровень НСЕ выше 25 нг/мл отмечается у 60 % больных, выше 70 нг/мл — у 40 % больных с мелкоклеточным раком легкого. Сочетанное определение НСЕ и фрагмента цитокератина-19 (CYFRA-21-1) увеличивает чувствительность диагностики карциномы легкого до 62 %, в то время как при комбинации НСЕ и РЭА достигается чувствительность 57 %.

Уровень НСЕ является ценным показателем при нейробластоме: при значении cutoff25 нг/мл чувствительность по отношению к данной опухоли составляет 85 %.

Определение уровня НСЕ в сыворотке крови необходимо для диагностики и мониторинга лечения мелкоклеточного рака легкого, нейробластомы.

CYFRA-21-1 в сыворотке крови Референтные величины CYFRA-21-1 в сыворотке крови до 3,3 нг/мл.Цитокератины — нерастворимые каркасные белки. В отличие от цитокератинов, фрагменты цитокератина растворимы в сыворотке. Цитокератины играют важную роль в дифференциации тканей. CYFRA-21-1 обладает хорошей специфичностью по отношению к доброкачественным заболеваниям легких, уровень cutoff3,3 нг/мл обеспечивает специфичность 95 %. Незначительный подъем уровня CYFRA-21-1 до 10 нг/мл обнаруживается при прогрессирующих доброкачественных заболеваниях печени и при почечной недостаточности.

CYFRA-21-1 является маркером выбора для немелкоклеточной карциномы легкого. При специфичности 95% CYFRA-21-1 имеет значительно более высокую чувствительность (49 %), чем РЭА (29 %). Чувствительность CYFRA-21-1 при плоскоклеточной карциноме легких заметно выше (60 %), чем чувствительность РЭА (18 %). CYFRA-21-1 и РЭА обнаруживают сходную диагностическую чув­ствительность (42 и 40 % соответственно) при аденокарциноме легких. Сочетание этих двух маркеров увеличивает чувствительность до 55%.

CYFRA-21-1 — наиболее эффективный из всех известных маркеров для мониторинга течения мышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря. При специфичности 95 % CYFRA-21-1 имеет чувствительность 56 % для инвазивных опухолей всех стадий. Чувствительность CYFRA-21-1 зависит от стадии заболевания: 4 % — в I стадии, более 33 % — во II стадии, 36 % — в III стадии и до 73 % — в ГУ стадии рака мочевого пузыря.

Онкомаркер HER-2/neu в сыворотке крови Референтные величины онкомаркера HER-2/neu в сыворотке крови менее 15 нг/мл.Онкомаркер HER-2/neu— рецептор человеческого эпидермального фактора роста — белок, обнаруживаемый на нормальных клетках эпидермального происхождения. Он состоит из трех функциональных частей: внутренней (цитозольной), короткой трансмембранной и экстра-целлюлярной. В результате протеолитических процессов экс-трацеллюлярная часть рецептора HER-2/neu попадает в кровь, где может быть идентифицирована. До последнего времени наличие рецепторов HER-2/neu у больных раком молочной железы определяли гистохимически после пункции опухоли. Эти рецепторы обнаруживают только у 20—30 % женщин с раком молочной железы.Основной целью гистохимического исследования является определение показаний для лечения герцептином (моноклональное антитело к рецепторамHER-2/neu), которое показано при обнаружении более10 %позитивных клеток(2+или 3+).Однако в дальнейшем оказалось, что значительная часть больных раком молочной железы положительно реагируют на лечение герцептином при отрицательном результате гистохимического исследования.

В настоящее время получены тест-системы для количественного определения уровня HER-2/neu в сыворотке крови, который хорошо коррелирует с данными гистохимического исследования. Повышение уровня HER-2/neu в сыворотке крови наблюдают у женщин с раком молочной железы, особенно при наличии метастазов. В качестве cutoff используют величину 15 нг/мл. Значения выше этого уровня свидетельствуют о HER-2/пеи-позитивном раке молочной железы. Повышенный уровень HER-2/neu тесно коррелирует с плохим прогнозом, низкой выживаемостью и агрессивным течением заболевания (такие опухоли обладают высокой пролиферативной и метастатической активностью). Эффективная специфи­ческая (герцептин), гормональная и химиотерапия сопровождаются снижением уровня HER-2/neu в сыворотке крови. Содержание HER-2/neu и других онкомаркеров в сыворотке крови у больных с метастазами рака молочной железы приведено в табл. 6.

Таблица 6.Уровень онкомаркеров в сыворотке крови у больных с метастазами рака молочной железы [KishL. etal., 2002]

ОнкомаркерНаличие HER-2/neu в сыворотке крови
негативные ( 15 нг/мл)
HER-2/neu, нг/мл11,2 + 2,3284,8 ±819,3
СА 15-3, МЕ/мл101,2 ±16,7163,2 ±249,8
НСЕ, нг/мл4,5 ±8,161,6 + 215,4

Определение содержания HER-2/neu в сыворотке крови применяют для: мониторинга женщин с метастатическим раком молочной железы; подбора пациентов к проведению специфической терапии (герцептин); диагностики рецидивов рака молочной железы; определения прогноза и течения рака молочной железы; мониторинга специфической терапии, а также лечения гормональными и химиотерапевтическими препаратами.

Онкомаркер СА 242 в сыворотке крови Референтные величины СА 242 в сыворотке крови менее 20 МЕ/мл. СА 242 — гликопротеин, который экспрессируется на том же муциновом апопротеине, что и СА 19-9. В доброкачественных опухолях экспрессия СА 242 низкая, а в случае злокачественных опухолей, напротив, его экспрессия значительно выше по сравнению с СА 19-9. В связи с этим при доброкачественных заболеваниях ЖКТ возможны только единичные случаи повышения уровня СА 242, в то время как большой процент пациентов с повышенными уровнями СА 19-9 страдает обструктивними заболеваниями желчевыводящих путей, панкреатитами и заболеваниями печени. СА 242 — новый онкомаркер для диагностики и оценки эффективности лечения рака поджелудочной железы, рака толстого кишечника и прямой кишки.

Чувствительность маркера СА 242 при раке поджелудочной железы выше по сравнению с чувствительностью СА 19-9 на всех стадиях заболевания (при I стадии по Dukes— 41 и 29% соответственно). При раке толстого кишечника и прямой кишки СА 242 является более чувствительным, чем другие онкомаркеры (чувствительность СА 242 — 40 %, специфичность — 90 %; чувствительность СА 19-9 — 23%). Совместное использование СА242 и СА 19-9 не увеличивает диагностическую чувствительность теста. Комбинация СА 242 и РЭА повышает чувствительность теста в отношении диа­гностики рака толстого кишечника и прямой кишки на 25—40%. Выживаемость у пациентов с раком толстого кишечника при уровне СА 242 более 20 МЕ/мл после оперативного лечения составляет ме­нее 1,5 лет, при уровне менее 20 МЕ/мл — более 5 лет.

Опухолевый антиген мочевого пузыря (ВТА) в моче ВТА в моче в норме не обнаруживается.Определение ВТА в моче является скрининговым методом для диагностики рака мочевого пузыря, а также для динамического наблюдения за пациентами после оперативного лечения. Антиген выявляется у 70-80 % больных при раке мочевого пузыря в стадии Т3и у 58% при раке insitu. При эффективном оперативном лечении ВТА в моче исчезает, его появление свидетельствует о рецидиве заболевания. Следует иметь в виду, что исследование на выявление опухолевого антигена мочевого пузыря может быть ложноположительным при гломерулонефрите, инфекциях и травмах мочевыводящих путей вследствие попадания крови в мочу. Среди качественных тестов наибольшее распространение получили ВТА statTest и ВТА TRAKTest. Первый из них является иммунохроматографическим методом, позволяющим производить с использованием моноклональных антител быстрый специфический анализ антигена опухоли мочевого пузыря в моче в амбулаторных условиях. Он считается положительным, если в окошечке появится розовая или красно-коричневая полоска. ВТА TRAKTest более сложен, поэтому выполняется лабораторией. По своим диагностическим возможностям он несколько точнее в определении антигена опухоли мочевого пузыря в моче и может применяться самостоятельно или для подтверждения положительного результата ВТА statTest.

Бета-2-микроглобулин в сыворотке крови и моче Референтные величины Р2МГ:в сыворотке крови — 660-2740 нг/мл, в моче — 3,8-251,8 нг/мл. Период полужизни — 40 мин. β2-МГ — низкомолекулярный белок поверхностных антигенов клеточных ядер. Присутствие его в сыворотке обусловлено процессами деградации и репарации отдельных элементов клеток. β2-МГ свободно проходит через мембрану почечных клубочков, 99,8 % его затем реабсорбируется в проксимальном отделе почечных канальцев. Уменьшение клубочковой фильтрации способствует повышению уровня β2-МГ в сыворотке крови, нарушение функции почечных канальцев приводит к экскреции больших количеств β2-МГ с мочой. Верхний предел реабсорбционной способности почечных канальцев достигается при концентрации β2-МГ в сыворотке крови 5000 нг/мл. К состояниям, при которых повышается уровень сывороточного β2-МГ, относятся: аутоиммунные заболевания, нарушения клеточного иммунитета (например, пациенты со СПИДом), состояния после трансплантации органов. Повышение уровня β2-МГ в спиномозговой жидкости у больных лейкемией свидетельствует о вовлечении в процесс ЦНС. Определение β2-МГ в крови и моче проводят больным при диагностике гломерулонефрита и канальцевых нефропатий, а также для выяснения прогноза у пациентов с неходжкинскими лимфомами и, в особенности, у пациентов с множественной миеломой (больные с повышенным уровнем имеют значительно более низкую продолжительность жизни, чем больные с нормальными значениями).

Определение β2-МГ необходимо для мониторинга лечения гемобластозов, миеломы, контроля активации лимфоцитов при трансплантации почки.

Концентрацияβ2-МГ в крови повышаетсяпри почечной недостаточности, острых вирусных инфекциях, иммунодефицитах, в том числе СПИДе, аутоиммунных заболеваниях, гемобластозах (В-клеточных), миеломе, острых лейкозах и лимфомах с поражением ЦНС.

Концентрация Р2-МГ в моче повышаетсяпри диабетической нефропатии, интоксикации тяжелыми металлами (соли кадмия).

Пируваткиназа М2-типа в сыворотке крови Референтные величины пируваткиназы М2-типа в сыворотке крови менее 15,0 Ед/л (90% специфичность), пограничные значения — 15—20 Ед/л, патологические значения — 20 Ед/л и выше. Большинство опухолей человека характеризуются избыточной продукцией изомерной формы пируваткиназы, получившей название опухолевой пируваткиназы М2-типа (ПК-М2). Этот изомер высвобождается из опухолевых клеток в кровоток, где его содержание может быть определено количественно с использованием ИФА-метода. Повышенный уровень ПК-М2 в крови указывает на наличие в организме человека клеток со специфическим опухолевым метаболизмом независимо от их происхождения и локализации и высоко коррелирует со степенью злокачественности (стадии), но не гистологическим типом опухоли.

ПК-М2 является высокоспецифическим опухолевым белком, не обладающим органоспецифичностью, поэтому может быть маркером выбора для диагностики, мониторирования течения и оценки эффективности лечения различных опухолей.

Наиболее часто в клинической практике определение ПК-М2 используют для диагностики опухолей почки, в отношении которых он обладает высокой чувствительностью и специфичностью. В комбинации с другими маркерами ПК-М2 служит для диагностики и мониторирования течения рака легкого и молочной железы, опухолей ЖКТ (пищевода, желудка, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы).

Алгоритм исследования онкомаркеров

Специфичность опухолевых маркеров (ОМ) — процент здоровых лиц и больных с доброкачественными новообразованиями, у кото­рых тест дает отрицательный результат.

Чувствительность ОМ — процент результатов, которые являются истинно положительными в присутствии данной опухоли.

Пороговая концентрация (cutoff) — верхний предел концентрации ОМ у здоровых лиц и больных незлокачественными новообразованиями.

Факторы, влияющие invitroна уровень ОМ в крови: условия хранения сыворотки (нужно хранить в холоде); время между взятием образца и центрифугированием (не более 1 ч); гемолизированная и иктеричная сыворотка (повышается уровень НСЕ); контаминация образца (повышается уровень РЭА и СА 19-9); • прием лекарственных препаратов (повышают уровень ПСА: аскорбиновая кислота, эстрадиол, ионы 2- и 3-валентных металлов, аналоги гуанидина, нитраты, митамицин).

Факторы, влияющиеinvivoна уровень ОМ в крови:продукция опухолью ОМ;выделение в кровь ОМ;масса опухоли;кровоснабжение опухоли;суточные вариации (взятие крови на исследование в одно и то же время);положение тела в момент взятия крови;влияние инструментальных исследований (рентгенография повышает НСЕ, колоноскопия и пальцевое исследование — ПСА, биопсия — АФП);катаболизм ОМ — функционирование почек, печени, холестаз;алкоголизм, курение.

Определение ОМ в клинической практике:дополнительный метод диагностики онкологических заболеваний в комбинации с другими исследованиями;ведение онкологических больных — мониторинг терапии и контроль течения заболевания, идентификация остатков опухоли, множественных опухолей и метастазов (концентрация ОМ может быть повышена после лечения за счет распада опухоли, поэтому исследование следует проводить спустя 14-21 день после начала лечения);раннее обнаружение опухоли и метастазов (скрининг в группах риска — ПСА и АФП);прогноз течения заболевания.

Схема назначения исследований ОМ:

1) определить уровень ОМ перед лечением и в дальнейшем исследовать те онкомаркеры, которые были повышены;

2) после курса лечения (операции) исследовать через 2—10 дней (соответственно периоду полужизни маркера) с целью установления исходного уровня для дальнейшего мониторинга;

3) для оценки эффективности проведенного лечения (операции) провести исследование спустя 1 мес;

4) дальнейшее изучение уровня ОМ в крови проводить 1 раз в месяц в течение 1-го года после лечения, 1 раз в 2 месяца в течение 2-го года после лечения, 1 раз в 3 месяца в течение 3—5 лет (рекомендации ВОЗ);

5) проводить исследование ОМ перед любым изменением лечения;

6) определять уровень ОМ при подозрении на рецидив и метастазирование;

7) определять уровень ОМ через 3-4 нед. после первого выявления повышенной концентрации.

Схема рационального использования ОМ для диагностики онкологических заболеваний приведена в табл. 7.

Таблица 7. Определение опухолевых маркеров

Опухоль (локализация)Маркер
РЭААФПСА 19-9СА 72-4СА125СА 15-3НСЕМСАSCCCyfra-21-1р-хгПСАкттгСА242
Рак толстой кишки (прямой кишки)
Рак поджелу­дочной железы
Рак желудка
Рак пищевода
Гепатокарци-нома
Рак билиарных протоков
Рак молочной железы
Рак яичников
Рак шейки матки
Мелкоклеточ­ный рак легкого
Немелкокле-точный рак легкого
Рак предста­тельной железы
Рак мочевого пузыря
Рак щитовидной железы
Опухоли носо-глотки
Герминогенные опухоли яичка и яичника
Хорионкар-цинома

Примечание. КТ — кальцитонин; ■ — высокая степень значимости маркера для конкретной опухоли; ♦ — средняя степень значимости для конкретной опухоли; • — дополнительный маркер для конкретной опухоли.

В организме существует целый ряд механизмов, позволяющих противостоять появлению и развитию опухоли. Как известно, работа иммунной системы направлена в том числе и на элиминацию клеток, несущих признаки отличия от нормальных тканей человека.

Попытки стимуляции иммунной системы для лечения рака предпринимались давно и неоднократно. Однако лишь в последние годы удалось добиться определенного эффекта от применения ряда иммуномодулирующих препаратов. Прежде всего это бактерии и их компоненты (БЦЖ), некоторые синтетические препараты (левамизол), интерфероны и интерлейкины. Наиболее эффективным является их применение при раке мочевого пузыря, раке почки и меланоме. В других случаях клинический эффект неспецифической иммуностимуляции не очень убедителен.

Моноклональні антитіла Припускали, що розроблена технологія отримання імунотоксинів (ан- титіл, до яких приєднані токсичні сполуки) для прямого і непрямого впливу на пухлину або для активації Т-кілерів повинна забезпечити специфічну імунотерапію пухлин. Однак є лише деякі антигени клітинної поверхні, що могли б слугувати більш-менш специфічними мішенями для антитіл. До них відносяться, наприклад, раково-ембріональний антиген при пухлинах товстої кишки або ідіотипові антигенні детермінанти імуноглобулінів при В-клітинних лімфомах. Тому застосування моноклональних антитіл та імунотоксинів в імунотерапії раку поки що дуже обмежене. Проте моноклональним антитілам належить головна роль у імунофенотипуванні гемобластозів.

Т-лімфоцити, що інфільтрують пухлину Доведена терапевтична ефективність використання TIL(tumorinfiltraitinglimphocytes) разом з IL2 при метастатичних меланомах і деяких інших пухлинах. TIL є активованими цитотоксичними Т-лімфоцитами та природними кілерами, що здатны руйнувати пухлину.

Цитокінотерапія пухлин проводитьсяіз застосуванням препаратів інтерферонів (IFN), інтерлейкіну 2 та TNF-α. Препарати INF підвищують цитотоксичну активність природних кілерів. Механізм антипухлинноъ дії INF може включати активацію апоптозу. У деяких випадках відзначається нормалізація співвідношення CD47CD8 + Т-клітин. Аналіз результатів застосування INF у онкологічних хворих виявив його ефективність при метастатичному ракові нирки, меланомі, гемобластозах та інших пухлинах. При лікуванні хворих з метастатичним раком нирки препарати INF застосовуються в режимі повторних 10-денних курсів по 3 млн МО у день в/м з інтервалом між курсами у 3-4 тижні.

В середньому у 10 % хворих із пухлиною нирки і множинними метастазами у легенях можливе досягнення повної ремісії. Середня частота позитивного лікувального ефекту складає більше 50 %. Ефект значною мірою залежить від поширеності процесу. При дрібних (менше 2 см у діаметрі) легеневих метастазах частота позитивного ефекту складає понад 50 %, а у хворих з більшими метастазами — близько 40 %.

Для лікування меланоми використовуються регіональні перфузії або місцеве введення TNF-α.

Генна терапія пухлинВ основі її лежить створення так званих протиракових вакцин. Вони можуть бути отримані за допомогою введення в геном пухлинної клітини нових генів: генів протипухлинних цитокінів та їх рецепторів, пухлиноасоційованих антигенів, суїцидних генів, чужорідних антигенів, вірусів.

Открытие опухолевых антигенов и разработка методов формирования специфического иммунного ответа против них лежит в основе создания противоопухолевых вакцин, с которыми связаны перспективы существенного повышения эффективности противоопухолевой иммунотерапии. Механизм действия противоопухолевых вакцин в общем сходен с таковым у вакцин, применяемых для профилактики инфекций, и в основе его лежит формирование специфического иммунного ответа на антиген. Основное отличие противоопухолевых вакцин состоит в том, что их использование для профилактики невозможно из-за многочисленности различных видов опухолей и непредсказуемости их появления. Их применение целесообразно только для максимальной индукции иммунного ответа на уже существующую опухоль.

Причины иммунологической толерантности опухолейОсновной причиной низкого иммунного ответа или его отсутствия в отношении опухоли являются слабые различия между нормальной и опухолевой клеткой. Так, даже нормально функционирующая иммунная система зачастую не может распознать опухолевую клетку и как следствие уничтожить ее. С другой стороны, активный рост опухоли может приводить к селекции клона опухолевых клеток в сторону клеток, несущих меньше опухолевых антигенных детерминант или имеющих другие антигенные детерминанты за счет уничтожения только клеток с выраженным иммуногенным потенциалом. Доказаны факты потери опухолевыми клетками молекул главного комплекса гистосовместимости, которые играют важную роль в распознавании антигена и реализации Т-клеточного иммунитета. Ограниченная локализация опухолевых антигенов в месте развития опухоли и низкая их концентрация в лимфоидных органах приводит к запаздыванию иммунного ответа, и он развивается в поздних стадиях, когда начинается процесс диссеминации опухолевых клеток или их гибель и концентрация опухолевых антигенов в органах и тканях иммунной системы повышается. Можно однозначно говорить об отрицательной роли секреции опухолевыми клетками иммуносупрессивных факторов и апоптических сигналов в формировании локальной или системной иммунодепрессии. Определенной причиной иммунологической толерантности является и нарушение механизма представления опухолевого антигена эффекторным клеткам иммунной системы (в отсутствии костимулирующих факторов, продуцируемых другими клетками иммунной системы). В каждом конкретном случае, вероятно, доминирует какой-либо из этих факторов, но при разработке подходов к специфической иммунотерапии опухолей необходимо учитывать значение каждого их них.

Опухолевые антигеныБелки, экспрессируемые опухолевой клеткой и являющиеся потенциальными антигенами, способными индуцировать иммунный ответ, можно разделить на несколько групп. Прежде всего это нормальные белки, кодируемые геномом клетки – опухоле-ассоциированные антигены. К ним можно отнести тканеспецифичные белки, присутствующие как на нормальных клетках, так и на опухолевых клетках, имеющих происхождение из этой ткани (дифференцировочные антигены). Примером таких антигенов являютсямеланомные антигены(тирозиназа, gp100, MART-1/Melan-A, TRP), которые являются белками, вовлеченными в синтез меланина. Широко распространен ряд антигенов, экспрессированых в нормальных тканях в минимальных уровнях, недостаточных для индукции иммунного ответа и гиперэкспрессированных на опухолевых клетках, что позволяет использовать их в качестве мишеней для специфической иммунотерапии рака –простатспецифические антигены(PSA/PSMA), уровень которых повышается при аденокарциноме простаты;муцин(MUC1) – повышение которого ассоциируется с раком молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы;HER-2/neu– обнаруживается при раке легких, яичников, молочной железы, простаты и толстой кишки.Онкофетальные антигены, присутствующие на ранних стадиях развития эмбриона и исчезающие после, могут вновь появляться при некоторых опухолях: раковоэмбриональный антиген (CEA), обнаруживаемый в пищеварительном тракте, поджелудочной железе и печени на 2–6-й неделе гистогенеза, присутствует при раке толстой кишки, легких, молочной железы; альфа-фетопротеин (AFP), продуцируемый эмбриональными печеночными клетками и желточным мешком, присутствует в сыворотке крови взрослых в малых количествах и повышается у некоторых пациентов при раке печени. Уровеньтеломеразы, присутствующей в стволовых клетках и исчезающей при их дифференцировке, повышается в опухолевых клетках, и, хотя она не является сильным антигеном, при определенных условиях также возможно индуцировать против нее иммунный ответ.Неоантигены, не экспрессирующиеся на клетках тканей, из которых образуется опухоль, экспрессируются на других нормальных тканях. Появление таких антигенов является реактивацией генов, "молчащих" в нормальных клетках при их опухолевой трансформации. Так, раково-тестикулярные антигены (MAGE, BAGE, GAGE, LAGE, SAGE, NY-ESO и т.д.) не экспрессируются на меланоцитах, но присутствуют на клетках меланомы и нормальных клетках яичек и плаценты [7]. Аналогично ганглиозидные антигены появляются на меланоцитах только после их неопластической трансформации и всегда присутствуют на клетках спинного и головного мозга.Опухолеспецифичные антигеныэкспрессируются только на опухолевых клетках. К ним относятся мутантные антигены, экспрессируемые клетками с повреждениями ДНК. Такие модифицированные молекулы (бета-катенин, CDK4, P53 и др.) экспрессируются далеко не во всех опухолях, так как вероятность одинаковых мутаций невысока.Fusion антигеныявляются продуктами генов, находящихся в обычных условиях в разных местах хромосомы, а при мутации образующих единую последовательность (bcl-abr, abr-bcl, pml-RAR и т.д.), что достаточно часто встречается при различных формах лейкозов. Отдельно следует выделитьвирусные антигены– белки, экспрессируемые на поверхности инфицированных клеток и ассоциирующиеся со злокачественной трансформацией клетки вирусной этиологии. К ним прежде всего относятся белки (Е6, Е7) вируса папилломы человека, ассоциированного с раком шейки матки, вирусы Эпштейна–Барр, а также вирусы герпеса, гепатита В и т.д. [12, 13].

К настоящему времени более 100 белков являются кандидатами для создания на их основе противоопухолевых вакцин, и их количество непрерывно растет. На сегодняшний день используются разные методы идентификации опухолевых антигенов, но наиболее успешным является технология получения кДНК из опухолевых клеток, ее клонирование с последующим получением белков, кодируемых этими генами, которые затем тестируются в качестве антигена для индукции иммунного ответа на исходные опухолевые клетки.

Вакцины на основе отдельных антигеновмогут включать опухолевые антигены, полученные из стандартизованных линий опухолевых клеток или с помощью рекомбинантных технологий. Исследования с очищенными ганглиозидами показали, что на них развивался достаточно выраженный иммунный ответ. Так, от 50 до 80% больных меланомой (III стадия) демонстрировали повышение титра IgM- и IgG-антител при использовании вакцины, содержащей GM2- и GD2-ганглиозиды, что можно считать прогностически положительным признаком при этом заболевании. Пептидные антигены потенциально являются более эффективным средством иммунизации по сравнению с цельными белками, поэтому они чаще включаются в состав противоопухолевых вакцин. Наиболее широко проводятся экспериментальные и клинические испытания раково-тестикулярных и меланомных синтетических пептидных антигенов, в основном при меланоме, с определенным положительным эффектом. Существенным препятствием для массового использования таких вакцин является индивидуальный для каждой опухоли набор опухолевых антигенов, что определяет необходимость в каждом случае тестировать опухоль на наличие тех или иных мишеней и определять соответствующий антиген для включения его в состав вакцины. Такое тестирование вполне доступно методами, основанными на полимеразной цепной реакции или иммунохимии, что позволяет подобрать набор антигенов для вакцинотерапии.

Идиотипические вакциныИдиотипические вакцины широко изучаются при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях. В этом случае в качестве антигена могут выступать CDR (complementarity determining regions) участки вариабельного (V) района антител, продуцируемых лимфоидной клеткой (идиотипы). Каждая опухоль экспрессирует уникальный идиотип, который является высокоиммуногенным в аллогенной (чужой) системе и слабым в аутологичной (своей). Клинические испытания показали, что при введении идиотипической вакцины у большей части пациентов с В-клеточной лимфомой (до 80%) развивается иммунный ответ на используемый идиотип, что коррелирует с увеличением периода ремиссии и выживаемостью пациентов. Положительные результаты, наблюдаются при низкодифференцированных лимфомах и множественной миеломе.

Антиидиотипические вакциныВ качестве индуктора специфического иммунного ответа могут выступать и антиидиотипические антитела (антитела против антител к опухолевым антигенам), которые способны имитировать опухолевые антигены. Такие вакцины, с одной стороны, формируют специфический иммунный ответ на опухолевый антиген, а с другой стороны, являясь иммунокомпетентными молекулами, могут существенно повышать уровень этого иммунного ответа. Положительным свойством таких вакцин является высокая способность преодолевать толерантность по отношению к опухолевым антигенам. В экспериментальных моделях показано, что использование антиидиотипических антител индуцирует выраженный противоопухолевый иммунный ответ к различным опухолевым антигенам. Клинические испытания вакцин на основе антиидиотипических антител, имитирующих СА125-антиген, показали, что при раке яичников развивается специфический иммунный ответ на СА125-антиген, коррелирующий со стабилизацией опухолевого процесса. Подобные результаты получены и при использовании антиидиотипических антител, имитирующих ганглиозидный антиген GD2 у пациентов с меланомой. Проводятся исследования антиидиотипических антител к опухолевым антигенам при раке молочной железы и колоректальной карциноме.

ДНК-вакциныТакие вакцины представляют собой генетическую последовательность, которая кодирует опухолевый антиген. Она встроена в систему доставки (плазмида, вирусный вектор и т.д.) и содержит промотор, обеспечивающий экспрессию экзогенного белка в эукариотических клетках. Эти конструкции, введенные в мышечную ткань или подкожно, трансфецируют клетки пациента (фибробласты или миоциты). Результатом активации введенного гена является повышение локальной концентрации необходимого антигена и как следствие развитие иммунного ответа на него. Такая генетическая конструкция может содержать несколько антигенных детерминант, что повышает вероятность их совпадения с антигенами опухоли и, соответственно, развития противоопухолевого иммунного ответа. Применение таких вакцин ограничивается опухолями с определенными антигенными детерминантами. Достаточно выраженный иммунный ответ наблюдается при использовании в ДНК-вакцинах ксеноантигенов, что позволяет рассматривать их перспективными при лечении рака вирусной этиологии, например вызываемого вирусом папилломы человека рака шейки матки.

Вакцины на основе опухолевых клетокпредставляют собой живые аллогенные или аутологичные опухолевые клетки, пролиферативные способности которых ограничены различными методами: облучением, митомицином либо лизированные замораживанием и размораживанием или тепловым воздействием клетки. Присутствующий в этом случае широкий спектр антигенов определяет возможность их использования при соответствующей опухоли.

К сожалению, антигенный профиль опухолевых клеток, полученных из разных мест (основная опухоль, метастазы, лимфоузлы) может существенно различаться. К тому же не всегда есть возможность получить достаточное количество опухолевого материала от больного и получение однородной стандартизованной популяции опухолевых клеток, пригодных для получения аутологической вакцины. Такие вакцины являются фактически индивидуальными. Такие вакцины проходят уже III фазу клинических испытаний, в частности при меланоме, с определенным положительным эффектом.

В случае использования аллогенных клеток вероятность совпадения антигенов вакцины и опухоли снижается, поэтому такие вакцины создаются, как правило, из клеточных линий, взятых у нескольких больных (поливалентные вакцины). Смесь клеточных линий от нескольких сходных опухолей может содержать достаточно широкий спектр опухолевых антигенов. Такой вариант вакцин позволяет существенно повысить вероятность совпадения антигенов вакцины и больного. Преимущество этих вакцин состоит в том, что они не требуют взятия опухолевых клеток у пациента и возможно получение достаточного их количества для нескольких иммунизаций. Примером такой вакцины является поливалентная меланомная клеточная вакцина (PCMV), которая состоит из трех аллогенных меланомных клеточных линий с высокой экспрессией поверхностных иммуногенных глико- и липопротеинов и ганглиозидов. Клинические испытания такой вакцины показали, что развитие иммунного ответа как клеточного, так и гуморального типа на эти антигены коррелировало с повышением выживаемости пациентов.

Бактериальные адъювантыКлассическим примером бактериальных адъювантов является БЦЖ, свойство которой активировать иммунную систему делает возможным использование ее в различных формах иммунотерапии, например как стандартный препарат, используемый при лечении рака мочевого пузыря или включаемый в противоопухолевую вакцину. Достаточно много клинических испытаний противоопухолевых вакцин проводится сейчас с использованием этой бактерии. Как правило, БЦЖ используют в составе аутологичных или аллогенных клеточных вакцин. Так, при раке почки, меланоме применение вакцин, состоящих из аутологичных опухолевых клеток и БЦЖ, вызывает стабильный клинический эффект. В других же случаях, например при раке толстой кишки, применение аналогичной вакцинации клинического эффекта не имело. К сожалению, эффекты от применения БЦЖ (в том числе и побочные) не всегда предсказуемы. Поэтому основной путь развития бактериальных адъювантов состоит в том, чтобы активизировать их иммуностимулирующий потенциал и минимизировать воспалительные побочные эффекты.

HLA-молекулыЭкспериментальные исследования показывают, что введение аутологичных опухолевых клеток трансфецированных аллогенными HLA-антигенами I класса приводит к развитию специфического противоопухолевого иммунного ответа. В этом случае развитие противоопухолевого иммунного ответа тесно связано с развитием иммунного ответа на используемый аллоантиген. Вероятно, это происходит через антигенпрезентирующие клетки, которые, активируясь аллогенным антигеном, захватывают вместе с ним и опухолевый антиген, также презентируя его Т-лимфоцитам (кросс-презентация). Кроме того, НLA-антигены вызывают выраженный иммунный ответ, сопровождающийся повышением локальной концентрации стимулирующих цитокинов, которые также стимулируют и опухолеспецифичные цитолитические Т-лимфоциты. При этом такие сформировавшиеся цитолитические Т-лимфоциты вполне способны уничтожать и опухолевые клетки, не несущие на себе чужеродных HLA-антигенов. Клинические испытания вакцины на основе HLA-B7/2-микроглобулин-трансфецированных аутологичных меланомных клеток показали ее способность вызывать частичную ремиссию или стабилизацию процесса у пациентов с множественной рецидивирующей или резистентной к стандартному лечению меланомой.

Костимулирующие молекулыИзвестно, что костимулируюшие молекулы В7-1 (CD80), молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 (CD54), LFA-3 (CD58) усиливают антигенспецифическую Т-клеточную активацию. С использованием рекомбинантной технологии созданы векторы, с помощью которых генами, кодирующими указанные молекулы, можно трансфецировать опухолевые клетки, используемые затем для вакцинации. Такой подход показал эффективность при экспериментальных исследованиях при В-клеточной лимфоме.

CpG-олигонуклеотидыБактериальная ДНК содержит неметилированные CpG-динуклеотиды, которые гораздо реже встречаются в ДНК человека. Они действуют как сигналы опасности для клеток иммунной системы и активируют врожденный и приобретенный иммунный ответ. Некоторые клетки иммунной системы имеют рецепторы (TLR9), способные связываться с CpG-последовательностями и таким образом запускать целый каскад сигналов, которые в конечном итоге приводят к активации врожденного и приобретенного иммунного ответа. Такие иммуностимулирующие свойства CpG-олигодеоксинуклеотидов определяют возможность их использования для иммунотерапии опухолей.

Белки теплового шокаБелки теплового шока (HSP) – это внутриклеточные молекулы, основная функция которых – катализация укладки полипептидов и контроль структуры белка. Количество HSP увеличивается в ответ на повреждающие воздействия различных факторов. С точки зрения создания противоопухолевых вакцин, ценно свойство HSP связываться с пептидами опухолевой клетки и фактически нести антигенный репертуар той клетки, из которой они получены. На экспериментальных моделях установлено, что иммунизация белками теплового шока HSP70, HSP90 и GP96, выделенными из опухолевых клеток, вызывает образование специфических цитолитических Т-лимфоцитов. Другие белки этого семейства: Calreticulin, HSP110 и GRP170 – также могут использоваться в иммунотерапии рака. Клинические испытания показали повышение числа опухолецифических цитолитических (CD8+) Т-лимфоцитов у большинства больных меланомой, иммунизированных белком GP96, полученным из аутологичных опухолевых клеток, что коррелировало с клиническим эффектом.

Биологические модификаторы иммунного ответаБиологические модификаторы иммунного ответа (IL-2, IL-4, IL-6 IL-12, IFN, GM-CSF и т.д.) часто вовлекаются в технологию производства вакцин или являются их составными компонентами. Такие цитокины используются в составе ДНК-вакцин. В этом случае экспрессируется выбранный иммуностимулирующий белок иногда совместно с опухолевым антигеном. Так, интрагуморальное введение плазмиды, кодирующей IL-2, IL-12 или ИНФa, вызывают длительное локальное повышение концентрации этих белков в опухоли. Это приводит к стимуляции специфического противоопухолевого иммунного ответа и позволяет избежать токсичности, свойственной при системном введении таких препаратов.

Дендритные клеткиКак было отмечено ранее, ключевую роль в распознавании опухолевого антигена и презентации его специфическим цитолитическим Т-лимфоцитам играют дендритные клетки. Такие клетки можно рассматривать как мощный эндогенный адъювант, который при использовании его с опухолевым антигеном вызывает индукцию специфического иммунного ответа. Стандартная процедура включает получение незрелых дендритных клеток или их предшественников от больного, инкубацию их с ростовыми факторами (GM-CSF, IL-4), факторами, индуцирующими их созревание (TNF), и опухолевыми антигенами, что в конечном итоге приводит к формированию функционально полноценных антигенпрезентирующих клеток, которые вводятся больному. Таким образом, иммунный ответ на опухолевый антиген начинается in vitro, где достаточно точно можно контролировать количество и функциональное состояние антигенпрезентирующих клеток, а заканчивается в организме образованием специфических цитолитических CD8+ Т-лимфоцитов. Применение этого подхода демонстрирует иммунологический и клинический эффект при метастатическом раке почки, меланоме и опухолях других локализаций.

Загальний принцип імунопрофілактики пухлин оснований на посиленні імунного нагляду. Конкретні механізми порушень, що призводять до виникнення пухлин, поки що вивчені недостатньо. Однак у випадку, коли розвиток пухлин включає етап вірусної інфекції, проведення прицільної імунопрофілактики цілком реальне. Воно полягає у попередженні зараження тим чи іншим вірусом або у лікуванні наявної вірусної інфекції.

Сьогодні відомо кілька типів пухлин людини, виникнення яких пов’язано з вірусами (таблиця 8). Необхідно підкреслити, що йдеться не про стовідсоткову й однозначну залежність "вірус – рак", а про формування груп високого ризику за визначеною формою раку серед людей, заражених вірусом. Противірусна вакцинація в групах ризику вже дає відчутні результати, наприклад, у випадку вірусугепатиту В та вірусу папіломи людини 16 і 18 типів.

Таблиця 8. Види пухлин, асоцийованих з вірусним інфікуванням

ПухлинаАсоційований вірус
Первинний рак печінкиВірус гепатиту В (HBV), вірус гепатиту С (HCV)
Рак шийки маткиВіруси папіломи людини 16 і 18 типів (HPV)
Лімфома Беркіта, рак носоглотки, лімфогранулематозВірус Епштейна -Барр
Т-клітинна лімфомаВірус HTLV-I
Саркома КалошіВірус KSHV

Хоча вакцинація проти вірусу Т-клітинної лімфоми людини (HTLV-I) у принципі можлива, але через обмежене поширення пухлин, викликаних цим вірусом, вона зараз не проводиться.

Останнім часом велика увага прикута до вірусів групи герпесу. Добре вивчена роль вірусу Епштейна – Барра(EBV) у етіології африканської лімфоми Беркіта і карциноми носоглотки, яка розповсюджена в Південно-Східній Азії. Цей вірус виявився пов’язаним із лімфогранулематозом.

Нещодавно із групи вірусів герпесу виділений ще один представник, асоційований з так званою саркомою Капоші(KSHV). Його специфіка полягає в тому, що він активується виключно у хворих з імунодефіцитом (зокрема, при СНІДі). Це, звичайно, значно ускладнює вакцинацію проти герпесу KSHV,оскільки в групі хворих на СНІД вона неефективна.

Аутоиммунные заболевания — это заболевания, обусловленные действием аутоантител и цитотоксических T-лимфоцитов против собственных антигенов (тканей и органов).

Группы аутоиммунных заболеваний:

1. Оганоспецифические аутоиммунные заболевания –болезни, при которых аутоантитела индуцируются против одного или группы компонентов (антигенов) одного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К ним относятся: тиреодит Хосимото, микседема (гипотиреоз), диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, тиреотоксикоз)пернициозная анемия, аутоиммунный атрофический гастрит, хроническая недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона), гранулематоз Вегенера, инсулинонезависимый диабет (типа II), тяжелая миастения и др.

2) неорганоспецифические (системные) аутоиммунные заболевания –болезни, при которых аутоантитела реагируют с разными тканями и органами данного или даже другого организма (например, антинуклеарные антитетла при СКВ, рнвматоидный фактор при РА). Аутоантигены в данном случае не изолированы (не забарьерные) от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толерантности. К таким заболеваниям относятся: системная красная волчанка, дискоидную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, склеродермия дерматиомиозит и др.

3) Смешанные аутоиммунные заболевания включают оба вышеперечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксичными против клеток поражаемых органов или действовать опосредованно через комплекс антиген — антитело, которые, откладываясь в организме, обусловливая развитие патологического процесса.

Этиология и патогенез

В развитии аутоиммунных заболеваний важную роль играют наследственная предрасположенность, неблагоприятное действие факторов окружающей среды, нарушения иммунитета. Для многих аутоиммунных заболеваний выявлена связь с наследованием определенных генов HLA, генов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора T-лимфоцитов. Развитию аутоиммунных заболеваний способствуют факторы окружающей среды, например ультрафиолетовое излучение при СКВ и бактериальная инфекция при реактивных артритах. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, вероятно, стимулирует выработку цитокинов T-лимфоцитами, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку B-лимфоцитов и продукцию аутоантител.

Заболевание является аутоиммунным, когда в основе его этиологии лежат нарушения иммунологической реактивности, проявляющиеся замедленными и немедленными реакциями, направленными против собственных антигенов. Эта иммунная реакция, как правило, является повышенной. При аутоиммунных заболеваниях IgE-зависимые реакции (1 тип) встречаются относительно редко, цитотоксические (2 тип) характерны для гематологических аутоиммунных заболеваний (гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения), иммунокомплексные (3 тип) — для СКВ, РА и других системных аутоиммунных заболеваний, замедленные — для гепатитов, тиреоидитов, гломерулонефрита, РА и др. Можно выделить особый тип аутоиммунных реакций — антирецепторные (4 тип), когда антитела блокируют или связывают клеточные рецепторы, что вызывает усиление или подавление функции клетки — тиреоидиты, сахарный диабет I типа.

В норме в крови находится небольшое количество естественных аутоантител, относящихся к классуIgM. Эти аутоантитела синтезируютсяCD5 В-лимфоцитами и стимулируют нормальную регенерацию тканей, например после перенесенного инфекционного заболевания. Для развития иммунной аутоагрессиинеобходимо резкое увеличение их количества в периферической крови и качественные изменения— усиление антигенной специфичности и повышение авидности.

При многих аутоиммунных заболеваниях отмечается повышение активности клонов T-хелперов, которые стимулируют образование аутоантител. Показано, что лимфоциты CD8 (которые в норме выступают в роли T-супрессоров и цитотоксических T-лимфоцитов) при аутоиммунных заболеваниях могут стимулировать пролиферацию B-лимфоцитов и, соответственно, синтез антител. Некоторые из этих антител связываются с растворимыми антигенами и в виде иммунных комплексов откладываются в тканях, вызывая воспаление. Другие, непосредственно связываясь с тканевыми антигенами и комплементом, приводят к повреждению тканей. В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор, например, — это аутоантитела к собственным IgG.

В одних случаях патологического процесса развитие (срыв толерантности)может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), — вторичным и являться следствием заболевания, замыкая "порочный круг" патогенеза.

Нередко у одного и того же больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эндокринопатиям.

Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными состояниями — гипогамма-глобулинемией, селективным дефицитом недостаточностью компонентов комплемента и др. Системные аутоиммунные заболевания часто развиваются в зрелом возрасте.

Анализируя имеющиеся данные об этиопатогенезе аутоиммунных заболеваний можно, сформировать следующие их критерии:

1. Участие системы иммунитета на начальном этапе их развития:

– наличие антител в сыворотке крови и в элюатах, полученных с клеток пораженных тканей, способность этих антител в присутствии комплемента повреждать соответствующие клетки-мишени, оказывать на них митогенное и другое действие, участвовать в образовании иммунных комплексов, индуцировать антиген-зависимую цитотоксичность, связывать биологически активные вещества и ферменты, индуцировать выброс последних из лейкоцитов в присутствии антигенов соответствующей ткани;

– наличие лимфоцитов, сенсибилизированных против антигеновткани, в которой локализован аутоиммунный процесс, выявляемая в тестахinvitroспособность их выделять медиаторы, пролиферировать под влиянием соотвествующих антигенов, оказыватьцитотоксическое действие на клетки-мишени;

– обнаружение в сыворотке крови и/или очаге поражения иммунных комплексов и связь их концентрации с клинической динамикой, участие в повреждении тканей;

– циркуляция в крови антигенов пораженной ткани, их наличиев составе иммунных комплексов;

– иммуноморфологические проявления реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типав пораженных тканях, связь с динамикой заболевания (мононуклеарная инфильтрация, иммунные комплексы, антитела, сенсибилизированные лимфоциты, моноциты и др.);

– стойкие изменения иммунного статуса— иммунологическая реактивность, характерная для аутоиммунных процессов;

– присутствие свободных медиаторов (цитокинов) и гиперчувствительности немедленного типа в кровии/или очагах поражения, появление их в крови при внутрикожном введении соответствующего антигена.

2. Положительный клинический эффект от лечения иммунотропными средствами (иммуномодуляторы, иммуносупрессоры), возможность и эффективность десенсибилизации (иммунотерапия).

В настоящее время предложено большое количество теорий, объясняющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития ауто-иммунитета. Приведем основные из них.

1. Теория "запретных" клонов.Известно, что при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоци-тов, которые обладают аутореактивностью — способностью реагировать с ауто (self) — антигенами. Согласно теории "запретных" клонов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести к срыву толерантности.

2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов.Известно, что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммуноком-петентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

3.Теория расстройства иммунологической регуляции.

3.1.Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров.Считается, что Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности. При снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся ауто-антитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.

3.2.Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов.В частности, при ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собствен-

ные антигены, даже при нормальной функцииТ-супрессоров.Таким образом, потенциальные возможности развития име-

ющиеся в организме, реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуляторных механизмов, включающих, прежде всего, Т-лимфоциты — супрессоры и хелперы.

3.3. В последние годы все большую популярность приобретает гипотеза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежатрасстройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами I и Шипов.

4.Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.Современные модели иммуного ответа предполагают, что иммунная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией этой реакции.Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале считалось, что продукция аутоантител против собственных Ig — результат нарушения процесса распознавания "своего", и это является либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие исследователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови здоровых лиц, исходя из чего предположили, что продукция антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы специфического антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль. Было сделано предположение (N. К. Erne, 1974), что распознавание идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила названиесетевой теории регуляции иммунного ответа.

Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влиянием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становится ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи.

Таким образом, при осуществлении иммунного ответа развиваются антитела, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Для того, чтобы сбалансировать эти медиаторы иммунопатологии и не дать им "работать" против собственных тканей, одновременно функционирует регуляторный механизм, представляющийсобой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как антиидиотипический иммуный ответ. Этот механизм обеспечивает контроль, необходимый для предотвращения повреждения органов-мишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых "хозяином" в пределах собственного организма.

Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.

5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов.Обнаружено, что многие вещества химической или биологической природы обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая приводит к их пролиферации и продукции антител. Как правило, такие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае, если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лим-фоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.

6. Теория генетической предрасположенности.Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого . в реализации иммунного ответа является первостепенной. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит. Хаштймото — с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз — с HLA-DR2, системная красная волчанка — с HLA-DR3.

7. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами (рис. 20).

А. Согласно первому варианту теории,некоторые микроорганизмы действительно обладают перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоятельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, видимо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки иммунной системы — Т- и В-лимфоциты — снабжены антигенраспозна-ющими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.

Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;

Чужеродные антигены (non-self)

Собственные Измененные собственные антигены (self) антигены (modified self)

ЧужеродныйSelf-эпитопИзмененный

Вирусы, бактерии, Свободные радикалы, NO,

грибы, паразиты ксенобиотики, рН, инфекция

Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета(объяснение в тексте).

2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме — для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выраженности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации внутриклеточного возбудителя.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа (табл. 17.).

Таблица 17.Примеры молекулярной мимикрии при аутоиммунной патологии у человека

ЗаболеваниеSelf антигенNon-self антиген
Рассеянный склерозОсновный белок миелинаВирус гепатита В, полимера-раза, фосфолипидный белокSaccharomycescerevisial, белок CRMI
Инсулинзависимый сахарный диабетДекарбоксилаза глутами-новой кислотыCoxsackie virus, белок 32-С
Первичный биллиар-ный циррозПируватдегидрогеназный комплекс (РДС-Е2)Escherichiacoli,белок РДС-Е2
Ревматическая лихорадка с вовлечением сердцаБелки кардиального миозинаБета-гемолитический стрептокок, М-белок
Болезнь ChagasТяжелые цепи кардиально-го миозинаTrypanosoma cruzi, белок В13

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.

Б. Согласно второму варианту теориимолекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционных агентов, влияния свободных радикалов, N0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактивности (мимикрии, подобия).

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные меха-

низмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, ци-тотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.

При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антитело-зависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-кле-ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или инги-бируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.

В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток "шокового" органа.

Созревание цитотоксических CD8 T-лимфоцитов приводит к их накоп-

лению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с последующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления.

В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитоки-нам — а также включению ме-

ханизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что аутоиммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas + FasLивключения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть клеток-мишеней.

Исходя из приведенный: данных, можно дать определение понятий "аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание".

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) — это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из ■ механизмов поддержания гоме-остаза.Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная.

Аутоиммунное заболевание — это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ.

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунный, сформулированы еще Л. Витебски (1961).

1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ.

3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты.

4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

СОЭ — это скорость образования столбика плазмы, свободного от эритроцитов, в вертикальном капилляре. При воспалении в сыворотке увеличивается содержание фибриногена (одного из белков острой фазы воспаления), что приводит к агглютинации эритроцитов и повышению СОЭ. Таким образом, повышение СОЭ свидетельствует о воспалении, но не позволяет определить его причину. При аутоиммунных заболеваниях измерение СОЭ позволяет определить стадию заболевания (обострение или ремиссия), оценить его активность и эффективность лечения. В норме СОЭ, у молодых мужчин составляет не более 15 мм/ч, у молодых женщин — не более 20 мм/ч. Диагностическое значение небольшого (до 30 мм/ч) повышения СОЭ у пожилых не установлено. У молодых повышение СОЭ до 20 мм/ч в большинстве случаев свидетельствует о воспалении. У больных любого возраста измерение СОЭ в динамике более информативно, чем однократное определение этого показателя.

C-реактивный белок— один из белков острой фазы воспаления, который содержится в сыворотке и связывает капсульный полисахарид (C-полисахарид) Streptococcus pneumoniae. В большинстве случаев чем выше СОЭ, тем выше уровень C-реактивного белка. Исключение составляют следующие случаи: 1) уровень C-реактивного белка быстро повышается даже после небольшого асептического повреждения тканей, СОЭ при этом остается нормальной, 2) СОЭ повышается, а уровень C-реактивного белка не меняется при некоторых вирусных инфекциях, тяжелой интоксикации, некоторых формах хронического артрита. В этих случаях уровень C-реактивного белка — менее информативный показатель, чем СОЭ. Иногда уровень C-реактивного белка измеряют для оценки активности ревматизма. Поскольку уровень C-реактивного белка в течение суток может резко меняться, его следует определять в динамике.

Ревматоидный фактор— это аутоантитела IgM к Fc-фрагменту IgG. В сыворотке ревматоидный фактор обычно присутствует в виде комплекса с IgG.

2.Методы выявления.Любые частицы, покрытые IgG, могут быть агглютинированы ревматоидным фактором. Первоначально для обнаружения ревматоидного фактора использовались покрытые антителами эритроциты барана или человеческие эритроциты группы 0. В последующем их заменили на частицы латекса и бентонита, что повысило чувствительность метода (см. рис. 15.1). В последнее время многие лаборатории применяют более точный метод определения ревматоидного фактора, основанный на нефелометрии (см. гл. 20, п. I.Г). При нефелометрическом определении ревматоидного фактора оценивается повышение мутности сыворотки после добавления к ней IgG. Сыворотку, предназначенную для определения ревматоидного фактора, хранят при температуре не выше –20°C.

3.Диагностическая значимость.В низком титре (до 1:80) ревматоидный фактор выявляется у 5% здоровых лиц моложе 60 лет и у 30% — старше 80 лет. Более чем у 75% больных ревматоидным артритом титр ревматоидного фактора в реакции латекс-агглютинации превышает 1:80. В высоком титре ревматоидный фактор выявляется у больных с тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом. При этом обычно наблюдаются внесуставные проявления заболевания, например ревматоидные узелки, системный васкулит, синдром Шегрена. При синдроме Шегрена ревматоидный фактор определяется в наиболее высоком титре. Ревматоидный фактор в сыворотке обычно появляется через 3—6 мес после начала ревматоидного артрита. У серопозитивных больных (больные, в сыворотке которых выявляется ревматоидный фактор) во время ремиссии титр ревматоидного фактора значительно снижается, хотя обычно не нормализуется. Ревматоидный фактор не специфичен для ревматоидного артрита и выявляется при других аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, инфекционном эндокардите, некоторых хронических заболеваниях печени и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (см. табл. 15.1).

4.Другие аутоантитела к иммуноглобулинам.С помощью реакции латекс-агглютинации и нефелометрии выявляются преимущественно IgM к IgG. У некоторых больных эти антитела представляют собой мономерную молекулу. Помимо них в сыворотке больных ревматоидным артритом (особенно сопровождающимся системным васкулитом) могут обнаруживаться также IgG и IgA к IgG. Встречаются также антитела к Fab-фрагменту IgG, однако их роль в патогенезе заболевания не установлена. В настоящий момент исследование аутоантител к IgG, не относящихся к ревматоидному фактору, проводят лишь в научных целях.

5.Роль ревматоидного фактора в патогенезе ревматоидного артрита.Присутствие иммунных комплексов, в состав которых входит ревматоидный фактор, в синовиальной жидкости пораженных суставов позволяет предположить, что ревматоидный фактор участвует в развитии воспаления при ревматоидном артрите. Однако фактов, подтверждающих это предположение, пока нет. В некоторых случаях ревматоидный фактор определяется только в синовиальной жидкости, а в сыворотке отсутствует. Выявление ревматоидного фактора в синовиальной жидкости пораженных суставов позволяет подтвердить диагноз серонегативного ревматоидного артрита.

а.Определение.LE-клетки (LupusErythematosus cells — клетки красной волчанки) — это нейтрофилы или моноциты, содержащие крупные гомогенные базофильные включения. Эти включения представляют собой фагоцитированные ядра разрушенных клеток, покрытые антинуклеарными антителами. LE-клетки выявляются у больных СКВ в плевральном, перикардиальном, перитонеальном выпоте, синовиальной жидкости и СМЖ. Эти клетки можно получить in vitro, добавив к сыворотке больного лейкоциты здорового человека и ядра разрушенных клеток. На определении LE-клеток основан первый лабораторный метод диагностики СКВ, разработанный в 1948 г.

б.Диагностическая значимость.Выявление LE-клеток — трудоемкий и недостаточно чувствительный метод лабораторной диагностики СКВ, поэтому сейчас в большинстве лабораторий для диагностики этого и других аутоиммунных заболеваний используются более простые, дешевые и воспроизводимые методы, основанные на определении антинуклеарных антител.

2.Определение антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции

а.Определение.Антинуклеарные антитела — это антитела, связывающиеся с теми или иными структурами клеточного ядра. Чаще всего для определения антинуклеарных антител используется непрямая иммунофлюоресценция.

б.Методы выявления.В качестве клеточного субстрата используются замороженные срезы, например пищевода обезьяны, печени крысы, или препараты, приготовленные из суспензии клеток с крупными ядрами, например из человеческих клеток линии HEp-2. Определение антинуклеарных антител проводят следующим образом: 1) клеточный субстрат инкубируют с исследуемой сывороткой; 2) отмывают от несвязавшихся сывороточных белков; 3) инкубируют в присутствии меченных флюоресцеином антител к человеческим иммуноглобулинам, после чего вновь отмывают; 4) исследуют с помощью флюоресцентного микроскопа. Антинуклеарные антитела, содержащиеся в исследуемой сыворотке, связываются с клеточным субстратом, а затем — с мечеными антителами против иммуноглобулинов. Если сыворотка не содержит антинуклеарных антител, меченые антитела, добавленные к клеточному субстрату, при отмывке удаляются (см. рис. 15.2). Для определения титра антинуклеарных антител исследование проводят с серийными разведениями исследуемой сыворотки. Каждая лаборатория сама устанавливает нормальные показатели титра антинуклеарных антител, поскольку они зависят от типа клеточного субстрата и способа его фиксации. Чаще всего для выявления антинуклеарных антител используется культура человеческих клеток HEp-2 (клетки рака гортани), содержащих много ядерных антигенов: Ro/SS-A, ядерный антиген пролиферирующих клеток и антигены центромеры. Использование меченых антител к разным классам иммуноглобулинов показало, что большинство антинуклеарных антител относятся к IgG.

в.Диагностическая значимость.Основная цель исследования антинуклеарных антител — исключить СКВ, поскольку при этом заболевании антинуклеарные антитела появляются в сыворотке 95% больных в течение 3 мес после начала заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются не только при СКВ, они могут обнаруживаться у пожилых, появляются при применении некоторых лекарственных средств, а также при некоторых артритах (см. табл. 15.2). Если титр антинуклеарных антител повышен, необходимо определить, к какому антигену они направлены (см. табл. 15.3), так как при разных аутоиммунных заболеваниях выявляются антинуклеарные антитела разной специфичности (см. гл. 15, п. II.Д). Титр антинуклеарных антител не позволяет судить об активности заболевания и эффективности лечения.

1)Тип окрашивания(характер распределения флюоресцентной метки в клетках) при разных заболеваниях неодинаков и определяет направление дальнейшего исследования антинуклеарных антител. Исследуемая сыворотка может содержать антинуклеарные антитела разной специфичности, однако тип окрашивания определяется теми антителами, которые присутствуют в наибольшем титре.

а)Диффузное окрашивание(равномерное распределение метки) наименее специфично и встречается чаще всего при СКВ, лекарственном волчаночном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях, а также у пожилых (см. табл. 15.2). При диффузном окрашивании клеток реакцию повторяют с большим разведением исследуемой сыворотки. Если тип окрашивания остается прежним, наиболее вероятно, что антиген, против которого направлены антинуклеарные антитела, — дезоксирибонуклеопротеид.

б)Периферическое окрашиваниенаблюдается, когда в исследуемой сыворотке преобладают антитела к ДНК (см. гл. 15, п. II.Д.1). Этот тип окрашивания часто встречается при волчаночном нефрите.

в)Пятнистое окрашиваниеобусловлено антителами к экстрагируемым ядерным антигенам (см. гл. 15, п. II.Д.2) и обычно наблюдается при системной склеродермии, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена, лекарственном волчаночном синдроме.

г)Нуклеолярное окрашивание(распределение метки в районе ядрышек) обусловлено антителами к рибонуклеопротеиду (см. гл. 15, п. II.Д.2). Этот тип окрашивания характерен для системной склеродермии, изредка встречается и при других аутоиммунных заболеваниях.

Д.Исследование специфичности антинуклеарных и других аутоантител

а.Методы выявления.Антитела к нДНК можно обнаружить с помощью реакции связывания комплемента, реакции агглютинации частиц бентонита, покрытых ДНК, метода иммунодиффузии и других иммунологических методов. Чаще всего используют метод, основанный на связывании антител с ДНК, меченной 125 I. Суть метода заключается в следующем: 1) исследуемую и контрольную (нормальную) сыворотку смешивают с раствором ДНК, меченной 125 I; 2) для осаждения образовавшихся комплексов (IgG—ДНК) к сыворотке добавляют антитела к IgG или 50% раствор сульфата аммония (см. рис. 15.3). В контрольной сыворотке в осадок выпадает 10—20% ДНК. Если в исследуемой сыворотке в осадок выпадает больше ДНК, чем в контрольной, значит, содержание антител к нДНК в исследуемой сыворотке повышено. Это указывает на тяжелую СКВ или волчаночный нефрит. Антитела к нДНК можно также выявить с использованием ДНК Crithidia lucillae (представитель жгутиковых). Хотя этот метод довольно чувствителен, он не позволяет оценить титр антител к ДНК, поэтому для оценки активности СКВ его не используют.

б.Диагностическая значимость.Антитела к нДНК характерны для волчаночного нефрита и других тяжелых проявлений СКВ. Серийное определение антител к ДНК используется для оценки эффективности лечения этого заболевания. Хотя определение антител к ДНК менее чувствительно, чем определение антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции, оно имеет следующие преимущества: 1) антитела к нДНК более специфичны для СКВ, чем остальные антинуклеарные антитела; 2) по уровню этих антител можно оценить риск и тяжесть волчаночного нефрита (с увеличением титра антител к ДНК возрастают риск и тяжесть волчаночного нефрита). Необходимо учитывать, что коммерческие препараты ДНК содержат не только двух-, но и одноцепочечные молекулы, а антитела к одноцепочечной ДНК выявляются при системной склеродермии, ревматоидном артрите, дерматомиозите, хроническом активном гепатите, лекарственном волчаночном синдроме, вызванном прокаинамидом, гидралазином, изониазидом, триметадионом, метилдофой и фенотиазинами. Примесь одноцепочечной ДНК можно удалить с помощью хроматографии. Если возникают сомнения в результатах исследования, необходимо проверить чистоту используемого препарата ДНК.

в.Роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний.Антитела к ДНК обнаруживаются в почках (в виде иммунных комплексов) и в сыворотке больных СКВ. Поскольку эти антитела связывают и активируют комплемент, они способствуют разрушению клеток и активируют нейтрофилы и макрофаги.

2.Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам

а.Определение.Некоторые ядерные антигены, в отличие от ДНК, легко экстрагируются солевыми растворами (см. табл. 15.3). Экстрагируемые ядерные антигены включают Sm-антиген (от Smith — фамилия больного СКВ, у которого впервые был выявлен этот антиген), рибонуклеопротеид (в отличие от Sm-антигена, он расщепляется рибонуклеазой и трипсином), антигены Ro/SS-A и La/SS-B.

б.Методы выявления.Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам можно определять с помощью метода, описанного в гл. 15, п. II.Г.2.б.Если исследуемая сыворотка содержит антитела к экстрагируемым ядерным антигенам, то интенсивность свечения срезов тканей после экстракции антигенов солевым раствором будет меньше, чем до экстракции. Другой способ выявления этих антител основан на преципитации экстрагированных ядерных антигенов исследуемой сывороткой в геле (метод иммунодиффузии). Применяют также метод непрямой иммунофлюоресценции, основанный на использовании чистого антигена: 1) на предметное стекло наносят каплю раствора антигена и высушивают ее, 2) пятно обрабатывают исследуемой сывороткой (в качестве контроля используют нормальную сыворотку), а затем — меченными флюоресцеином антителами к человеческим IgG, 3) избыток меченых антител удаляют отмыванием. Флюоресценция становится заметной при освещении стекол ультрафиолетовым светом: если светится только пятно, обработанное исследуемой сывороткой, значит, она содержит антитела к экстрагируемым ядерным антигенам.

1)Антитела к Sm-антигенувысоко специфичны для СКВ, однако их уровень не отражает тяжесть заболевания. Эти антитела выявляются с помощью иммунодиффузии у 25—30%, а с помощью твердофазного ИФА — у 50—60% больных СКВ. Присутствие в сыворотке больного антител к Sm-антигену входит в критерии СКВ, принятые Американской ревматологической ассоциацией, и подтверждает диагноз СКВ.

2)Антитела к рибонуклеопротеиду.Методом двойной радиальной иммунодиффузии (см. гл. 20, п. I.Б) эти антитела выявляются у 30% больных СКВ. Обычно одновременно обнаруживаются и антитела к Sm-антигену. Значительное повышение титра антител к рибонуклеопротеиду (до 1:10 000) характерно для смешанного заболевания соединительной ткани. Присутствие антител к рибонуклеопротеиду в сыворотке является диагностическим критерием смешанного заболевания соединительной ткани. При других аутоиммунных болезнях (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия, полимиозит) антитела к рибонуклеопротеиду выявляются редко (см. табл. 15.3).

3)Антитела к антигенам Ro/SS-A и La/SS-B.Раньше для определения антител к этим антигенам применялся метод двойной радиальной иммунодиффузии, сейчас — более точный твердофазный ИФА. Антитела к антигенам Ro/SS-A и La/SS-B выявляются у 70% больных синдромом Шегрена (как первичным, так и вторичным). Антитела к Ro/SS-A определяются также при СКВ (у 40% больных), в том числе при подострой кожной красной волчанке (75%), сыпи, характерной для красной волчанки, у новорожденных, матери которых больны СКВ (90%), врожденной АВ-блокаде (60%) и при других аутоиммунных заболеваниях (10—20%): синдроме Фелти, системной склеродермии, полимиозите, первичном билиарном циррозе.

3.Антицентромерные антитела.В большинстве лабораторий исследование антинуклеарных антител включает в себя определение антицентромерных антител. При определении антицентромерных антител методом непрямой иммунофлюоресценции используются не срезы тканей, а культура клеток человека HEp-2 (характерно пятнистое окрашивание). Антицентромерные антитела обычно выявляются при заболеваниях, сопровождающихся синдромом Рейно, — системной склеродермии и СКВ, изредка — при полимиозите, дерматомиозите и первичном билиарном циррозе печени. В то время как выявление антител к антигену Scl-70 при системной склеродермии служит плохим прогностическим признаком, выявление антицентромерных антител при этом заболевании свидетельствует о благоприятном прогнозе. В этом случае внутренние органы не поражаются или поражаются незначительно.

4.Антитела к гистонам.С помощью иммуноблоттинга, РИА и твердофазного ИФА можно определить 5 типов гистонов. Антитела к гистонам H1 и H2B выявляются у 60% больных СКВ. При лекарственном волчаночном синдроме, вызванном прокаинамидом и гидралазином, более чем у 90% больных обнаруживаются антитела к гистонам H2A, H2B, H3 и H4. При этом также обнаруживаются антитела к одноцепочечной ДНК и антинуклеарные антитела (последние — методом иммунофлюоресценции).

5.Другие антинуклеарные антитела.Антитела к антигенам Pm-1 и Scl-70 (ДНК-топоизомеразе I) выявляются у 25—30% больных системной склеродермией и специфичны для этого заболевания. Антитела к антигену Pm-1 обычно обнаруживаются при системной склеродермии, сопровождающейся миозитом, и при дерматомиозите, антитела к антигену Scl-70 — при системной склеродермии с диффузным поражением кожи. При системной склеродермии с миозитом также выявляются антитела к антигенам Jo-1 (гистидил-тРНК-синтетазе), Ku и рибонуклеопротеиду. При системной склеродермии определяются также антитела к антигенам ядрышек (РНК-полимеразе I и фибриллину), однако диагностического значения они не имеют.

6.Другие аутоантителатакже определяются методом непрямой иммунофлюоресценции. Эти антитела, как правило, неспецифичны и выявляются при разных заболеваниях, однако в сочетании с другими показателями часто помогают поставить диагноз.

а.Антитела к разным типам клеток и компонентам цитоплазмы.Ниже представлены некоторые из этих антител и заболевания, при которых они выявляются: антитела к клеткам коркового вещества надпочечников при первичной надпочечниковой недостаточности, антитела к митохондриям при первичном билиарном циррозе, антитела к нейронам при СКВ с поражением ЦНС, антитела к обкладочным клеткам при аутоиммунном гастрите, антитела к P-белку рибосом при СКВ, особенно с поражением ЦНС и кожи, антитела к гладкомышечным клеткам при хроническом активном гепатите, антитела к микросомальным антигенам щитовидной железы при диффузном токсическом зобе и хроническом лимфоцитарном тиреоидите.

б.Антифосфолипидные антитела.Клиническое значение имеют антитела к кардиолипину, выявляемые в реакции преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном и с помощью твердофазного ИФА, а также волчаночный антикоагулянт. Антифосфолипидные антитела наряду с антителами к ДНК и антигену Ro/SS-A часто выявляются при СКВ и первичном антифосфолипидном синдроме и свидетельствуют о высоком риске артериальных и венозных тромбозов, тромбоцитопении и привычного самопроизвольного аборта. Реакция преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном — информативный и недорогой метод диагностики первичного антифосфолипидного синдрома. При положительной реакции преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном в сыворотке больных часто обнаруживают волчаночный антикоагулянт и IgG к кардиолипину. Титр IgG к кардиолипину определяют с помощью твердофазного ИФА. Считается, что его возрастание при первичном антифосфолипидном синдроме повышает риск осложнений и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Другие антитела к кардиолипину (IgA и IgM) не имеют прогностического значения. Заподозрить наличие волчаночного антикоагулянта в сыворотке можно на основании следующих показателей: 1) увеличение АЧТВ, не поддающееся коррекции при добавлении фосфолипидов или смешивании исследуемой плазмы с нормальной; 2) повышение времени свертывания при добавлении каолина и фосфолипидов, 3) повышение рептилазового времени свертывания. По мнению некоторых исследователей, присутствие волчаночного антикоагулянта — более специфичный признак антифосфолипидного синдрома, чем присутствие IgG к кардиолипину. Известно, что в патогенезе тромбоэмболических осложнений антифосфолипидного синдрома играют роль активация факторов свертывания, взаимодействие антител к фосфолипидам с эндотелием, нарушение функции тромбоцитов. Однако окончательно он не изучен.

в.Аутоантитела, выявляемые при системных васкулитах

1)Антитела к цитоплазме нейтрофилов.Для определения этих антител используют метод иммунофлюоресценции с применением в качестве клеточного субстрата фиксированных этанолом нейтрофилов. Различают 2 типа антител к цитоплазме нейтрофилов: антитела к протеазе 3 и антитела к миелопероксидазе. Антитела к цитоплазме нейтрофилов чрезвычайно важны в дифференциальной диагностике васкулитов, протекающих с поражением легких и почек: антитела к протеазе 3 выявляются при гранулематозе Вегенера (у 90% больных), антитела к миелопероксидазе — при некоторых формах первичного быстропрогрессирующего гломерулонефрита и хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Антитела к цитоплазме нейтрофилов часто обнаруживаются при узелковом периартериите с поражением мелких сосудов — форма узелкового периартериита, при которой иммунные комплексы не выявляются, — и других системных васкулитах.

2)Антитела к базальной мембране клубочков.Антитела к коллагену типа IV, входящему в состав базальной мембраны клубочков, лучше всего определять с помощью твердофазного ИФА. Он более чувствителен и специфичен, чем метод иммунофлюоресценции. Антитела к базальной мембране клубочков выявляются у 85% больных с синдромом Гудпасчера. Определение антител к базальной мембране клубочков, цитоплазме нейтрофилов, а также антинуклеарных антител и иммунных комплексов показано всем больным с первичным быстропрогрессирующим гломерулонефритом.

1.Определение.Комплемент — это система термолабильных сывороточных белков (см. гл. 1, п. IV.Г и гл. 20, п. V), каскадную активацию которой запускают иммунные комплексы (классический путь активации) или прямое расщепление C3 (альтернативный путь активации). При активации комплемента образуются: 1) медиаторы воспаления, 2) опсонины, связывающиеся с клетками-мишенями и облегчающие их фагоцитоз, 3) мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетки-мишени.

а.Гемолитическая активность комплемента— функциональный показатель, который снижается при недостатке хотя бы одного из компонентов комплемента. Определение гемолитической активности комплемента проводят следующим образом. К эритроцитам, покрытым антителами, добавляют исследуемую сыворотку (в качестве контроля используют сыворотку здоровых лиц). Если содержание комплемента в исследуемой сыворотке снижено, она вызовет менее выраженное разрушение эритроцитов, чем нормальная сыворотка. Нормальная гемолитическая активность комплемента свидетельствует о том, что в сыворотке присутствуют все компоненты классического пути его активации (C1—C9) в достаточном количестве.

б.Определение C3 и C4.С помощью твердофазного ИФА, нефелометрии и иммунодиффузии можно определить концентрацию C3 и C4. Следует подчеркнуть, что эти методы не позволяют оценить функциональную активность C3 и C4. Измерение уровней C3 и C4 в динамике позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, особенно СКВ.

3.Диагностическая значимость.Скорость разрушения и синтеза компонентов комплемента достаточно высока, поэтому обычно уже через 1—2 сут после активации комплемента иммунными комплексами его гемолитическая активность возвращается к норме. Снижение гемолитической активности комплемента свидетельствует о следующем: 1) об активации комплемента не ранее чем за 2 сут до исследования (гемолитическая активность комплемента снижается только при его выраженной активации, вызванной появлением большого количества иммунных комплексов), 2) о том, что в момент исследования комплемент активирован, 3) о наследственной недостаточности комплемента.

а.По изменению гемолитической активности комплемента можно судить о течении СКВ. Однако для этого лучше использовать другой, не менее информативный, но более простой и дешевый метод — определениеСОЭ.

б.Определение C3 и C4позволяет установить преобладающий путь активации комплемента. C4 расходуется только при активации по классическому пути. C3 участвует как в классическом, так и в альтернативном пути активации, однако при активации по альтернативному пути уровень C3 снижается более значительно.

в.При СКВ с поражением почек, ЦНС и гемолитической анемией уровень C3 и C4 в сыворотке, как правило, снижен. При обострении комплемент обычно активируется по классическому пути, при хроническом течении — по альтернативному пути (хотя возможно сочетание обоих путей активации комплемента).

г.У некоторых больных СКВ и ревматоидным артритом в плевральном и перикардиальном выпоте снижена гемолитическая активность комплемента.

д.Появление в сыворотке продуктов расщепления компонентов комплемента (фактора Ba, C3a, C4a и других) свидетельствует о ранних этапах активации комплемента. Их определение позволяет судить о течении ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии и бактериальных инфекций.

е.При ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента в сыворотке снижается только в тех случаях, когда заболевание сопровождается системным васкулитом. Однако в синовиальной жидкости пораженных суставов при серопозитивном и иногда при серонегативном ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента обычно снижена.

ж.Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера и артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника не сопровождаются снижением гемолитической активности комплемента в сыворотке. Напротив, поскольку компоненты комплемента относятся к белкам острой фазы воспаления, их концентрация в сыворотке и синовиальной жидкости может даже возрастать.

1.Определение.Криоглобулины — это иммуноглобулины сыворотки, которые обратимо преципитируют при температуре ниже 37°C.

2.Методы выявления.Собирают кровь, дают ей свернуться, фибриновый сгусток осаждают центрифугированием и отбирают сыворотку. Все манипуляции проводят при комнатной температуре. Сыворотку на ночь помещают в холодильник (при 4°C), после чего центрифугируют и определяют, какую часть ее объема занимает преципитат. Более точный способ основан на спектрофотометрическом определении белка в отмытом преципитате, полученном из фиксированного объема сыворотки.

3.Диагностическая значимость.Тяжесть заболевания не влияет на содержание криоглобулинов в сыворотке.

а.Преципитаты, содержащие как моноклональные (например, ревматоидный фактор), так и поликлональные (например, IgG) антитела, называются смешанными криоглобулинами. Смешанная криоглобулинемия обычно проявляется васкулитами кожи. При этом чаще всего поражаются участки тела, подверженные действию холода. Смешанная криоглобулинемия характерна для аутоиммунных заболеваний. Она наблюдается при СКВ, узелковом периартериите, синдроме Шегрена и болезни Кавасаки. Гепатиты A, B и C всегда сопровождаются криоглобулинемией. Криоглобулины выявляются также при гемобластозах, хронических инфекциях и саркоидозе. Если криопреципитаты содержат только моноклональные антитела, исключают миеломную болезнь и макроглобулинемию Вальденстрема.

З.Проба Кумбса(см. гл. 16, п. I.А.2) основана на способности антител к IgG или к C3b агглютинировать эритроциты, покрытые IgG или C3b соответственно. Связывание IgG и C3b с эритроцитами наблюдается при аутоиммунной и лекарственной иммунной гемолитических анемиях (см. гл. 16, пп. II.Д—Е).

И.Антигены HLA.Эти антигены находятся на поверхности всех ядросодержащих клеток, иногда их называют трансплантационными, так как именно они определяют судьбу трансплантата — приживление или отторжение. Антигены HLA кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, который находится на 6-й хромосоме (см. гл. 1, п. IV.Б.1 и гл. 17, п. I.А). Определение некоторых антигенов HLA применяется для дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний.

1.Методы выявления.Набор антигенов HLA уникален для каждого человека. Исключение составляют однояйцовые близнецы, у которых они полностью совпадают. Антигены HLA — сильные активаторы T-, B-лимфоцитов и макрофагов, участвующих в отторжении трансплантата. От набора антигенов HLA зависит предрасположенность к разным заболеваниям, в том числе — к аутоиммунным. Сыворотки против этих антигенов получают от людей, перенесших многократные переливания крови, и от многорожавших женщин (см. гл. 17, п. II.А).

2.Связь с заболеваниями(см. табл. 15.4).

3.Антиген HLA-B27.Это единственный антиген, который играет роль в дифференциальной диагностике аутоиммунных болезней. Его выявляют у 90% белых больных анкилозирующим спондилитом и синдромом Рейтера. У здоровых представителей этой расы антиген HLA-B27 встречается всего в 8% случаев. Антиген HLA-B27 часто обнаруживают при ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, хронических воспалительных заболеваниях кишечника, протекающих с сакроилеитом и спондилитом, увеите и реактивном артрите, вызванном Yersinia spp., Chlamydia spp., Salmonella spp., Shigella spp. Определение антигена HLA-B27 проводят в следующих случаях: 1) при необходимости исключить анкилозирующий спондилит у больного, родственники которого страдают этим заболеванием, 2) для дифференциальной диагностики неполной формы синдрома Рейтера (без уретрита или увеита) с гонококковым артритом, 3) для дифференциальной диагностики синдрома Рейтера, сопровождающегося тяжелым артритом, с ревматоидным артритом, 4) при обследовании больных ювенильным ревматоидным артритом (см. гл. 15, п. IV.Б). Если антиген HLA-B27 не обнаружен, анкилозирующий спондилит и синдром Рейтера маловероятны, хотя полностью исключить эти заболевания в таком случае нельзя.

4.Антиген HLA-DR4.У носителей антигена HLA-DR4 ревматоидный артрит чаще сопровождается тяжелым поражением суставов и внесуставными проявлениями и имеет менее благоприятный прогноз, чем у остальных больных ревматоидным артритом. При выявлении антигена HLA-DR4 у больного ревматоидным артритом как можно раньше начинают лечение средствами, замедляющими его прогрессирование (см. гл. 15, п. III.Г.3).

К.Исследование синовиальной жидкостипроводят у всех больных с выпотом в полость сустава. Соблюдение правил асептики при проведении пункции позволяет снизить риск инфицирования сустава. При гемартрозе и инфекционном артрите эта процедура носит лечебный характер.

1.Исследование синовиальной жидкости включает следующее (см. табл. 15.5).

а.Описывают внешний вид синовиальной жидкости: цвет, мутность, вязкость, наличие крови. В норме синовиальная жидкость вязкая, прозрачная, имеет соломенно-желтый цвет. При инфекционном артрите она мутная, ее вязкость обычно снижена из-за расщепления гиалуроновой кислоты ферментами лейкоцитов.

б.Определяют общее и относительное число клеток крови.

в.Окрашивают мазок по Граму и производят посев для выявления бактерий (например, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus spp., Neisseria spp.) и грибов, окрашивают мазок по Цилю—Нильсену для выявления Mycobacterium tuberculosis.

г.Для исключения подагры и псевдоподагры проводят поляризационную микроскопию осадка, полученного при центрифугировании синовиальной жидкости. Используют поляризационный микроскоп с красным фильтром. Игольчатые кристаллы уратов характерны для подагры, светятся желтым светом (если их длинная ось параллельна оси компенсатора). Кристаллы пирофосфата кальция характерны для псевдоподагры, имеют ромбовидную форму и светятся голубым светом. При подагре и псевдоподагре кристаллы обнаруживаются и в нейтрофилах. Следует подчеркнуть, что гиперурикемия не является специфическим признаком подагры, а обызвествление суставов — псевдоподагры.

д.Определяют концентрацию белка в синовиальной жидкости и плазме.

е.Определяют концентрацию глюкозы в синовиальной жидкости и плазме.

ж.При подозрении на ревматоидный артрит и СКВ иногда дополнительно определяют гемолитическую активность комплемента и ревматоидный фактор в синовиальной жидкости. Исследование антинуклеарных антител в синовиальной жидкости неинформативно. При ревматоидном артрите и СКВ гемолитическая активность комплемента в синовиальной жидкости пораженного сустава обычно снижена и составляет менее 30% от нормального уровня в сыворотке. При остеоартрозе, анкилозирующем спондилите, синдроме Рейтера и большинстве других заболеваний, протекающих с поражением суставов, гемолитическая активность комплемента соответствует нормальному значению в сыворотке или превышает его. При серонегативном ревматоидном артрите в синовиальной жидкости изредка обнаруживают ревматоидный фактор. Результаты определения ревматоидного фактора и гемолитической активности комплемента при инфекционном и кристаллическом артритах часто бывают противоречивы. Характеристика синовиальной жидкости при разных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, приведена в табл. 15.5.

Л.Артроскопия с биопсиейпоказана при подозрении на злокачественное новообразование, туберкулез, грибковую инфекцию, а также при длительном увеличении одного сустава и неинформативности исследования синовиальной жидкости.

Классификация аутоиммунных заболеваний

По классификации Е.Л. Насонова и В.В. Суры (1988) аутоиммун­ные заболевания делят на 5 классов (А, В, С, Д, Е) [табл. 9.1].

Таблица 9.1.Классификация аутоиммунных заболеваний (по классификации ЕЖ Насонова иВ.В.Суры)

Класс Л: первичныеA3с генетической предрасположенностьюКласс В: вторичныеA3Класс С:Класс Д: (мед-Класс£:
и без нее(с генетической пред-(генетическиеленная вирус-
Органоспе-ПромежуточныеОрганонеспе-A3кровирасположенностью и бездефекты ком-ная инфек-
цифическиецифическиенее)племента)ция)
Тиреоидит Хаси-ПемфигусСистемнаяАутоим-РевматизмАнгионевро-РассеянныйСочетания
мотоПемфигоидкраснаямунныеБолезнь Чагасатический отексклерозболезней
Первичная миксе-Первичныйволчанкагемолити-Постинфарктный иВолчаночноПоствакци-классов
демабилиарныйРевматоидныйческиепосткардиотоксическийподобныенальные реак-А-Д
Тиреотоксикозциррозартританемиисиндромысиндромыции
АтрофическийХроническийДерматомиозитТромбо-Лекарственные аутоим-
гастритактивный гепа-Системнаяцитопениямунные реакции
АдреналиттитсклеродермияНейтро-Инсулинозависимый
Иммунное бес-Синдром Шег-Узелковый пе-пениядиабет типа1-а
плодиеренариартериитГрану-Дилатационная кардио-
Инсулинозависи-ЯзвенныйСмешанныелематозмиопатия
мый диабетколитзаболеванияВегенераАнкилозирующий
типа1-6Глютеноваясоединительнойспондилоартрит
Ранняя менопаузаэнтеропатиятканиУвеит
Гиперлипопро-СиндромРецидивирую-
теинемияГудпасчеращий поли-
ФакогенныйБронхиальнаяхондрит
увеитастма (аутоим-Миастения гра-
Интерстициаль-мунная форма)вис
ный нефрит

III.Ревматоидный артрит— хроническое системное воспалительное заболевание, сопровождающееся поражением суставов, реже — серозных оболочек и мелких сосудов. Риск заболевания выше у гомозиготных носителей антигена HLA-DR4 и антигенов HLA-DR, третий гипервариабельный участок бета-цепи которых имеет определенную аминокислотную последовательность. Этиология и патогенез ревматоидного артрита остаются неясными. Однако показано, что при этом заболевании появляются антитела, направленные против белков теплового шока. Известно, что эти белки появляются на поверхности клеток синовиальной оболочки при бактериальных инфекциях. Возможно, антитела, направленные против бактерий, перекрестно реагируют с белками теплового шока, вызывая повреждение клеток синовиальной оболочки. Кроме того, многие микробы вызывают выработку цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактора некроза опухолей альфа), стимулирующих пролиферацию клеток синовиальной оболочки и продукцию макрофагами протеаз (например, коллагеназ), повреждающих ее. Изменение структуры собственных белков приводит к появлению аутоантител (например, ревматоидного фактора), которые усугубляют поражение синовиальной оболочки. Все эти процессы приводят к избыточной пролиферации синовиоцитов, разрушению хряща и кости и деформации сустава.

А.Эпидемиология.Ревматоидный артрит — самое распространенное аутоиммунное заболевание. Им страдают 1—2% взрослых независимо от расы и климатогеографических условий, 70% больных — женщины. Заболевание начинается в любом возрасте, но чаще — в 30—50 лет.

Б.Клиническая картина.В табл. 15.6 приведены диагностические критерии ревматоидного артрита, предложенные Американской ревматологической ассоциацией. Поскольку ни один из них не специфичен для этого заболевания, прежде чем поставить диагноз ревматоидного артрита, необходимо провести тщательные физикальное и лабораторные исследования.

1.Начало.Ревматоидный артрит обычно начинается постепенно. Характерно симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп. Асимметричное поражение суставов, моноартрит и поражение крупных суставов в начале заболевания наблюдаются редко. Лихорадка — непостоянный признак ревматоидного артрита. Чаще отмечаются похудание, утомляемость и утренняя скованность, которая уменьшается в течение дня.

2.Поскольку ревматоидный артрит — системное заболевание, возможны внесуставные проявления: васкулит (характерны язвы на нижней части голени), плеврит, перикардит, пневмосклероз, синдром запястного канала, другие периферические нейропатии. Внесуставные проявления характерны для поздней стадии заболевания при его тяжелом течении и чаще наблюдаются у носителей антигена HLA-DR4.

В.Лабораторные и инструментальные исследования

1.Рентгенография суставов.На ранней стадии ревматоидного артрита выявляется лишь отек мягких тканей, изменения суставов обычно появляются не ранее чем через 6 мес после начала заболевания. К ранним изменениям суставов относятся околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей вследствие разрушения хряща. Впоследствии возникают эрозии — разрушение суставных поверхностей костей. Реже появляются околосуставные кисты. Кроме того, возможен периостит, который в большинстве случаев со временем исчезает. Если периостит сохраняется длительно, исключают синдром Рейтера (см. гл. 15, п. Х.Б), псориатический артрит (см. гл. 15, п. Х.В) или вторичную инфекцию. По мере прогрессирования заболевания эрозии становятся множественными, возникают подвывихи суставов. Для поздних стадий остеоартроза характерны костные разрастания и остеофиты. В отсутствие остеоартроза они обычно отсутствуют. Обследование при подозрении на ревматоидный артрит должно включать в себя: 1) рентгенографию кистей, стоп, лучезапястных и коленных суставов в задней прямой проекции (рентгенографию коленных суставов проводят в положении стоя), 2) рентгенографию шейного отдела позвоночника, 3) рентгенографию пораженных суставов.

2.Серологическое исследование.Выявление ревматоидного фактора в сыворотке больных — основной лабораторный признак ревматоидного артрита (см. гл. 15, п. II.В).

3.Для оценки активности заболевания и наблюдения определяютСОЭ(см. гл. 15, п. II.А).

4.Общий анализ крови.При обострении, как правило, отмечаются умеренный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Выявляется нормоцитарная нормохромная анемия. Медикаментозное лечение ревматоидного артрита может осложняться хронической кровопотерей через ЖКТ. В этом случае возможна железодефицитная анемия.

5.Биохимическое исследование крови.Уровень железа и насыщение трансферрина железом обычно снижены, железосвязывающая способность сыворотки повышена. При электрофорезе белков сыворотки выявляется повышение концентрации гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Часто незначительно повышается активность щелочной фосфатазы сыворотки. Уровень мочевой кислоты, кальция и фосфатов, как правило, нормальный. Лечение НПВС может приводить к нарушению функции печени и повышению уровня креатинина.

6.Исследование синовиальной жидкости(см. табл. 15.5 и гл. 15, п. II.К).

Г.Лечение.На ранних стадиях ревматоидного артрита назначают противовоспалительные средства, для поддержания мышечной силы и объема движений в суставах показаны лечебная гимнастика и массаж. Обязательно проводят обучение больного. На поздних стадиях заболевания необходимы реабилитационные мероприятия и ортопедические операции. Независимо от стадии успех лечения зависит от взаимопонимания между врачом и больным. Тактика лечения зависит от активности заболевания, которая оценивается на основании данных физикального исследования: количество пораженных суставов, продолжительность утренней скованности (чем она дольше, тем выше активность заболевания), объем движений в суставах, мышечная сила (оценивается по силе сжатия кисти), время, за которое больной может пройти 15 м, объем выпота в полость сустава. Дополнительную информацию дает регулярное исследование СОЭ и ревматоидного фактора.

1.Аспиринобладает противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим действием и уменьшает утреннюю скованность. Его назначают большинству больных ревматоидным артритом.

а.Терапевтическое и токсическое действие аспирина зависит от уровня салицилата в сыворотке. Пока печеночные ферменты обеспечивают метаболизм аспирина, при увеличении его дозы уровень салицилата в сыворотке возрастает медленно. Затем даже небольшая дополнительная доза аспирина приводит к резкому повышению уровня салицилата в сыворотке. Скорость метаболизма салицилатов в печени у разных людей неодинакова. Быстрому увеличению уровня салицилата в сыворотке способствуют низкое содержание альбумина в плазме и повышение кислотности мочи.

б.Дозы.Начальная доза аспирина для взрослых — 650 мг (2 таблетки по 325 мг) внутрь 4 раза в сутки. При необходимости дозу аспирина увеличивают каждые 5—7 сут. При такой схеме повышения дозы аспирина уровень салицилата в сыворотке успевает стабилизироваться. Лишь после этого можно оценить, правильно ли подобрана доза. Постепенное увеличение дозы позволяет предотвратить быстрое нарастание уровня салицилата в сыворотке и интоксикацию. Шум в ушах — важный признак, свидетельствующий о высокой концентрации салицилата в сыворотке. Следует помнить, что у детей и пожилых шум в ушах при передозировке аспирина может отсутствовать. Многие больные сами могут регулировать дозу препарата, отмечая появление кратковременного легкого шума в ушах примерно через час после приема очередной дозы. Однако при подборе дозы все же рекомендуется ориентироваться на концентрацию салицилата в сыворотке (20—30 мг%). При ревматоидном артрите используют препараты аспирина короткого (их лучше запивать щелочными растворами) и длительного действия.

в.При ревматоидном артрите аспирин принимают постоянно, а не только при сильной боли.

г.При неэффективности аспирина в терапевтических дозах определяют концентрацию салицилата в сыворотке.

д.Типичные побочные действия аспирина — диспепсия и желудочно-кишечное кровотечение — обусловлены эрозиями желудка и двенадцатиперстной кишки. Скрытую кровь в кале обнаруживают у 70% больных ревматоидным артритом, принимающих аспирин. Риск кровотечения возрастает при одновременном употреблении спиртных напитков. Шум в ушах и тугоухость, как правило, обратимы, однако при их появлении дозу препарата необходимо снизить. Не следует назначать аспирин больным, получающим антикоагулянты. Реже наблюдаются крапивница, бронхоспазм, повышение активности печеночных ферментов и гепатит.

е.Если аспирин эффективен, но оказывает побочное действие, применяют его препараты в виде таблеток, покрытых оболочкой, или назначают другие салицилаты, например неацетилированные: салсалат, холинсалицилат, дифлунизал.

2.Другие НПВС.Аспирин — самое эффективное и самое дешевое НПВС, применяемое при ревматоидном артрите. Применение других НПВС при этом заболевании оправдано тем, что они реже оказывают побочные действия, в первую очередь такие тяжелые, как желудочно-кишечное кровотечение. Поскольку терапевтические и токсические дозы НПВС у разных людей неодинаковы, их дозы подбирают индивидуально. Дозу любого препарата увеличивают постепенно, каждые 1—2 нед. Не следует превышать максимальную дозу, указанную в рекомендациях по применению. Если в течение 2 нед лечение препаратом в максимальной дозе неэффективно, его отменяют. Одновременное применение разных НПВС увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения и не имеет преимуществ перед монотерапией. НПВС, приведенные в табл. 15.7, назначают при неэффективности аспирина или противопоказаниях к его применению, а также в начале лечения другими препаратами, действие которых развивается медленно. У пожилых терапевтическое и токсическое действие НПВС может проявиться в дозах, которые ниже указанных в табл. 15.7. При высоком риске желудочно-кишечного кровотечения одновременно с НПВС применяют мизопростол или омепразол, антацидные средства и Н2-блокаторы противопоказаны.

3.Лекарственные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита.В эту группу входят хлорохин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, препараты золота, пеницилламин и азатиоприн. Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование. Средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности НПВС. По современным представлениям, эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания.

а.Хлорохинигидроксихлорохин. Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, вызывает гидроксихлорохин. Он разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 5—7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение — у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3—6 мес. Гидроксихлорохин можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование ревматоидного артрита. Показано, что применение гидроксихлорохина позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, снижает уровень холестерина в сыворотке на 15—20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Перечисленные эффекты гидроксихлорохина делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% больных, принимающих гидроксихлорохин, отмечаются головная боль, тошнота, сыпь и гриппоподобный синдром, которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия, каждые 6 мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы. При лечении хлорохином ретинопатия возникает гораздо чаще — у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.

б.Сульфасалазиндавно используется при ревматоидном артрите, хотя в США он до сих поре не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и гидроксихлорохин — наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, однако сульфасалазин оказывает побочные действия несколько чаще, чем гидроксихлорохин. Основное противопоказание к применению сульфасалазина — его непереносимость. Начальная доза — 500 мг/сут внутрь, через 2 нед ее повышают до 1 г/сут, еще через 2 нед — до 1,5 г/сут и еще через 2 нед переходят на поддерживающую дозу — 2 г/сут. Поддерживающая доза для детей — 25—60 мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2 приема, у детей — на 3—4. Препарат эффективен у 50—70% больных, действие обычно развивается через 8—12 нед. Побочные эффекты — тошнота, потеря аппетита, олигозооспермия. Редкое, но очень опасное осложнение лечения сульфасалазином — агранулоцитоз.

в.Метотрексат— цитостатик, антагонист фолиевой кислоты — в настоящее время применяется чаще других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. Его назначают внутрь, п/к, в/м или в/в 1 раз в неделю. Препарат эффективен у 80% больных, действие развивается через 2—6 нед после начала лечения. Показано, что после длительного (в течение 5 лет) применения метотрексат отменяют реже, чем другие средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита.

1)Оптимальная доза метотрексата для лечения ревматоидного артрита не установлена. Начальная доза препарата обычно составляет 10 мг/нед. Эту дозу назначают однократно или делят на 2 приема с интервалом в 24 ч. В зависимости от выраженности терапевтического и токсического действия дозу можно увеличить до 20 мг/нед или уменьшить до 5 мг/нед. Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах.

2)Побочные действияметотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10—30% больных. Это анемия, лейкопения или тромбоцитопения, которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит — тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредка наблюдается оппортунистическая инфекция (грибковая, пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлАТ (она становится максимальной на 3-и сутки после применения препарата). Каждые 8—12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлАТ превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе. Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков, в противном случае может развиться цирроз печени. Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом. При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее.

г.Препараты золота— ауротиомалат натрия, ауротиоглюкоза и ауранофин.

1)Ауротиомалат натрияиауротиоглюкозувводят в/м глубоко 1 раз в неделю.

а)Дозы.Начальная доза — 10 мг/нед. В течение первых 4 нед ее постепенно доводят до 25 мг/нед, а затем до 50 мг/нед (дозы для детей приведены в гл. 15, п. IV.В.3). Препарат в дозе 50 мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия. Терапевтическое действие обычно развивается через 3 мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе — 50 мг каждые 2—4 нед. В течение 1-го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25% — ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1 г, его отменяют.

б)Побочные действия— сыпь, стоматит, угнетение кроветворения (тромбоцитопения, а затем лейкопения и анемия), поражение почек (первое проявление — протеинурия). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие — показание к отмене препаратов золота. Перед каждой инъекцией обязательно осматривают кожу, проводят общий анализ крови и анализ мочи. Если появилась сыпь, введение препарата приостанавливают и возобновляют в более низкой дозе после исчезновения сыпи. При применении препаратов золота часто наблюдается эозинофилия, однако она не является предвестником их токсического действия на костный мозг. Изредка тромбоцитопения развивается через несколько месяцев после отмены препаратов золота. У 1—3% больных ауротиомалат натрия вызывает анафилактоидные реакции.

2)Ауранофин— препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3 мг 2 раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них — понос.

д.Пеницилламинвыпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У трети больных препарат неэффективен.

1)Дозы.Начальная доза у взрослых — 250 мг/сут внутрь в течение первых 4 нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125 мг/сут до максимальной — 1 г/сут.

2)Побочные действия— угнетение кроветворения, поражение почек и ЖКТ. Часто отмечается нарушение вкуса, однако оно исчезает после отмены препарата. Для раннего выявления тромбоцитопении, нейтропении, протеинурии и гематурии необходимо ежемесячно проводить общий анализ крови и мочи. При развитии любого из этих побочных действий препарат отменяют. Пеницилламин иногда вызывает лекарственный волчаночный синдром, который проходит вскоре после отмены препарата.

е.Азатиоприн— иммунодепрессант, структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0—2,5 мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4—6 мес после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения, у 15% — изменение биохимических показателей функции печени, изредка — панцитопения. Азатиоприн повышает риск гемобластозов, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных).

ж.Комбинации средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита.В последние годы некоторые ревматологи рекомендуют сначала назначать препараты, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, в высоких дозах, а затем — в поддерживающих при условии их применения в комбинации. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования.

а.Кортикостероиды для системного применения(см. гл. 4, п. XII). В прошлом кортикостероиды при ревматоидном артрите использовались настолько широко, что их побочные действия были основной причиной смерти при этом заболевании. Кортикостероиды быстро уменьшают воспаление и боль, однако их дозы обычно приходится увеличивать, а отмена часто вызывает обострение заболевания. Кроме того, кортикостероиды не влияют на течение ревматоидного артрита.

1)Ранние дозозависимые побочные действия кортикостероидов для системного применения — психические расстройства, нарушение толерантности к глюкозе и гиперлипопротеидемия. При длительном (более 4 нед) применении преднизона в дозе, превышающей 10 мг/сут (или другого кортикостероида в эквивалентной дозе), появляются отеки, стрии, жировой горбик, геморрагическая сыпь, ожирение с избыточным отложением жира на лице и туловище, покраснение лица, гирсутизм, угри, катаракта, глаукома, изъязвление слизистой ЖКТ, асептический некроз костей (особенно головки бедренной кости), артериальная гипертония, приливы, нарушения менструального цикла, слабость проксимальных мышц, остеопороз, панкреатит, неврологические и психические нарушения.

2)Показания и противопоказания.При тяжелых обострениях ревматоидного артрита, особенно сопровождающегося васкулитом, преднизон назначают в дозе 40—60 мг/сут внутрь в течение нескольких недель. При длительном течении заболевания, особенно у пожилых, преднизон назначают в дозе 5—10 мг/сут внутрь. В таких дозах кортикостероиды редко вызывают побочные эффекты, хотя возможны остеопороз, гипергликемия и гастрит. Угнетение функции надпочечников в этом случае незначительно. При улучшении дозу снижают на 1 мг/сут каждую неделю до минимальной поддерживающей. При обострениях, проявляющихся только артритом, применять преднизон в дозе, превышающей 15 мг/сут внутрь (или другой кортикостероид в эквивалентной дозе), более 4 нед нельзя. При язвенной болезни желудка в анамнезе, сахарном диабете и остеопорозе кортикостероиды не назначают. Исключение составляют случаи, когда имеются абсолютные показания для их применения.

3)Снижение дозы.Одна из основных проблем при длительном лечении кортикостероидами заключается в снижении их дозы. Хорошо известно, что при быстром снижения дозы кортикостероидов возникает гипоадреналовый криз, проявляющийся слабостью, утомляемостью, артралгией, головной болью, схваткообразной болью в животе и резким снижением АД. При длительном (более 6 мес) применении преднизона в дозе 20 мг/сут внутрь ее снижают по следующей схеме: в 1-й день дозу снижают на 10% каждые 2—6 нед, во 2-й — повышают так, чтобы общая доза за 2 дня оставалась прежней. Если в день приема сниженной дозы или при полном переходе на прием кортикостероидов через день ухудшение не наступает, начинают снижать дозу и во 2-й день (также на 10% каждые 2—6 нед). При возникновении обострения дозу увеличивают до минимальной эффективной и не снижают до тех пор, пока состояние вновь не улучшится. Если продолжительность лечения кортикостероидами не превышает 6 мес, их дозу можно снижать быстрее. Артралгия и миалгия, возникающие при отмене кортикостероидов, могут симулировать обострение ревматоидного артрита.

4)Заместительная терапия кортикостероидами после их отмены.При отмене кортикостероидов может появиться надпочечниковая недостаточность, тяжесть которой зависит от длительности их применения. Например, если кортикостероиды в высоких дозах применялись в течение 10 лет, то в ближайшие 2—5 лет после их отмены может быть угнетена реакция надпочечников на стресс (тяжелое заболевание, хирургическое вмешательство). При хирургическом вмешательстве у больных, длительно применявших кортикостероиды, необходима заместительная терапия, которую рекомендуется проводить по следующей схеме: перед анестезией — гидрокортизон, 100 мг в/в, в 1-е сутки после операции — метилпреднизолон, 15 мг в/в каждые 8 ч, на 2-е — метилпреднизолон, 10 мг в/в каждые 8 ч. Кортикостероиды не оказывают побочных действий, если их назначают не более недели. Для снижения риска остеопороза больным, длительно применяющим кортикостероиды, назначают препараты кальция, не менее 1 г/сут внутрь в пересчете на кальций.

б.Внутрисуставное введение кортикостероидов.Внутрисуставное введение кортикостероидов длительного действия показано в тех случаях, когда боль и нетрудоспособность связаны преимущественно с поражением одного сустава. Перед внутрисуставным введением кортикостероидов необходимо исключить инфекционный артрит.

1)При внутрисуставном введении кортикостероидов необходимо соблюдать правила асептики, так как инфицирование сустава приводит к тяжелым осложнениям. Для инъекции используют иглы 21—22 G, достаточно длинные для того, чтобы достичь полость сустава. Для удаления выпота рекомендуется использовать иглы 18—20 G.

2)После удаления выпота в полость сустава вводят триамцинолон или метилпреднизолон. Раствор триамцинолона (40 мг/мл) вводят в следующем объеме: в суставы пальцев, лучезапястный, локтевой — 0,3 мл, в голеностопный и плечевой — 1 мл, в коленный — 2 мл. В несколько средних или крупных суставов одновременно препарат не вводят. Улучшение, наступающее после инъекции, сохраняется от 2 сут до нескольких месяцев. Для уменьшения риска повреждения суставного хряща инъекцию в один и тот же сустав проводят не чаще чем 1 раз в 2 мес и не более 4 раз в год. Больному объясняют, что необходимо избегать нагрузки на тот сустав, в который был введен препарат, поскольку это может вызвать его повреждение.

а.Тепловые процедуры.Согревание (влажное тепло или нагретый парафин) уменьшают утреннюю скованность.

б.При обострении артрита показано шинирование пораженного сустава. Поскольку длительное отсутствие движений в суставе при ревматоидном артрите приводит к контрактуре, по мере стихания обострения разрешают сначала пассивные, а затем и активные движения в суставе и упражнения с изометрической нагрузкой. Регулярные нагрузки на пораженный сустав способствуют более длительному сохранению его функции. Если после упражнений возникает боль, которая сохраняется более 1 ч, их интенсивность уменьшают, а частоту оставляют прежней. При поражении коленного сустава эффективны упражнения, укрепляющие четырехглавую мышцу бедра.

а.Чтобы определить, в какой степени заболевание влияет на бытовую и профессиональную деятельность, оценивают повседневную активность больного.

б.Рекомендуют физические упражнения, направленные на увеличение подвижности в суставах, уменьшение боли и повышение переносимости дневной нагрузки.

в.Для увеличения активности больного и уменьшения его зависимости от окружающих используются приспособления, облегчающие передвижение.

Д.Обучение больных.Для успешного лечения необходимо, чтобы больной понимал суть своего заболевания и принимал активное участие в лечении. Больному объясняют, что хотя заболевание неизлечимо, лечение позволит улучшить его состояние и замедлить прогрессирование заболевания. Совместно с больным составляют диету и комплекс физических упражнений, обсуждают вопросы контрацепции. Если совокупность симптомов, наблюдаемых у больного, не отвечает критериям ревматоидного артрита, больному объясняют следующее.

1.Если симптомы сохраняются не более 6 мес, они скорее всего обусловлены не ревматоидным артритом.

2.Инвалидизирующая деформация суставов развивается лишь у 5—10% больных ревматоидным артритом.

IV.Ювенильный ревматоидный артрит

А.Клиническая картина.Ювенильный ревматоидный артрит начинается в возрасте до 16 лет. Для него характерны следующие признаки: 1) асимметричность поражения; 2) раннее вовлечение крупных суставов; 3) поражение одного или нескольких суставов; 4) отсутствие связи между наличием системных проявлений и тяжестью поражения суставов; 5) редкое выявление ревматоидного фактора. В зависимости от клинической картины можно выделить три основные формы ювенильного ревматоидного артрита: 1) синдром Стилла (характеризуется поражением внутренних органов); 2) олигоартрит; 3) полиартрит. Различия между этими формами заболевания представлены в табл. 15.8. Заболевание, подобное синдрому Стилла, может впервые возникнуть и в более позднем возрасте.

Б.Лабораторные исследования.Результаты лабораторных исследований, проведенных во время обострения заболевания, свидетельствуют об остром воспалении. Однако у многих больных, несмотря на клинические признаки обострения, СОЭ остается нормальной. У 15% больных в сыворотке выявляется ревматоидный фактор, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются в основном у больных с хроническим передним увеитом и изредка у больных с серонегативным полиартритом. В последнем случае, несмотря на отсутствие ревматоидного фактора, в сыворотке больных нередко обнаруживаются IgG к IgG. У носителей гена HLA-B27 ювенильный ревматоидный артрит обычно проявляется олигоартритом с сакроилеитом (в большинстве случаев это наблюдается у мальчиков). С возрастом у них может развиться анкилозирующий спондилит.

1.Аспирин— средство выбора на раннем этапе лечения. Начальная доза — 80 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. При сохранении высокой лихорадки и боли в суставах дозу увеличивают до 120 мг/кг/сут. При подборе дозы препарата иногда оценивают концентрацию салицилата в сыворотке (терапевтическая концентрация — 20—30 мг%). Для оценки токсического действия у детей этот показатель ненадежен. Поскольку у детей аспирин оказывает гепатотоксическое действие чаще, чем у взрослых, каждые полгода, а также при появлении симптомов поражения печени определяют активность АсАТ и АлАТ и уровень билирубина в сыворотке.

2.Среди других НПВС эффективнытолметин,напроксениибупрофен. Эффективность остальных препаратов этой группы (см. табл. 15.7) при ювенильном ревматоидном артрите недостаточно изучена. Индометацин не применяется из-за выраженного гепатотоксического действия.

3.Кортикостероиды.Поскольку кортикостероиды вызывают нарушение роста, они редко применяются при ювенильном ревматоидном артрите. Короткие курсы кортикостероидов назначают только при переднем увеите и высокой лихорадке, когда аспирин неэффективен. Иногда эффективныпрепараты золота(1 мг/кг/мес внутрь), однако они часто вызывают сыпь, протеинурию и угнетение кроветворения (см. гл. 15, п. III.Г.3.г). По данным ряда авторов, при ювенильном ревматоидном артрите более безопасныметотрексат,сульфасалазинигидроксихлорохин, однако их эффективность ниже, чем при ревматоидном артрите.

Г.Прогноз.Ювенильный ревматоидный артрит — хроническое прогрессирующее заболевание, протекающее с обострениями и ремиссиями. У большинства больных серонегативным ювенильным ревматоидным артритом прогрессирование заболевания прекращается в юношеском возрасте (см. табл. 15.8).

V.Красная волчанка— коллагеноз, важную роль в патогенезе которого играет нарушение регуляторной функции T-лимфоцитов, появление иммунных комплексов и их отложение в тканях. Болеют в основном женщины (около 90%) в возрасте 20—45 лет. Причины заболевания неизвестны. Предполагается, что провоцирующие факторы (некоторые химические вещества, лекарственные средства, инфекция) в сочетании с наследственной предрасположенностью (например, с врожденной недостаточностью компонентов комплемента, особенно C2) вызывают нарушение регуляторной функции T-супрессоров. Это, в свою очередь, приводит к пролиферации B-лимфоцитов, стимуляции синтеза антител и образованию избыточного количества иммунных комплексов, которые откладываются в тканях и повреждают их.

А.Классификация.Существует несколько классификаций красной волчанки. Согласно одной из них, выделяют 5 форм этого заболевания.

1.СКВ.У 75% больных красной волчанкой заболевание удовлетворяет критериям СКВ, разработанным Американской ревматологической ассоциацией (см. табл. 15.9).

2.Дискоидная красная волчанка.Поражение кожи, выявляемое при гистологическом исследовании, характерно для СКВ, остальные критерии СКВ отсутствуют.

3.Подострая кожная красная волчанкаобычно наблюдается как самостоятельное заболевание, может сочетаться с СКВ или дискоидной красной волчанкой. При подострой кожной красной волчанке отсутствует рубцевание, выявляются антитела к антигену Ro/SS-A и антиген HLA-DR3.

4.Лекарственный волчаночный синдром— осложнение лечения некоторыми лекарственными средствами (их известно около 50). Он сходен с СКВ, однако внутренние органы поражаются незначительно. Все проявления лекарственного волчаночного синдрома проходят после отмены препарата.

5.Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани.Для этих заболеваний характерны некоторые признаки СКВ (см. гл. 15, п. VI).

1.У 90% больных наблюдается артралгия, которая нередко и становится причиной обращения к врачу. Поражение суставов может напоминать таковое при ревматоидном артрите, однако боль обычно мигрирующая, костные эрозии и деформация суставов редки. Асептический некроз головки бедренной кости возможен даже в отсутствие лечения кортикостероидами. Изредка развивается миозит, который проявляется мышечной слабостью.

2.Общие симптомы.Лихорадка, как правило, незначительная, может быть постоянной или перемежающейся. При первом обращении к врачу часты жалобы на недомогание и похудание.

3.Поражение кожи и сосудов.Характерный симптом — эритема типа бабочки, которая обычно усиливается под действием солнечного света. Пятнисто-папулезная сыпь чаще всего локализуется на лице, шее и руках. В тяжелых случаях на коже появляются папулы и бляшки, покрытые плотно сидящими чешуйками с роговыми шипиками на нижней поверхности, поражаются придатки кожи, возникает рубцовая атрофия и гипопигментация. Методом иммунофлюоресценции у 70% больных СКВ и 100% больных дискоидной красной волчанкой в пораженных участках кожи выявляются отложения IgG, IgM, IgA, C3 и фибриногена на границе эпидермиса и дермы. При СКВ отложения иммуноглобулинов, C3 и фибриногена могут наблюдаться и в непораженных участках кожи. Характерна повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению. У 30% больных СКВ наблюдается поражение слизистых рта, носоглотки и влагалища. Типичны алопеция, истончение и повышенная ломкость волос, мраморный рисунок кожи (признак нарушения регуляции тонуса сосудов). У 30% больных независимо от тяжести заболевания развивается синдром Рейно. К признакам системного васкулита относятся язвы голеней, атрофия и рубцевание ногтевого ложа и кончиков пальцев, гангрена кончиков пальцев. Для подострой кожной красной волчанки характерны псориазиформные высыпания или кольцевидные элементы сыпи и отсутствие рубцевания кожи (в отличие от дискоидной красной волчанки).

4.Поражение сердцавыявляют у 50% больных. Чаще всего наблюдается перикардит. Миокардит обычно проявляется аритмиями, реже — умеренной дисфункцией миокарда. Эндокардит Либмана—Сакса может осложняться инфекцией и тромбоэмболией. В сыворотке при эндокардите Либмана—Сакса часто выявляются антитела к фосфолипидам.

5.Волчаночный нефритразвивается у 40% больных СКВ. Он обусловлен отложением иммунных комплексов в клубочках с последующей активацией комплемента. Согласно классификации ВОЗ, выделяют 6 морфологических типов волчаночного нефрита: I — болезнь минимальных изменений, II — мезангиальный гломерулонефрит (течение доброкачественное, эффективны низкие дозы кортикостероидов), III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит, IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит (у 50% больных через 10 лет развивается ХПН), V — мембранозная нефропатия (характеризуется медленным прогрессированием), VI — гломерулосклероз (необратимые изменения почечной паренхимы, конечная стадия волчаночного нефрита). Для оценки тяжести волчаночного нефрита Национальный институт здоровья США рекомендует использовать в качестве дополнительного показателя индекс хронизации. При высоком индексе хронизации изменения почек необратимы, иммуносупрессивная терапия неэффективна. Нефротический синдром (протеинурия свыше 3,5 г/сут, уровень альбумина сыворотки ниже 2,8 г%, гиперлипопротеидемия, отеки и электролитные нарушения) считается плохим прогностическим признаком.

6.Поражение легких,часто бессимптомное, выявляют у 50% больных. Часто наблюдается плеврит, проявляющийся болью в боку при дыхании и плевральным выпотом. Впоследствии могут возникнуть плевральные спайки. У 10% больных развивается пневмонит, однако он редко приводит к дыхательной недостаточности. При антифосфолипидном синдроме возможна ТЭЛА. Изредка наблюдаются легочное кровотечение, легочная гипертензия и фиброз диафрагмы. Последний может привести к прогрессирующей легочной дистрофии, проявляющейся уменьшением общей емкости легких.

7.Поражение нервной системыпри СКВ разнообразно. У 10% развивается васкулит сосудов головного мозга, проявляющийся эпилептическими припадками, лихорадкой, менингизмом, психозами, ступором или комой. При антифосфолипидном синдроме независимо от тяжести заболевания возможен инсульт, вызванный тромбоэмболией. У большинства больных СКВ выявляются психические нарушения: снижение внимания, сосредоточения, памяти, умственной работоспособности. Возможны также периферическая нейропатия (симметричная полинейропатия или множественная мононейропатия), поражение лицевых нервов, поперечный миелит. Головная боль, обусловленная поражением ЦНС, может напоминать мигрень.

8.При СКВ часто наблюдаются аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и лимфопения. У 15—20% больных отмечается увеличение лимфоузлов.

9.Боль в животепри СКВ обусловлена поражением брюшины. К частым проявлениям заболевания также относятся рефлюкс-эзофагит, хронический панкреатит, васкулит сосудов брыжейки, перфорация кишечника. Волчаночный гепатит протекает как хронический активный гепатит любой другой этиологии.

10.Антифосфолипидный синдром(см. гл. 15, п. II.Д.6.б) может проявляться тромбоцитопенией, эндокардитом Либмана—Сакса, ишемическими некрозами, ТЭЛА, инсультом, ливедо-васкулитом, артериальными и венозными тромбозами, привычным самопроизвольным абортом, гангреной. У трети больных СКВ отмечаются ложноположительные нетрепонемные реакции, увеличено АЧТВ и с помощью твердофазного ИФА выявляются IgG к кардиолипину. Антифосфолипидные антитела выявляются при разных заболеваниях, однако при СКВ они играют патогенетическую роль — ингибируют синтез простагландинов и активируют тромбоциты, что способствует тромбообразованию. У трети больных СКВ, у которых определяются антифосфолипидные антитела, развивается антифосфолипидный синдром.

11.Лекарственный волчаночный синдромвызывают более 50 лекарственных средств, среди них — изониазид, прокаинамид, гидралазин. Лекарственный волчаночный синдром проявляется лихорадкой, миалгией, артралгией, артритом, серозитом, реже — анемией. Поражение почек наблюдается крайне редко. При лабораторных исследованиях отмечается повышение СОЭ и уровня альфа-глобулинов и обнаруживаются антинуклеарные антитела. Последние могут появляться при лечении изониазидом, прокаинамидом и гидралазином в отсутствие других признаков лекарственного волчаночного синдрома. Так, при применении прокаинамида антинуклеарные антитела выявляются у 75% больных, а лекарственный волчаночный синдром — менее чем у 20%. При этом синдроме наблюдаются антитела к ДНК (не к двухцепочечной, как при СКВ, а к одноцепочечной), антитела к рибонуклеопротеиду и гистонам. Проявления лекарственного волчаночного синдрома обычно обратимы, их выраженность зависит от дозы и длительности приема препарата. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, среди белых лекарственный волчаночный синдром встречается чаще. Лечения обычно не требуется, достаточно лишь отмены препарата, вызвавшего заболевание. Иногда назначают аспирин или другие НПВС. Потребность в кортикостероидах возникает редко. На течение СКВ препараты, вызывающие лекарственный волчаночный синдром, не влияют.

1.Исследование аутоантител.Для подтверждения диагноза СКВ выявляют антинуклеарные антитела методом иммунофлюоресценции (см. гл. 15, п. II.Г.2) и антитела к ДНК (см. гл. 15, п. II.Д.1). Часто наблюдаются ложноположительные нетрепонемные реакции, при этом реакция иммобилизации трепонем, как правило, отрицательна. У 20% больных обнаруживают ревматоидный фактор. При иммунной гемолитической анемии с помощью прямой или непрямой пробы Кумбса можно выявить антитела к эритроцитам (см. гл. 15, п. II.З и гл. 16, п. I.А.2), при тромбоцитопении определяются антитела к тромбоцитам, при лимфопении — антитела к одной или нескольким субпопуляциям лимфоцитов. Антифосфолипидные антитела вызывают повышение АЧТВ и протромбинового времени и могут стать причиной тромбозов и самопроизвольных абортов. В сыворотке могут присутствовать и другие аутоантитела, например антитела к рибонуклеопротеиду, антигенам Ro/SS-A, La/SS-B и Sm. Антитела к антигену Ro/SS-A обнаруживаются и при других заболеваниях, например синдроме Шегрена, фотодерматозах. Проникая через плаценту, эти антитела могут вызывать сыпь, характерную для красной волчанки, и врожденную АВ-блокаду. При обострении СКВ повышается общий уровень иммуноглобулинов сыворотки, хотя иммунный ответ на вакцины нередко снижен.

2.Для обострения СКВ характерно увеличение СОЭ.

3.Обычно повышено содержание фибриногена, гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Возможно повышение уровня криоглобулинов (см. гл. 15, п. II.Ж) и C-реактивного белка. При смешивании сыворотки больного с лейкоцитами здорового и ядрами разрушенных клеток образуются LE-клетки. Кроме того, у большинства больных СКВ LE-клетки выявляются в плевральном, перитонеальном и перикардиальном выпоте и СМЖ.

4.Гемолитическая активность комплемента (см. гл. 15, п. II.Е.2.а) во время обострения СКВ нередко снижена, вне обострения — может быть нормальной. Поскольку комплемент может активироваться как по классическому, так и по альтернативному пути, возможно снижение уровня как C3, так и C4. Среди больных СКВ чаще, чем среди населения в целом, встречается наследственная недостаточность компонентов комплемента C1, C2, C4 и C5.

5.Поражение почек приводит к повышению уровня и снижению клиренса креатинина. При исследовании мочи нередко выявляются протеинурия и гематурия, в осадке мочи — гиалиновые, зернистые и эритроцитарные цилиндры.

6.Исследование синовиальной жидкости (см. табл. 15.5).

7.Исследование СМЖ.У трети больных СКВ, сопровождающейся поражением ЦНС, выявляются плеоцитоз, снижение уровня глюкозы и повышение уровня белка в СМЖ. Иногда обнаруживаются антитела к нейронам, LE-клетки, олигоклональные иммуноглобулины и повышение уровня IgG.

1.Лечебные мероприятия при СКВ делятся на 4 группы: общие мероприятия, медикаментозное лечение, обучение и консультирование больных, хирургическое лечение. Тактика лечения зависит от тяжести заболевания.

а.Красная волчанка без поражения внутренних органов:дискоидная красная волчанка, лекарственный волчаночный синдром, подострая кожная красная волчанка.

1)Общие мероприятия.Следует избегать прямого солнечного света, использовать солнцезащитные средства. При артрите делают теплые влажные компрессы. Из рациона исключают побеги люцерны, поскольку они содержат большое количество аминокислоты L-канаванина, усиливающей проявления СКВ. Назначают физические упражнения, направленные на профилактику контрактур, атрофии мышц и остеопороза, физиотерапию, проводят профессиональную реабилитацию.

2)Медикаментозное лечение(см. также гл. 15, п. III.Г). При СКВ используются те же препараты, что при ревматоидном артрите. Кроме того, показано применение солнцезащитных средств с коэффициентом защиты не менее 15. При обострении дискоидной красной волчанки и подострой кожной красной волчанки назначают мази (реже кремы и гели), содержащие фторированные кортикостероиды. При поражении лица (для снижения риска атрофии кожи) применяют нефторированные кортикостероиды. НПВС уменьшают лихорадку, обладают противовоспалительным и обезболивающим действием, но не замедляют прогрессирование болезни. С особой осторожностью эти препараты следует использовать у больных с поражением почек и печени. Применение НПВС при красной волчанке не одобрено FDA. Гидроксихлорохин в дозе 5—7 мг/кг/сут внутрь в течение 2 лет снижает риск поражения внутренних органов при красной волчанке и предупреждает диссеминированное поражение кожи. Хлорохин и мепакрин назначают лишь при тяжелом поражении кожи и выраженных общих симптомах. Начальная доза хлорохина — 250—500 мг/сут внутрь, поддерживающая — 250 мг/сут внутрь. Мепакрин назначают в дозе 50—100 мг/сут внутрь. Кортикостероиды (обычно преднизон, начинают с 15 мг/сут, не более 40 мг/сут, внутрь в течение 2 нед) при красной волчанке без поражения внутренних органов назначают редко. Метотрексат в дозе 15 мг/нед эффективен при артрите. При патологии почек и повышенной чувствительности к солнечному свету метотрексат назначают с осторожностью.

3)Обучение и консультированиеиграют важную роль в лечении больных красной волчанкой. При синдроме Рейно и головной боли применяют методы биологической обратной связи и релаксации. Всем больным показано медико-генетическое консультирование.

4)Хирургическое лечениепоказано при асептическом некрозе костей и выраженной деформации суставов. На ранних стадиях асептического некроза головки бедренной кости может быть эффективна хирургическая декомпрессия кости, на поздних стадиях показано эндопротезирование сустава. В настоящее время при красной волчанке все чаще проводят артроскопические операции.

б.СКВтребует более энергичного медикаментозного лечения. При очаговом и диффузном пролиферативном гломерулонефрите, иммунной гемолитической анемии, остром гепатите, остром миокардите, легочном кровотечении назначают преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, или другой кортикостероид в эквивалентной дозе. Преднизон в этой дозе применяют в течение 6—12 нед, затем дозу снижают на 10% каждые 7—10 сут. При остром поражении внутренних органов проводят пульс-терапию кортикостероидами: метилпреднизолон, 1 г/сут в/в в течение 1—3 сут. При назначении кортикостероидов в таких дозах возможны электролитные нарушения, аритмии, психозы, эпилептические припадки, поэтому во время пульс-терапии необходимо тщательно наблюдать за больными. Азатиоприн, 1—2 мг/кг/сут внутрь, применяют при волчаночном гепатите, иногда этот препарат позволяет снизить дозу кортикостероидов. При поражении почек и других внутренних органов азатиоприн лишь незначительно повышает эффективность кортикостероидов. Циклофосфамид, 50—200 мг/сут внутрь или 750 мг/м 2 в/в каждые 1—3 мес (расчет площади поверхности тела приведен в приложении I, п. А), эффективен при очаговом и диффузном пролиферативном гломерулонефрите. Среди побочных действий следует отметить панцитопению, алопецию и геморрагический цистит, при длительном применении циклофосфамид повышает риск злокачественных новообразований и бесплодия. Риск побочных действий циклофосфамида при в/в введении препарата ниже, чем при приеме внутрь. В редких случаях при неэффективности или непереносимости перечисленных препаратов назначают хлорметин, хлорамбуцил или циклоспорин. При угрожающих жизни осложнениях СКВ — ДВС-синдроме, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, остром поражении ЦНС — применяют кортикостероиды в/в, циклофосфамид или комбинации иммунодепрессантов, проводят плазмаферез.

в.Лечение отдельных проявлений СКВ

1)При антифосфолипидном синдроме для профилактики тромбозов назначают аспирин в низких дозах, хлорохин, гидроксихлорохин и другие препараты, угнетающие агрегацию тромбоцитов. Кортикостероиды снижают титр антифосфолипидных антител, но не уменьшают риск тромбозов. Если с помощью антиагрегантов не удается предотвратить тромбоз, пожизненно назначают варфарин. Изредка (обычно при беременности) больным назначают гепарин.

2)При тромбоцитопении применяют даназол, 200—600 мг/сут внутрь, в тяжелых случаях — нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 500 мг/кг/сут в течение нескольких суток.

3)При поражении кожи, когда неэффективны другие средства, применяют ретиноиды, например изотретиноин, 20—80 мг/сут внутрь, в сочетании с солнцезащитными средствами или дапсоном, 50—200 мг/сут внутрь, или клофазимином, 100 мг/сут внутрь. Дапсон назначают после исключения недостаточности Г-6-ФД.

VI.Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани

А.Клиническая картина.Для смешанного заболевания соединительной ткани характерно сочетание симптомов склеродермии, ревматоидного артрита, полимиозита и СКВ. Около 10% больных СКВ удовлетворяют критериям смешанного заболевания соединительной ткани, разработанным Американской ревматологической ассоциацией. Обычно смешанное заболевание соединительной ткани больше всего напоминает склеродермию. Артриты и артралгия отмечаются у 96% больных, отек кистей — у 88%, синдром Рейно — у 84%, нарушение моторики пищевода — у 77%, миозит — у 72%, увеличение лимфоузлов — у 68%, лихорадка, серозит, гепатоспленомегалия — у 20—33% больных. Поражение почек характерно для детей, у взрослых встречается редко.

Б.Лабораторные исследования.Характерен высокий титр антител к рибонуклеопротеиду (см. гл. 15, п. II.Д.2.а) и отсутствие или низкий титр антител к другим экстрагируемым ядерным антигенам и ДНК. При исследовании антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции наблюдается пятнистое окрашивание срезов тканей (см. гл. 15, п. II.Г.2.в). У некоторых больных имеются признаки нескольких аутоиммунных заболеваний, но, в отличие от больных смешанным заболеванием соединительной ткани, отсутствуют антитела к рибонуклеопротеиду. В этом случае, если имеющиеся признаки удовлетворяют критериям сразу нескольких аутоиммунных заболеваний, ставят диагноз перекрестного синдрома, а если нет — диагноз недифференцированного заболевания соединительной ткани. Впоследствии обычно появляются признаки, позволяющие поставить диагноз того или иного заболевания: ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии и т. д.

В.Лечениезависит от клинической картины и направлено на преобладающие проявления заболевания.

А.Эпидемиология.Полимиозит — аутоиммунное заболевание, сопровождающееся поражением скелетных мышц. Заболевание может начаться в любом возрасте, однако чаще всего — в 50—70 лет (ревматоидный артрит и СКВ развиваются обычно в более молодом возрасте). Около 70% больных — женщины. Предполагается, что в патогенезе заболевания участвуют T-лимфоциты и антитела к тРНК-синтетазам (см. гл. 15, п. II.Д.5) — ферментам белкового синтеза, которые обеспечивают присоединение аминокислоты к тРНК.

Б.Клиническая картина.Существует несколько классификаций полимиозита. Согласно одной из них, выделяют 5 форм заболевания:

1.Первичный полимиозит.Заболевание начинается внезапно или постепенно. Характерны слабость проксимальных мышц, миалгия, атрофия мышц. У 15% больных наблюдается выраженная артралгия, у 7% заболевание начинается с лихорадки, озноба и синдрома Рейно. В последнем случае обычно ставится неверный диагноз. Первыми чаще всего поражаются мышцы голеней. Больные жалуются на то, что с трудом встают со стула. Затем присоединяется поражение мышц шеи, плеч и бедер и возникает дисфагия — больному трудно глотать жидкость, и она выливается через нос. Дисфагия часто приводит к аспирации пищи. У детей возможна дыхательная недостаточность. Кортикостероиды при этой форме полимиозита умеренно эффективны, в 25—50% случаев требуется назначение иммунодепрессантов (см. гл. 15, п. VII.Г.2).

2.Первичный дерматомиозит.Начало заболевания такое же, как при первичном полимиозите. Однако для дерматомиозита характерна сыпь красного или лилового цвета вокруг глаз, на скулах и над межфаланговыми суставами (папулы Готтрона). В более тяжелых случаях сыпь распространяется на область коленных, локтевых и голеностопных суставов, а также на шею и верхнюю часть спины в виде шали. На поздних стадиях заболевания возникают шелушение, атрофия кожи, возможен некроз. Поражение кожи может предшествовать или сопутствовать поражению мышц, но практически никогда не встречается без полимиозита.

3.Полимиозит при злокачественных новообразованиях.Злокачественные новообразования у мужчин старше 40 лет часто сопровождаются полимиозитом, поэтому при развитии заболевания в этом возрасте требуется тщательное обследование. Чаще всего полимиозит встречается при раке легкого, предстательной железы, желудка, толстой кишки, яичников и молочной железы. Иногда полимиозит возникает при лимфомах. Кортикостероиды неэффективны, улучшение наступает после излечения основного заболевания.

1 важный клинический признак меланомы

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Добро пожаловать!

На правах рукописи

БАШКАТОВА

Татьяна Александровна

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА МЕТАСТАЗОВ

МЕЛАНОМЫ КОЖИ В МЯГКИЕ ТКАНИ И

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

14.01.13Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Обнинск – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:доктор медицинских наук, профессорПаршин Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты:

Громов Александр Игоревич, доктор медицинских наук, профессор,

Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента

здравоохранения Москвы, заведующий Отделом лучевых методов диагностики;

Кулюшина Елена Анатольевна,доктор медицинских наук, ФГБУ

«Медицинский учебно-научный клинический центр имени П. В. Мандрыка» Министерства обороны РФ, заведующая Отделением ультразвуковой

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия

последипломного образования» Министерства здравоохранения

и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 22 мая 2012 года в 11.00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королёва, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « » апреля 2012 года.

диссертационного совета Палыга Геннадий Фёдорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.Среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает не более 10% от всех форм рака кожи, но смертность её в этой группе опухолей составляет 80% (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2003). Среди пациентов с впервые установленным диагнозом третья и четвёртая стадия заболевания наблюдалась у 29,5% больных, и половина из них не прожили и одного года (Демидов Л.В., 2008, Гилязутдинов И.А., 2010).

В момент первичной установки диагноза метастатическая меланома обнаруживается у 83% больных (Анисимов В.В., Горделадзе А.С., Барчук А.С., Вагнер Р.И.,1996).

Регионарные лимфатические узлы являются местом наиболее частого возникновения прогрессирования болезни. По этой причине необходима ранняя диагностика метастатического поражения лимфатических узлов.

Ультразвуковая томография как метод диагностики патологии лимфатических узлов насчитывает более 20 лет истории. Однако бурное развитие медицинского приборостроения, наблюдаемое в последние годы, открывает новые перспективы в инструментальных методах исследования.

На этом фоне наши представления о возможностях ультразвукового метода в диагностике метастатического поражения периферических лимфатических узлов претерпевают изменения.

В настоящее время ультразвуковое исследование (УЗИ) не ограничивается оценкой формы, размеров и общей эхогенности лимфатического узла. Внедрение в практику современных ультразвуковых сканеров с высокочастотными датчиками позволило визуализировать большинство поверхностно расположенных лимфатических узлов и достаточно подробно исследовать их макроскопическую структуру (Bedi D.G., Krishnamurthy R., Krishnamurthy S., 2008).

Оценка количества лимфатических узлов, диагностика наличия в них метастазов во многом определяется возможностями ультразвукового исследования (Чиссов В.И., Трофимова Е.Ю., 2003).

Метастазы меланомы кожи в мягкие ткани, которые анатомически могут быть локализованы во всех слоях кожи – в эпидермисе, в собственно коже и подкожной жировой клетчатке визуализируются как типичные для сонографии злокачественные мягкотканные опухоли – гипоэхогенные, относительно однородные (Plaza JA., 2000). Сонография позволяет обнаружить непальпируемые метастазы в мягкие ткани и помогает отличить доброкачественные образования от метастазов меланомы кожи (Nazarian L, Alexander A, 1996).

Обнаружение метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и регионарные лимфатические узлы является важным в планировании лечения (Saiag P., 2005). Выполняя исследование, мы старались определить возможности и ограничения ультразвуковой диагностики на современном этапе при выявлении метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и периферические лимфатические узлы.

Таким образом, рост заболеваемости меланомой кожи, высокая степень метастазирования у впервые выявленных пациентов, а также необходимость уточнения эхосемиотики метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы и мягкие ткани, и отсутствие ясных представлений об информативности эхографии в оценке распространенности меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы, указывает на актуальность выбранной темы.

Цель исследования:

Определить эффективность ультразвуковой диагностики в обнаружении метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и периферические лимфатические узлы.

Задачи исследования:

1. Изучить эхосемиотику метастазов меланомы кожи в мягкие ткани.

2. Определить чувствительность и специфичность ультразвукового метода в ранней диагностике метастазов меланомы кожи в мягкие ткани.

3. Изучить эхосемиотику метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы.

4. Определить чувствительность и специфичность ультразвукового метода в ранней диагностике метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы.

5. Проанализировать возможности ультразвуковой томографии в оценке распространённости метастатического поражения меланомы кожи по регионарным лимфатическим узлам (категория N по классификации TNM).

Научная новизна.Изучены и систематизированы ультразвуковые семиотические признаки метастазов меланомы кожи в мягкие ткани. Оценена чувствительность и специфичность метода при метастатическом поражении мягких тканей у больных меланомой кожи.

Выявлены характерные ультразвуковые признаки метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи. Оценена информативность ультразвуковой томографии в ранней диагностике метастазов меланомы кожи в периферические лимфатические узлы.

Проведено сопоставление гистологической и ультразвуковой картины метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при меланоме кожи, что позволило проанализировать возможности ультразвукового метода в оценке распространённости метастазов в периферические лимфатические узлы (категория N по классификации TNM).

Практическая значимость.Наличие меланомы кожи и отсутствие пальпируемых метастазов в мягкие ткани и лимфатические узлы является показанием для обязательного выполнения УЗИ, целью которого является выявление субклинических метастазов.

Обнаружение в подкожной жировой клетчатке, коже гипоэхогенных образований неоднородной эхоструктуры с нечёткими контурами и повышенной васкуляризацией свидетельствуют о высокой вероятности наличия метастазов. Подобные образования требуют дальнейшего проведения тонкоигольной аспирационной биопсии под ультразвуковым контролем.

Выявление в регионарных лимфатических узлах гипоэхогенного центра, отсутствие хилюса, отсутствие и/или асимметрия коркового слоя, неровный и нечёткий контур указывают на наличие метастазов в лимфатических узлах.

Отсутствие по ультразвуковым данным метастазов в мягкие ткани и лимфатические узлы не является заключительным этапом диагностики. Таким больным требуется постоянный ультразвуковой контроль.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения ультразвуковой диагностики и отделения радиологии с группой лучевого и хирургического лечения больных с опухолями костей ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для метастазов меланомы кожи в мягкие ткани характерны ультразвуковые признаки: гипоэхогенность, неоднородная эхоструктура, нечеткая граница, внутрикожная локализация и повышенная васкуляризация образования.

2. Для метастазов меланомы кожи в периферические лимфатические узлы характерны ультразвуковые признаки: наличие гипоэхогенного центра узла, отсутствие и/или асимметричное утолщение периферической зоны узла, отсутствие хилюса, нечеткая граница, неровный контур и округлая форма узла.

3. Ультразвуковая диагностика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и периферические лимфатические узлы опережает клинические проявления генерализации опухолевого процесса.

4. Чувствительность ультразвукового метода в диагностике метастазов меланомы кожи в мягкие ткани составляет 98,7%, специфичность 73,3%. Чувствительность ультразвукового метода в диагностике метастазов меланомы кожи в периферические лимфатические узлы составляет 98,3%, специфичность 83,3%.

5. Ультразвуковой метод позволяет повысить точность дооперационной диагностики количества поражённых метастазами лимфатических узлов (категория N по классификации TNM) до 86,6%.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 2-ом Всероссийском национальном конгрессе по лучевой диагностике и терапии, Москва, 2008; на Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» Москва, 2008; на 6-ом съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва, 2011.

Апробация диссертации состоялась 16 января 2012 года (протокол № 1) на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК МОиН РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и документирована 29 таблицами. Библиографический указатель содержит 186 источников, из них 34 отечественных и 152 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

В работе проанализированы данные УЗИ 218 больных, находившихся на лечении в радиологическом отделении Медицинского радиологического научного центра РАМН г. Обнинска с 1990 по 2009 год.

Больные были разделены на две группы:

Больные первой группы (n = 105) находились на стационарном лечении в период с 1990 по 2004 год.

Больные второй группы (n = 113) обследовались с 2005 по 2009 год.

Причинами подобной группировки больных послужили два момента: первая – обусловлена классом ультразвукового оборудования, типичного для периода становления ультразвукового метода как диагностического средства; вторая – помимо нового уровня технических средств явилась углубленная оценка ультразвуковых признаков метастазов меланомы в лимфатические узлы. Диагноз – меланома кожи во всех наблюдениях имел гистологическое подтверждение.

В первой группе произведен сравнительный ретроспективный анализ данных, полученных во время ультразвукового обследования регионарных лимфатических узлов больных меланомой кожи, с результатами гистологического исследования удалённого во время операции материала. Во второй группе нами было выполнено 589 УЗИ и произведен сравнительный проспективный анализ данных, полученных во время УЗИ регионарных лимфатических узлов и мягких тканей больных меланомой кожи с результатами гистологического исследования удалённого во время операции материала.

Среди 218 пациентов было 135 лиц женского пола и 83 – мужского. Средний возраст составляет 54,9 лет.

Лимфатические узлы оценивались двумя методами – ультразвуковым и гистологическим. Для анализа использовали два заключения – имеется метастаз или метастаз отсутствует. Если считали, что имеется метастаз в лимфатический узел, то указывали число пораженных узлов – 1, 2, 3, 4 и более, т.е. классифицировали категорию N по ультразвуковым и гистологическим данным.

УЗИ проводили в режиме серой шкалы, с применением энергетического цветового допплеровского картирования на ультразвуковом аппарате Sonoline Antares (Siemens). Применяли линейные датчики с частотой 4,0-13,0 МГц.

Изучение зон возможного метастазирования включало в себя УЗИ мягких тканей в зоне первичного очага, в том числе последующее динамическое наблюдение состояния послеоперационного рубца и регионарных лимфоколлекторов. УЗИ начиналось в зоне первичного очага меланомы кожи или в зоне послеоперационного рубца и продолжалось по направлению к зоне регионарных лимфатических узлов. После исследования площади по 10 см в каждую сторону от послеоперационного рубца датчик продвигается вдоль лимфатических сосудов к регионарным лимфатическим узлам.

Все обнаруженные лимфатические узлы были исследованы в поперечном и продольном направлениях. Ультразвуковая оценка была основана на следующих критериях: форма лимфатического узла, наличие хилюса, центрального (мозгового) слоя, коркового слоя, границы и контуры лимфатического узла, размеры (большой и маленький диаметр).

Для каждого образования в мягких тканях была определена преобладающая эхогенность, эхоструктура, контур, границы и васкуляризация. Учитывая строение кожи и подкожной клетчатки, была оценена локализация метастазов меланомы кожи в мягкие ткани.

Всем пациентам была выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия под ультразвуковым контролем регионарных лимфатических узлов и обнаруженных образований мягких тканей.

Однофакторный статистический анализ результатов, полученных при исследовании, включал в себя сравнение клинических групп пациентов с помощью точного критерия Фишера. Уровень значимости был принят равным 0.05. При обработке результатов использовалась программа Statistica 6.0. В дальнейшем ультразвуковые критерии, показавшие статистическую значимость при однофакторном анализе метастазов, были использованы для многофакторного анализа методом множественной логистической регрессии.

При оценке эффективности различных методов опирались на основные показатели информативности: чувствительность, специфичность.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Ультразвуковая диагностика метастазов меланомы кожи

в мягкие ткани.

Нами было проведено 126 УЗИ у 38 пациентов с меланомой кожи. Мы выявили 92 образования кожи и подкожной клетчатки.

Метастатический характер подтвержден в 83,7 % случаев (79/92). Доброкачественные новообразования были обнаружены в 16,3 % случаев (13/92).

Из 79 метастазов меланомы кожи в мягкие ткани, анализируемых нами, 79 образований (100%) на эхограммах были темнее нормальной мышечной ткани, [95% доверительный интервал (ДИ) 99,1 -100%]. В группе доброкачественных образований гипоэхогенные опухоли были обнаружены в 15,4% случаев (2/13), (95% ДИ 6,4 – 24,4%). Различия в группах достоверные, двухсторонний критерий Фишера р=0,0003.

Оценивая эхоструктуру, мы установили, что в группе метастатического поражения неоднородная эхоструктура наблюдалась в 41,7% (33/79), а в группе доброкачественных новообразований только в 7,7% (1/13), (95% ДИ 0 – 23%). Различия в группах статистически значимые, двухсторонний критерий Фишера р=0,007.

Для оценки краевой зоны метастазов меланомы кожи в мягкие ткани нами были выделены и оценены два ультразвуковых признака, описывающие характер периферии образования – контуры (ровные и неровные) и границы (четкие и нечеткие). Неровный контур образования был обнаружен в 28,2% случаев (26/92), (95% ДИ 10. – 46,5%). В группе метастазов неровный контур образования был диагностирован в 30,4% (24/79), (95% ДИ 20,2 – 42,2%), а в группе доброкачественных новообразований в 15,4% случаев (2/13), (95% ДИ 7,4 -23,5%). Различия в группах недостоверны, двухсторонний критерий Фишера р=0,21.

Нечеткая граница образования была обнаружена в 23 из 92 случаев, что составило 25%, (95% ДИ 15,2 – 34,8%). В группе метастазов нечеткая граница очага наблюдалась в 23 случаях из 79 (29,1%), а в группе доброкачественных образований не наблюдалась. Различия в группах статистически значимые, двухсторонний критерий Фишера р=0,01.

Все образования мягких тканей у пациентов с меланомой кожи были разделены по локализации на внутрикожные и подкожные. Внутрикожные образования обнаружены в 22,8% случаев (21/92), (95% ДИ 18,6 – 39%). В группе метастазов данная локализация была найдена в 26,6% (21/79), (95% ДИ 16,3 – 38,3%), а в группе доброкачественных образований – не наблюдалась. Различия в группах статистически значимые, двухсторонний критерий Фишера р=0,02.

Дегенеративные изменения в образованиях мягких тканей у пациентов с меланомой кожи зависят от их размера. Так, при размере более 40 мм этот признак встречался в 100% случаев. В группе метастазов дегенерация встречалась в 11,4% случаев (9/79), (95% ДИ 4 – 20%), а в группе доброкачественных образований в 7,7% случаев (1/13), 95% (ДИ 0 – 23%). Различия в группах недостоверны, двухсторонний критерий Фишера р=1.

Васкуляризация – важный признак, который указывает на наличие сосудистого компонента в образовании. В исследовании гиперваскуляризация образования наблюдалась в 43,5% случаев (40/92), (95% ДИ 32,6 – 54,6%). В группе доброкачественных образований данный ультразвуковой признак не встречался, а в группе метастазов наблюдался в 50,6% (40/79), (95% ДИ 40,9 – 63). Различия в группах статистически значимые, двухсторонний критерий Фишера р=0,0001.

Обнаруженные объемные образования мягких тканей были, как правило, округлой формы. Различий по частоте встречаемости этого признака в группах доброкачественных и злокачественных образований не получено. Минимальный размер образования мягких тканей, выявляемый в нашем исследовании, 2 мм.

Таким образом, наличие в мягких тканях у пациентов с меланомой кожи гипоэхогенных образований неоднородной эхоструктуры, с нечётким контуром и повышенной васкуляризацией является важным диагностическим критерием, предполагающим их злокачественный характер. Результаты суммированы в таблице 1.

Таблица 1

Различия в частоте встречаемости ультразвуковых признаков образований мягких тканей при меланоме кожи

Доброкачественные пигментные новообразования кожи (родинки)

Невус(невус невоклеточный,невус пигментный,опухоль невоидная,родимое пятно) – пигментированное (окрашенное) образование на коже, в состав которого входят невусные (пигментные) клетки. Невусы – доброкачественные новообразования, их возникновение большинство исследователей связывают с миграцией в эмбриональном периоде предшественников пигментных клеток (меланобластов) из нейроэктодермальной трубки в базальный слой эпидермиса.

Невуспредставляет особый интерес в связи с тем, что на месте предсуществовавшего врождённого или приобретённого доброкачественного невуса нередко развивается такое грозное злокачественное новообразование, какмеланома.

Различные врождённые и приобретённые невоидные новообразования есть почти у всех людей. Более чем у 90% населения имеются пигментные новообразования кожи. Среднее количество невусов у каждого человека составляет 20, варьируя от 3 до 100, причём их число обычно увеличивается с возрастом. Далеко не все невусы потенциально могут переродиться в меланому, поэтому принято их делить на меланомоопасные и меланомонеопасные.

Меланомоопасные невусы встречаются значительно реже (около 10%), чем меланомонеопасные. По возрасту пациентов, локализации очагов поражения и другим клинико-анатомическим данным эти невусы не отличаются. Важно учитывать, что по степени пигментации очага проводить дифференциальную диагностику невозможно. Различные травмы – механические, химические, радиационные, как острые, так и повторные, – могут быть факторами, провоцирующими превращение некоторых видов невусов в меланому, в первую очередь пограничных или других меланомоопасных. В связи с этим, строго противопоказана биопсия подозрительного элемента кожи, а также косметическое его лечение при помощи непосредственно травмирующих методов (частичное удаление, электрокоагуляция, криотерапия, воздействие химическими и другими агентами). Процент больных меланомой, имеющих чёткие указания на предшествующие развитию опухоли травмы (после неполного косметического удаления пигментного невуса, случайной травмы), варьирует от 20 до 78%. Категорически недопустима биопсия или неполное удаление очага поражения с целью отличия меланомоопасного невуса от меланомы или других поражений кожи.

Общие принципы лечения пигментных новообразований

Любые пигментные новообразования кожи требуют особого внимания. Большую настороженность следует проявить к невусам, локализованным на травмоопасных участках кожи, а также к ранее травмированным, быстро увеличивающимся или интенсивно меняющим свою пигментацию невусам.

Лечебная тактика при пигментных невусах сводится, прежде всего, к категорическому отказу от любых травмирующих методов лечения: электрокоагуляции, криодеструкции и применения различных прижигающих растворов.

Лечение пигментных новообразований – радикальное хирургическое иссечение очага в пределах неизмененной кожи. Использование современных нетравматичных шовных материалов и правил эстетической хирургии позволяет добиться малозаметных послеоперационных рубцов. Хирургическое лечение (иссечение по краю образования), а также различные косметические манипуляции (криодеструкция, химиодеструкция) меланомонеопасных новообразований не несут в себе опасности злокачественного превращения данных образований.

Совсем другой тактики придерживаются при меланомоопасных невусах.При подозрении на меланомоопасное образование пациент должен быть незамедлительно отправлен к онкологу!Тактику и технику оперативного вмешательства определяют расположение и размер меланомоопасного пигментного невуса. Наилучшими пределами иссечения на туловище и конечностях, учитывая, с одной стороны, чёткую ограниченность «спокойных» невусов и, с другой стороны, косметические соображения, считается расстояние 0,5 см во все стороны от границ невуса, этого вполне достаточно для профилактики меланомы. Окаймляющими разрезами иссекают невус с окружающей кожей и поверхностным слоем клетчатки, ткани ушивают косметическим швом, используя нетравматичный шовный материал, что позволяет добиваться хороших косметических результатов. На лице, шее, ушной раковине, пальцах и ногтевом ложе из анатомических и косметических соображений допускается более экономное иссечение меланомоопасных невусов, но не менее 0,1-0,2 см от их границ. На лице и шее швы накладываются очень тонкой нитью, что позволяет достичь максимального косметического эффекта. Во всех без исключения случаях хирургического иссечения пигментного невуса необходимо гистологическое подтверждение диагноза – т.е. иссеченный участок в обязательном порядке отправляется на микроскопическое исследование, при получении в результате атипичных клеток (меланомы) пациент направляется к онкологу.

Пациенты, отказавшиеся от радикального хирургического лечения, а также в случае его невозможности из-за трудной анатомической локализации должны тщательно оберегать свое новообразование, исключать его травмирование, солнечное облучение и находится на диспансерном наблюдении у онколога.

Пограничный пигментный невус

Пограничный пигментный невус – плоский тёмно-коричневый или чёрный узел диаметром до 1 см с гладкой сухой поверхностью, развивается на границе эпидермиса и дермы, для него характерна повышенная активность пигментных клеток (меланоцитов). Иногда пограничный невус выглядит в виде пятна округлых или неправильных очертаний с ровными волнистыми краями. Излюбленной локализации у пограничного невуса нет. Он может располагаться на коже лица, шеи, туловища. Пигментные невусы на коже ладони, подошв, половых органов почти всегда являются пограничными. Пограничный невус чаще является врождённым, однако может появляться в первые годы жизни или даже после полового созревания. Важный дифференциально-диагностический признак пограничного пигментного невуса – полное отсутствие на нём волос.

Пигментный пограничный невус нужно отличать от кавернозных гемангиом, для которых характерна более мягкая консистенция узла, от себорейной («старческой») кератомы, у которой, как правило, менее ровная, «шершавая», сальная поверхность. В дифференциальной диагностике между пограничным пигментным невусом и ранней меланомой важную роль отводят анамнезу. Большинство больных меланомой указывают, что опухоль у них развилась на месте длительно или даже с рождения существовавшего пигментного невуса, не причинявшего никаких неудобств. Невус медленно растёт соответственно весу тела. В период полового созревания пациенты могут отмечать ускорение роста невуса – следствие гормональной перестройки и повышения уровня обменных процессов, включая пигментный. Механическая травма выступает преобладающим фактором, сопутствующим озлокачествлению ранее «спокойных» невусов.

Особенно опасны следующие пограничные невусы:систематически травмируемые, располагающиеся на подошве, ногтевом ложе, в перианальной области.Своевременное удаление невусовэтих локализаций является надёжной профилактикой меланомы. Чрезмерная инсоляция, тепловое или бальнеологическое лечение сопутствующих хронических заболеваний также играют отрицательную роль в развитии меланомы. Ускорение роста невуса после травмы или активной инсоляции, воспалительные изменения, изменение окраски, появление зуда, мокнутия, уплотнения должны настораживать.

Синий или голубой невус

Синий или голубой невус (невус Ядассона-Тиче) – резко отграниченный от окружающей кожи узел тёмно-синего или голубоватого цвета, округлых очертаний, плотно-эластической консистенции с гладкой безволосой поверхностью. Голубой цвет обусловлен массивными скоплениями меланина в глубоких слоях дермы. Размер узла, как правило, не превышает 0,5 см. Располагается голубой невус чаще на лице, конечностях, ягодицах. В большинстве случаев синий невус – одиночное образование.Синий невус встречается во всех возрастных группах, чаще у женщин среднего возраста. Клинически синий невус трудно отличим от пигментного пограничного невуса. Однако такие клинические особенности, как большая отграниченность и инфильтрированность, синий или голубой цвет, появление в более позднем возрасте и полусферическая форма, позволяют осуществить дифференциальный диагноз. При более глубоком расположении в коже синий невус иногда приходится дифференцировать с дерматофибромой. Отличить его помогают такие симптомы, как меньшая инфильтрированность, цвет и обычно солитарный очаг поражения.Развитие меланомы на месте синего невуса наблюдается редко, однако этот невус относят к группе меланомоопасных.

Невус Ота

Невус Ота, или окулодермальный меланоцитоз – большой, как правило, односторонний пигментный невус на лице в области иннервации I и II ветвей тройничного нерва (область лва, щек и носа). Клинически отмечают тёмно-коричневую пигментацию в различных отделах глаза: конъюнктиве, склере, радужной оболочке. Одновременно выявляют массивный пигментный невус (или сливающиеся друг с другом невусы) на щеке, верхней челюсти и скуловой области той же стороны чёрно-синюшного цвета. Всё это создаёт впечатление «грязной кожи» на поражённой стороне, лица. В редких случаях поражаются красная кайма губ и слизистые оболочки мягкого нёба, глотки, гортани и носа. Чаще болеют женщины. Невус Ота бывает врождённым, но может возникнуть в раннем детстве или даже в период полового созревания. Растёт он обычно медленно. Кроме косметических неудобств, не вызывает никаких расстройств, в том числе нарушения зрения. Известны случаи развития на его месте меланомы. Близкой к невусу Ота и ещё более редкой разновидностью считают невус Ито, расположенный в надключичных, лопаточных областях и области дельтовидной мышцы.

Гигантский пигментный невус

Гигантский пигментный невус всегда врождённый, увеличивается в размерах по мере роста ребёнка, достигая большой величины(от ладони и больше) и занимает иногда большую часть туловища, шеи и других областей. Обычно на значительном протяжении поверхность невуса бугристая, бородавчатая, с глубокими трещинами на коже. Часто встречают участки гипертрихоза (волосяной невус). Цвет варьирует от сероватого до чёрного, он часто неоднороден на различных участках. Озлокачествление гигантского пигментного невуса происходит в 1,8-10,0% случаев. Лечебная тактика при подозрении на пигментный пограничный и голубой невусы, особенно если они расположены на доступных инсоляции и часто травмируемых участках кожи, сводится к категорическому отказу от любых травмирующих методов лечения: электрокоагуляции, криотерапии, применения различных прижигающих растворов и неполного хирургического иссечения.При необходимости производится экономное хирургическое иссечение очага с окружающей кожейна расстоянии 0,5 см во все стороны от границ невуса вместе с подкожной жировой клетчаткой, этого вполне достаточно для профилактики меланомы. На лице, шее, ушной раковине, пальцах из-за анатомических особенностей допустимо более экономное иссечение меланомоопасных невусов с отступлением от его границ на 0,2-0,3 см.При гигантских невусах, доставляющих больным большие косметические неудобства, применяют поэтапное иссечение с последующей кожной пластикой.

Меланоз Дюбрея

Меланоз Дюбрея – невоидное образование, связь которого с меланомой бесспорна. Меланоз Дюбрея обычно начинается с маленького коричневатого пигментного пятна, медленно распространяющегося по периферии. Клинически зрелый очаг имеет нерезкие границы и неровную поверхность тёмно-коричневого и местами чёрного цвета, более насыщенного, чем цвет пигментных невусов. В пределах сформировавшегося очага встречаются участки различного оттенка (коричневый, серый, чёрный, синюшный). Кожный рисунок над очагом поражения сохраняется, становится более грубым. Возможно появление элементов, напоминающих старческую бородавку. Иногда развиваются атрофия, гиперкератоз, плоский папилломатоз поверхности. Характерно усиление пигментации по периферии очага. Воспалительные явления крайне редки. У большинства больных меланоз Дюбрея проявляется одним очагом. Наиболее частая локализация – открытые участки кожи, особенно лицо (щёки, область носогубных складок, нос, лоб), реже – шея и волосистая часть головы. Меланоз Дюбрея поражает преимущественно пожилых людей, что позволяет относить его к старческим дерматозам. Клиническая картина ограниченного предракового меланоза Дюбрея, особенно в стадии сформировавшегося очага, в большинстве случаев настолько характерна, что не вызывает больших диагностических затруднений.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с большой себорейной (старческой) кератомой, пигментированной базалиомой, некоторыми формами невусов. Однако для всех этих нозологических форм характерна чёткая отграниченность очагов поражения. При базалиоме виден (особенно в лупу) приподнятый валик с «жемчужинами», центральная часть опухоли часто изъязвлена. Поверхность себорейной кератомы более бугриста и часто «жирна» на ощупь. Весьма помогает в диагностике меланоза Дюбрея такой клинический симптом, как неравномерность гиперпигментации, а также данные анамнеза — начало заболевания в пожилом возрасте и очень медленное прогрессирование единичного очага.

Причины малигнизации меланоза Дюбрея не установлены, толчком к началу инвазивного опухолевого роста считают травму и инсоляцию. Меланоз Дюбрея – более предмеланомное поражение кожи, чем пограничный пигментный невус, не говоря уже о других меланомоопасных невусах. Поэтомумеланоз Дюбрея считают не столько меланомоопасным, сколько прямо предмеланомным и даже абсолютым предраком кожи.

Лечебная тактика при меланозе Дюбрея существенно отличается от таковой при меланомоопасных невусах.Прежде всего, недопустимо оставлять больных без активного лечения, что возможно при невусе Отта и при других меланомоопасных невусах после предупреждения больных об опасности травмы. Другое отличие состоит в том, чтоширокое хирургическое иссечение меланоза Дюбрея, учитывая его преимущественное расположение на лице,сопряжено с серьёзными техническими и косметическими трудностями, особенно при больших размерах очага. Иногда иссечение крупных очагов на туловище заканчивают пластикой перемещёнными лоскутами. Метод выбора при меланозе Дюбрея на туловище и конечностях — иссечение очага, отступив 0,5 см от его краёв.

Фиброэпителиальный невус

Фиброэпителиальный невус относят к группе меланомоНЕопасных невусов и невоидных поражений кожи. Фиброэпителиальный невус наряду с пигментным внутридермальным невусом – наиболее частое невоидное образование на коже человека и наиболее частая причина обращения к хирургу. Фиброэпителиальный невус чаще впервые появляется в различные периоды внутриутробной жизни, иногда существует с рождения. Рост его, как правило, очень медленный. Локализация бывает самой различной, но преимущественно на лице и туловище. Количество образований варьирует от одного до нескольких десятков. Гистологически фиброэпителиальный невус имеет структуру мягкой фибромы.

Клинически фиброэпителиальный невус – полушаровидное возвышающееся над уровнем кожи безболезненное образование мягкой или мягкоэластической консистенции от нескольких миллиметров в диаметре до размеров фасоли и реже больше. Цвет бывает различным: от цвета нормальной кожи или розовато-красного (обычно с небольшим синюшным оттенком) до синюшно-фиолетового и тёмно-коричневого. При последней или близкой к ней окраске возникают наибольшие трудности в дифференциальной диагностике с пограничным пигментным и синим невусом. Форма фиброэпителиального невуса обычно правильная округлая, поверхность ровная, хотя и менее гладкая, чем у пограничного пигментного невуса. Поверхность невуса часто пронизана единичными пушковыми или щетинистыми волосами или даже грубым пучком волос, особенно у женщин (фибро-эпителиальный волосяной невус). При выраженном сосудистом компоненте в виде телеангиэктатической сетки на поверхности говорят об ангиофиброэпителиальном невусе, который также может быть и волосяным.

У большинства пациентов воспалительных явлений вокруг фиброэпителиального невуса не бывает. Иногда после травмы невус воспаляется (при бритье лица, после удара). В этих случаях развивается воспалительный венчик по окружности. В типичных случаях диагностика невоспалённого фиброэпителиального невуса не вызывает затруднений. Отличия от пограничного пигментного и синего невусов: цвет (даже при пигментированных фиброэпителиальных невусах цвет менее насыщен), форма, множественность, частое наличие волос. Воспалённый фиброэпителиальный невус по своей клинике резко отличается от картины, которую наблюдают при озлокачествлении меланомоопасного невуса.

Папилломатозный невус

Папилломатозный невус имеет неровную, бугристую поверхность, часто локализован на волосистой части головы, но бывает и на любом другом участке кожного покрова. Размеры чаще большие, до нескольких сантиметров, очертания неправильные, цвет варьирует от цвета нормальной кожи до буроватого, реже – тёмно-коричневого или даже чёрного. Подобно фиброэпителиальному папилломатозный невус нередко бывает пронизан волосами. В результате травмы папилломатозный невус воспаляется. Расположение папилломатозного невуса на лице и других открытых участках кожи вызывает у пациентов настойчивое желание избавиться от образования, которое может быть подвергнуто косметическому лечению.

Веррукозный невус

Веррукозный невус представляет собой клиническую разновидность папилломатозного невуса. Поверхность его еще более бугриста, в выраженных случаях она имеет вид «кочана капусты», пронизана глубо­кими складками и трещинами. Он значительно выступает над поверхностью кожи и обычно бывает более пигментированным (пигментный, или пигментированный веррукозный невус). Как и папилломатозный невус конечностей, чаще всего бывает единичный очаг. Клиническое распознавание веррукозного невуса особых трудностей не представляют. Иногда, особенно если он невелик, веррукозный невус может быть ошибочно принят за гигантскую обыкновенную бородавку. Правильному распознаванию помогают анамнестические данные (существует с рождения или раннего детства, очень медленно растет), частое наличие волос на поверхности; обычно очаг единичный. Лечебно-тактический подход аналогичен папилломатозному невусу.

Halo-невус (невус Сеттона)

Halo-невус клинически представляет собой незначительно возвышающийся над уровнем кожи узелок красновато-коричневого цвета 4-5 мм в диаметре, округлый или овальный, окружённый венчиком депигментированной кожи. Ширина депигментированного участка в 2-3 раза превышает диаметр гиперпигментированного узелка. Halo-невус чаще бывает множественным, преимущественно локализуется на туловище и руках, реже – на лице. Нередко Halo-невус подвергается спонтанному регрессу. Клиническая картина Halo-невуса типична и не вызывает дифференциально-диагностических затруднений. Развития меланомы на месте Halo-невуса, даже после травмы, не наблюдается. Отмечено, что Halo-невус иногда встречается при злокачественных опухолях внутренних органов и при меланоме.

«Монгольское пятно»

«Монгольское пятно» – неправильной формы округлый кожный очаг, окрашенный в голубоватый или коричневатый цвет, до 5-6 мм в диаметре, расположенный исключительно в пояснично-крестцовой области. «Монгольское пятно» – почти всегда врождённое образование, у большинства пациентов бесследно исчезает в детские годы. Развития меланомы на месте «монгольского пятна» не наблюдают, лечения не требует.

Внутридермальный невус

Внутридермальный невус, или обыкновенное родимое пятно, встречается практически у всех людей. Располагаются родимые пятна в коже и слизистых оболочках. Чаще эти невусы врождённые, пигментация обычно коричневая. У подавляющего большинства людей родимые пятна не вызывают косметических неудобств.

Диспластический невус

Диспластический невус — это приобретенное пигментное образование, гистологически представленное беспорядочной пролиферацией полиморфных атипичных пигментных клеток (меланоцитов). Он возникает на чистой коже или как компонент сложного невуса. Диспластический невус обладает характерными клиническими и гистологическими признаками, отличающими его от приобретенных невоклеточных невусов. Его считают предшественником поверхностно распространяющейся меланомы и рассматривают как фактор риска меланомы.

Диспластический невус — это пигментированные пятна неправильной формы и с нечеткими границами, слегка возвышаются над уровнем кожи, окраска их варьирует от рыжевато-коричневой до темно-бурой на розовом фоне. Диспластические невусы впервые привлекли к себе внимание своим необычным видом и повышенной частотой в некоторых семьях (передаются по наследству). Как правило, они крупнее обыкновенных родимых пятен, достигая 5–12 мм в диаметре; локализация также иная: диспластические невусы, хотя и могут возникнуть в любом месте, чаще встречаются на участках, обычно закрытых одеждой (на ягодицах, груди), или на волосистой части головы. У большинства людей имеется в среднем по 10 обыкновенных родинок, тогда как диспластических невусов может быть больше 100. Обыкновенные невусы обычно появляйся в период наступления зрелости, диспластические же продолжают возникать даже после 35 лет.

Сравнительная характеристика диспластического невуса и приобретенного невоклеточного невуса

Признак

Диспластический невус

Приобретенный невоклеточный невус

Цвет

Неоднородный — различные сочетания светло-коричневого, коричневого, черного, красного и розового цветов; диспластические невусы могут значительно отличаться друг от друга

Однородный — светло-коричневый или коричневый

Форма

Неправильная; нечеткие, размытые границы; периферические участки находятся на уровне кожи

Правильная, круглая или овальная; границы четкие; образование либо находится на уровне кожи, либо равномерно приподнято над ней

Размеры

Обычно диаметром > 6 мм, нередко > 10 мм; изредкаКоличество

Часто множественные (> 100), но возможны одиночные образования

В среднем у взрослого человека — от 10 до 40 невусов; примерно у 15% их нет вообще

Локализация

Открытые участки тела, чаще всего — спина; встречаются на волосистой части головы, молочных железах и ягодицах

Обычно открытые участки тела выше талии; волосистая часть головы, молочные железы и ягодицы — крайне редкая локализация

Сосудистый невус

Сосудистый невус (naevus flammeus, винное пятно) — аномалия капилляров дермы, проявляется в виде пятна от светло-розового до красно-бурого цвета. Сосудистый невус, расположенный в центре лица или затылка, не сочетается с другими пороками развития и с возрастом обычно бледнеет. При несимметричной, односторонней локализации (на лице или конечностях) сосудистый невус, как правило, — одно из проявлений синдрома Стерджа-Вебера или синдрома Клиппеля-Треноне. В этом случае с возрастом невус обычно темнеет, а его поверхность местами становится бугристой и приподнимается над уровнем кожи.

Капиллярная гемангиома

Капиллярная гемангиома или земляничный невус – самая распространенная врожденная сосудистая опухоль. Она начинается с одной или нескольких бледно-розовых папул, которые быстро растут, становятся дольчатыми и приобретают окраску от ярко-красной до тёмно-синей. Капиллярные гемангиомы появляются на 3-5-й неделе жизни; 70% из них к 7 годам самопроизвольно исчезают и не требуют лечения.Лечение. Если расположение и быстрый рост опухоли приводят к нарушениям зрения или дыхания, прибегают к введению кортикостероидов в очаг поражения, криодеструкции, лазерной терапии или хирургическому иссечению.

Лентигинозная меланоцитарная дисплазия

Невус или меланома?

Как уже говорилось, новообразования кожи должны быть предметом повышенного внимания и онкологической настороженности.

Если гистологическое исследование выявляет злокачественные процессы, пациент направляется на лечение к онкологу. Медицинская статистика свидетельствует, что ранняя диагностика способна предотвратить фатальное развитие этих процессов.

Главное — вовремя заметить

Пигментные образования кожи, имеющие вид коричневых пятен и бляшек, иначе говоря, родинки, специалисты именуют невусами (еще о проблемах гиперпигментации кожи — далее, стр. 27). Чаще представляющие собой доброкачественные опухоли, невусы образуются из меланоцитов — клеток, вырабатывающих меланин.

Невусы можно отнести к так называемым визуальным опухолям, поскольку их возникновение, рост и внешние трансформации происходят на глазах у пациента.

Именно поэтому очень важно предельно внимательно отнестись к появлению такого образования, правильно интерпретировать изменения уже существующего, чтобы вовремя обратиться к специалисту и не оказаться перед грозным диагнозом — меланома.

Меланома — довольно редкая опухоль кожи, которая, как и невусы, возникает из меланоцитов, но относится к категории злокачественных. Широко распространенное мнение о ее фатальности связано, несомненно, с поздней диагностикой.

Изъязвление, некроз по поверхности бляшковидного образования, кровоточивость, появление мелких узелков в коже по периферии, — именно эти внешние признаки, характерные для поздних стадий развития заболевания, обычно и описывает учебная литература.

При том, что ранние признаки меланомы хорошо известны, на них, к сожалению, не всегда обращается должное внимание пациента и врача.

Специалисты отмечают, что для благоприятного прогноза нужна не только своевременная диагностика, но и выявление так называемых предмеланомных процессов. Далеко не все невусы имеют риск по малигнизации, т. е. трансформации в меланому, фоном для ее возникновения служат лишь некоторые невусы особых гистологических форм.

В косметологические учреждения наиболее часто обращаются пациенты со вполне доброкачественными пигментными опухолями кожи меланоцитарного генеза, относящимися к категории невусов.

Пятна и бляшки, относящиеся к этой категории невусов, могут быть различного размера и окраски — от светло-желтого до черного; известны также экзофитные образования в виде полипов.

Внешние проявления невусов связаны, как правило, с гистологическими вариантами их строения.

Лентигинозная меланоцитарная дисплазия

Мы остановимся на наиболее опасной разновидности невусов, на фоне которых может возникнуть злокачественная меланома. К подобной группе риска относятся диспластичные невусы, или лентигинозная меланоцитарная дисплазия (ЛМД).

Диспластичный невус, как следует из названия (дис — нарушение, плазия — созревание), — атипичное образование, результат нарушения созревания клетки. Речь идет об увеличении ядер, изменении ядерно-цитоплазматического соотношения, клеточном полиморфизме.

В настоящее время уже достаточно данных, чтобы считать, что злокачественные опухоли не возникают de novo, т. е. в неизмененных тканях; фоновым изменением при малигнизации клеток является в первую очередь дисплазия клеток.

Пятна ЛМД выявляются в молодом и среднем возрасте, носят обычно множественный характер, но могут встречаться и единично. Способность озлокачествляться в меланому в 30—45% случаев через сравнительно короткий (от 3 до 9 лет) промежуток времени с момента возникновения — один из поводов особого внимания специалистов.

Пятна лентигинозной меланоцитарной дисплазии, как правило, плоские или слегка возвышающиеся над поверхностью кожи, имеют округлую форму, довольно четкие границы, окраску от коричневого до черного цвета, достигают в диаметре от 5 до 12 мм (синдром крупных атипичных невусов) и отличаются отсутствием волос. Располагаются они преимущественно на спине, плечах, ногах, реже — на ягодицах и руках, изредка — на слизистых оболочках.

В клинической диагностике лентигинозной меланоцитарной дисплазии эффективно использование лупы или дерматоскопа. При подобном исследовании выявляется некоторая неоднородность окраски в виде множества точек, сливающихся и укрупняющихся на отдельных участках.

При нарастании выраженности дисплазии отмечаются очаги слабой депигментации и усиление пестроты окрашивания пятна, можно также обнаружить блеск.

При первичном осмотре важное значение имеет не только дифференциальная диагностика лентигинозной меланоцитарной дисплазии с другими вариантами невусов, но и диагностика начала возможной малигнизации.

Ранними признаками развития меланомы на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии являются:

  • ощущения зуда и распирания в области пятна;
  • сферическое выбухание пятна или его участков над поверхностью кожи;
  • натяжение, блеск, потеря кожного рисунка над выступающими участками;
  • изменение окраски;
  • появление припухлого, розоватого венчика вокруг пятна.
  • При гистологическом исследовании характерным признаком ЛМД в первую очередь является дисплазия меланоцитов; при этом обязательны еще два признака — реактивные изменения эпидермиса и реакция дермы. При диагнозе ЛМД в гистологическом заключении должна быть обязательно установлена степень выраженности дисплазии — это необходимо для того, чтобы определить степень риска трансформации в меланому.

    В зависимости от количества и локализации диспластичных меланоцитов выделяют 3 степени лентигинозной меланоцитарной дисплазии:

  • Меланоциты расположены цепочкой в отдельных базальных отделах эпидермиса.
  • Меланоциты формируются в виде сот.
  • Меланоциты, сливаясь, занимают нижние отделы эпидермиса.
  • При третьей степени ЛМД диагностику заболевания облегчает знание его отличительного признака — отсутствие распространения меланоцитов в верхние отделы эпидермиса.

    Тактика лечения

    На основании приведенных клинико-морфологических особенностей ЛМД авторами статьи проводилась диагностика и лечение этой патологии.

    Обратившись к результатам исследований, проведенных за последние три года в Институте пластической хирургии и косметологии МЗ РФ, можно сообщить: лентигинозная меланоцитарная дисплазия была выявлена у 60 пациентов, у двоих было удалено по два пятна ЛМД.

    У трех пациентов на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии была обнаружена меланома I—II уровня инвазии (т. е. проникновения злокачественных клеток вглубь тканей) по Кларку. В 18 случаях выявлялась комбинация ЛМД с различными типами невусов — смешанным, внутридермальным, Шпиц-невусом и гигантским врожденным невусом.

    В случаях лентигинозной меланоцитарной дисплазии врачебная тактика была следующей:

  • При обнаружении пятна, подозрительного по ЛМД, проводился тщательный осмотр всего кожного покрова, так как при данной патологии характерна множественность проявления.
  • Удаление пятна осуществлялось преимущественно хирургическим методом в пределах здоровых тканей, отступая от образования не менее 0,3—0,5 см.
  • гистологическое исследование.
  • При установлении диагноза пациент был информирован о характере заболевания и его особенностях. Было рекомендовано наблюдение за кожным покровом на предмет появления новых пятен ЛМД.
  • Отметим, что, несмотря на возможность неблагоприятного развития лентигинозной меланоцитарной дисплазии и ее преобразования в меланому, большинство наблюдений, проведенных в Институте пластической хирургии и косметологии МЗ РФ, указывают на возможность доброкачественного развития ЛМД с формированием структур безобидного внутридермального невуса или его других вариантов.

    Лентигинозная меланоцитарная дисплазия

    Диспластический (мелонацитарный) невус относится к меланомоопасным невусам, то есть к новообразованиям, которые могут переродиться в меланомы.

    По размеру диспластический невус в среднем — 0,5 см в диаметре, хотя может вырасти и до 1 см. Возможно образование нескольких невусов, вплоть до ста маленьких родинок по всему телу. Цвет — разный, от розоватого до черного. Локализуется на верхней части спины, на ногах, на задней поверхности бедер, на паховых складках и вокруг половых органов.

    Причины невусов

    Причины возникновения диспластического (пигментного) невуса, и трансформации его в рак следующие:

    • наследственность
    • изменение гормонального фона (особенно в период полового созревания)
    • прием иммунодепрессантов
    • избыточная инсоляция

    Симптомы диспластического невуса

    • Диспластический невус не имеет четкой формы и границ
    • Окрас неоднороден по всей поверхности
    • Над поверхностью кожи выступает незначительно или не выступает совсем
    • Поверхность мелкобугристая
    • Возможен рост волосков из невуса
    • Бывают и единичные и множественные
    • Размер — от 5 мм до 10 мм

    Особенности диспластического невуса у детей

    • Диспластический невус у ребенка виден сразу после рождения в большинстве случаев.
    • Активный диспластический невус у детей (юношеская меланома)— появляется у подростков во время полового созревания, бурного роста и перестройки организма. Содержит мало пигментов, поэтому цвет у нее бледно-розовый или серо-желтый, иногда светло-коричневый. Перерождается нечасто, но наблюдаться у врача необходимо, чтобы предотвратить развитие меланомы.

    Лечение диспластического невуса

    Медикаментозное лечение невусов применяется только в двух случаях:

    • очень большой размер невуса
    • локализуется в труднодоступном месте, то есть его нельзя полностью удалить

    Хирургическое лечение

    Удалять или нет приобретенные диспластические невусы? Удалять необходимо только тогда, когда есть риск перерождения (родинки начали менять цвет и форму, быстро расти).

    Профилактическое удаление не рекомендуется, так как перерождение в меланому можно спровоцировать. Врожденные невусы удаляют обязательно. В большинстве случает диспластические невусы удаляют хирургическим путем.

    Гистологию проводят обязательно перед операцией, чтобы исключить меланому.

    • Если невус один или два, то удаляют их полностью.
    • Если невусы множественные, то удаляют только те, которые подвержены риску перерождения в меланому.

    Способы удаления диспластических невусов:

    Особенности лечения у детей

    • Нет необходимости удалять приобретенный невус в раннем возрасте.
    • Врожденные невусы желательно удалить до 12 лет.
    • Следует наблюдаться у онколога-дерматолога раз в квартал.

    Общее понятие о меланоцитарных невусах

    Они представляют собой доброкачественные опухолевидные образования и встречаются у 75% людей европеоидной расы. Только отдельные формы, большинство из которых приобретенные, представляют собой маркеры меланомы или трансформируются в нее. Именно их выявление и имеет огромное значение для специалистов любых профилей медицины.

    Как доброкачественный диспластический невус, так и злокачественные меланоцитарные, или пигментные, образования и опухоли формируются из меланоцитов эпидермиса (эпидермальные), дермы (дермальные) или одновременно из меланоцитов обоих слоев (сложные). Меланоциты — клетки, способные продуцировать пигмент меланин в своих меланосомах. В нормальных неизмененных кожных покровах в виде отдельных единичных клеток они располагаются между базальными эпидермоцитами в базальном эпидермальном слое.

    Обмен опытом. лентигинозная меланоцитарная дисплазия (диспластический невус) и минимальная меланома • другие болезни кожи • медицина

    Диспластический невус – результат локальной миграции меланоцитов под воздействием неясных до конца экзо- и эндогенных причин. Клетки, вырабатывающие меланин, определяющий цвет кожи, содержатся в эпидермисе, дерме.

    Однако у пациентов с наследственной предрасположенностью к невусообразованию, передающейся по аутосомно-доминантному типу, в период внутриутробного развития плода или сразу после рождения происходит направленная миграция клеток, переполненных меланином.

    Формируются семейные диспластические невусы – миллиметровые образования, которые становятся заметными в период гормональной перестройки организма, увеличиваясь в размерах до 5 см.

    Клинические и патоморфологические признаки невуса Кларка

    Клинические и патоморфологические признаки диспластического меланоцитарного невуса коррелируют далеко не всегда Поэтому при наличии только клинических признаков используют термин «клинически атипичный невус».

    Большинство диспластических меланоцитарных невусов являются пограничными или сложными меланоцитарными невусами .

    Лечение и профилактика диспластического невуса

    Лечение заключается в радикальном удалении новообразования кожи, зависит от своевременности обращения, полноты обследования, интерпретации результатов дерматологом.

    Перед удалением невус исследуют в лучах лампы Вуда, чтобы точно определить границы удаляемого участка кожного покрова, избежать рецидива. Если на теле пациента находятся единичные диспластические невусы (как новые, так и старые), они удаляются специалистом с последующим диспансерным наблюдением в течение всей жизни.

    Возможно назначение курса интерферонотерапии.

    Специфической профилактики не существует, следует с осторожностью относиться к пребыванию на солнце. Для недопущения малигнизации необходимо регулярное обследование у дерматолога каждые 6 месяцев.

    Помочь можно таким образом:

  • Обязательна постановка на диспансерный учет у дерматолога и онколога;
  • Осмотр у специалиста один раз в квартал;
  • Ежедневный осмотр своей кожи. Обязательно отмечаются характеристики имеющихся невусов и появление новых;
  • Обязательное и незамедлительное обращение к специалисту при обнаружении любых изменений невусов;
  • Удаление подозрительных диспластических невусов. Проводится только их иссечение хирургическим путем до фасции. Недопустимо использовать разные методы физического воздействия (диатермокоагуляцию, лазер, жидкий азот). Только путем радикального удаления патологического участка кожи можно предотвратить появление меланомы.
  • Лентигинозная меланоцитарная дисплазия 1 степени перепроверка гистологии |

    Меланоз Дюбрея(лентиго, старческое лентиго, меланотическая веснушка Хатчинсона) — своеобразные участки пигментации кожи у людей среднего и пожилого возраста.

    В отличие от невусов, которые появляются в самых различных местах, включая низ живота, ягодичные области, подошвы, лентиго локализуется на открытых участках кожи — лице, шее, кистях рук. Лентиго, возникающее на голове и шее, как правило, имеют большую площадь (2-3 см в диаметре) и менее интенсивную окраску.

    Лентиго, возникающие на туловище и конечностях, отличаются меньшими размерами (0,5—1.5 см) и боле тёмной окраской, в связи с чем клинически их не всегда можно отличить от невуса.

      I стадия (эфелида) — отмечаются увеличение количества меланоцитов. II стадия (лентиго) — более выраженная пролиферация меланоцитов и нарастание признаков их атипии. III стадия (выраженная дисплазия, близкая к неинвазивной меланоме) — тенденция к врастанию атипичных меланоцитов в вышерасположенные слои эпидермиса и в сосочковый слой дермы.

    По лечению данного заболевания Вы можете заполнив Анкету

    Диспластический невус: когда нужно удалять и насколько он опасен?

    Своевременная и правильная диагностика злокачественных новообразований, раннее выявление их маркеров и самих предраковых заболеваний — это одна из наиболее актуальных задач и проблем современной медицины, в том числе и дерматологии. Наиболее агрессивным злокачественным кожным образованием является меланома, среднегодовое увеличение которой среди населения с белой кожей составляет 3-7%.

    В то же время, отмечается значительное снижение смертности от него.

    Это происходит благодаря раннему выявлению лиц с высокими факторами риска и лечению новообразований, считающихся предшественниками меланомы кожи, одним из которых является диспластический меланоцитарный невус, или меланоцитарная дисплазия «родимых» пятен. В половине всех случаев меланомы возникают на фоне меланоцитарных элементов.

    Общее понятие о меланоцитарных невусах

    Они представляют собой доброкачественные опухолевидные образования и встречаются у 75% людей европеоидной расы. Только отдельные формы, большинство из которых приобретенные, представляют собой маркеры меланомы или трансформируются в нее. Именно их выявление и имеет огромное значение для специалистов любых профилей медицины.

    Как доброкачественный диспластический невус, так и злокачественные меланоцитарные, или пигментные, образования и опухоли формируются из меланоцитов эпидермиса (эпидермальные), дермы (дермальные) или одновременно из меланоцитов обоих слоев (сложные). Меланоциты — клетки, способные продуцировать пигмент меланин в своих меланосомах. В нормальных неизмененных кожных покровах в виде отдельных единичных клеток они располагаются между базальными эпидермоцитами в базальном эпидермальном слое.

    Обычные «родимые» пятна из меланоцитов — это порок развития в виде формирования доброкачественных новообразований, большая часть которых не являются истинными опухолями, а лишь скоплением и пролиферацией (увеличением количества) клеток и изменением содержания в них пигмента. Клинические формы меланоцитарных образований представляют собой отражение разных этапов преобразования, развития и перемещения пигментных клеток от эпидермального слоя в сосочковый и накопления меланина.

    Они возникают чаще в раннем детском возрасте, несколько реже — уже в первые дни после рождения (врожденные).Такие родимые пятна постепенно увеличиваются и достигают в диаметре 3-7 мм в пубертатном возрасте.

    Врожденные невусы встречаются среди 1-6% новорожденных детей, могут быть различных размеров (от 15 до 20 мм и более) и относятся к меланомоопасным образованиям, степень опасность которых коррелирует с размерами.

    Эпидермальные приобретенные образования, как правило, в течение нескольких лет или десятилетий постепенно подвергаются обратному развитию и исчезают.

    В то же время, диспластический пигментный невус, возникающий в эпидермальной зоне и являющийся смешанным меланоцитарным образованием, является предраковым. Причины их перерождения до сих пор не установлены.

    К этому могут приводить процессы мутации как в генах, которые ответственны за клеточное деление, так и в генах, влияющих на подавление роста опухолей.

    Диспластический невус — что это

    «Диспластический невус» — это собирательное понятие группы приобретенных пигментных кожных новообразований меланоцитарного происхождения с диаметром пятна, превышающим размер в 6 мм.

    Они возникают на фоне неизмененной кожи или в качестве компонента сложного невоклеточного (неопухолевого) новообразования.

    Синонимы этого термина — «атипичная меланоцитарная дисплазия», «диспластический невус Кларка», «атипичное родимое пятно», и некоторые другие.

    Диспластическое пятно обладает специфическими атипичными проявлениями клинического и морфологического характера (беспорядочным разрастанием атипичных вариантов меланоцитов), что позволяет считать его самостоятельной формой меланоцитарного поражения кожи.

    Эти образования, занимая промежуточное положение между меланоцитарным образованием и злокачественной меланомой поверхностно распространяющегося типа, по сути, являются, преимущественно, предшественниками последней.

    Их появление не зависит от половой принадлежности.

    Они представляют собой округлое, незначительно возвышающееся образование, в центре которого расположен узелок. Атипичные родимые пятна могут иметь различные оттенки — коричневатый, розовый или (редко) синевато-серый. Диспластические невусы существуют в нескольких клинических формах:

    Типичной, или формы «яичницы-глазуньи», когда над периферическим плоским ореолом возвышается центральная часть. Лентигинозной — незначительно возвышающееся над кожной поверхностью темно-коричневое или почти черное образование с плоской поверхностью.

    Кератотической, представляющей собой бородавчатый темно-коричневый элемент, который имеет большое сходство с себорейным кератозом.

    Эритематозной — элемент розоватой окраски с умеренно выраженной пигментацией, незначительно возвышающийся над поверхностью кожи.

    Типичный диспластический невус

    Момент, когда начал меняться диспластический невус, в большинстве случаев говорит о малигнизации последнего.

    Наиболее характерной локализацией являются открытые участки тела, максимально подверженные воздействию солнечных лучей — верхние отделы грудной клетки и кожная поверхность конечностей. В то же время, эти образования нередко локализуются на коже ягодиц, наружных половых органов, на ладонных и подошвенных поверхностях. Число элементов колеблется от единичных (1-2) до сотен.

    Если имеются только клинические проявления, эти образования называют «клинически атипичным невусом». Однако выраженность клинических и патоморфологических признаков не всегда находится в прямом соответствии. Основная часть диспластических невусов являются пограничными или сложными.

    Поскольку цитологическая диагностика в этих случаях недостаточно достоверна, в целях проведения дифференциальной диагностики проводится эксцизионная диагностическая биопсия меланоцитарных элементов, имеющих диаметр меньше 15 мм. Она проводится на расстоянии 2 мм кнаружи от края элемента с последующим гистологическим исследованием удаленного материала. Гистология диспластического невуса характеризуется:

      гиперплазией (увеличением числа структурных элементов) и пролиферацией меланоцитов (увеличением их числа); лентигинозной и эпителиоидноклеточной меланоцитарной дисплазией — пигментные клетки, имеющие веретенообразную форму, размещаются вдоль основного (базального) слоя эпидермиса в один ряд, представляя собой лентигинозный вариант меланоцитарной дисплазии, или по типу эпителиоидных клеток формируют рассеянные участки (гнезда) неправильных очертаний и формы, что называют эпителиоидноклеточной меланоцитарной дисплазией; наличием атипичных меланоцитов, характерных крупными размерами самих клеток, клеточным и ядерным полиморфизмом и чрезмерным окрашиванием (полихромазией) ядер; специфическими рассеянными меланоцитарными «гнездами» неправильной формы, соединяющими межсосочковые выросты эпидермиса своеобразными «мостиками» («перемычками»); параллельной ориентацией веретенообразных меланоцитов по отношению к кожной поверхности; разрастанием в дермальных сосочках коллагеновых волокон и признаками фиброза.

    В отличие от обычных меланоцитарных, диспластические невусы появляются не при рождении, а в период полового созревания или незадолго до него, а новые элементы нередко возникают и в старших возрастах. Их эволюция может быть различной — как стабильное состояние или прогрессирование до развития меланомы, так и регрессирование.

    Диспластический невус в стадии малигнизации характеризуется следующими симптомами:

    Более быстрым темпом роста самого элемента и достижение крупных размеров (больше 6 мм) — наиболее важный симптом. Возникновением зуда. Появлением вокруг пигментированного пятна венчика розовой окраски или венчика с пигментацией. Формированием у образования нечетких или неправильных (зазубренных) очертаний границы.

    Изменением цвета, особенно сопровождающимся неравномерностью окраски — беспорядочно располагающиеся коричневатые, черные, серые, белые, синеватые и розовые зоны. Особенно подозрительными являются темно-коричневой и черной окраски или сочетание на их поверхности цианотичных, розоватых и белых участков.

    /В то же время необходимо учитывать, что изменение цвета может быть связано не с озлокачествлением, а с беременностью, подростковым возрастом, приемом глюкокортикоидов, образованием кисты волосяного фолликула, тромбозом его сосудов, травмированием, воспалительным процессом, солнечным облучением и влиянием других окружающих факторов.

    Напряжением или уплотнением участка кожи над пятном. Асимметричностью поверхности пигментного пятна, проявляющимся в возвышении его отдельных зон.

    Решение о том, удалять или нет новообразование, зависит от перечисленных факторов и правильной их интерпретации.

    Синдром семейных атипических родимых пятен

    В отдельную нозологическую единицу выделяется синдром множественных диспластических невусов, или синдром семейных атипических множественных родимых пятен и меланомы. В 30-50% он может быть спорадическим (случайным, отдельным). При этом риск трансформации в меланому возрастает в 7-70 раз, составляя на протяжении жизни в среднем 18%.

    В остальных случаях он является наследственно-семейным, обусловленным мутацией различных генов, в результате чего происходит наследственная передача близким родственникам меланоцитарной дисплазии приобретенных меланоцитарных образований. Клоны мутированных генов способны приобретать активное состояние под влиянием солнечного излучения.

    Этот синдром характеризуется максимально высоким (100%) риском развития меланомы в течение жизни. Основные его диагностические критерии — это сочетание обычных «родимых» пятен с диспластическими, при этом число первых превышает 100, а диаметр отдельных из них может быть более 8 мм. Различают следующие типы синдрома атипических множественных меланоцитарных дисплазий:

    Http://bellaestetica. ru/dermatologiya/displasticheskij-nevus. html

    Клинические признаки ABCDE в диагностике диспластического невуса с признаками прогрессирования и начальной меланомы

    Меланома кожи — редкая, но опасная опухоль, которая происходит из меланоцитов, клеток базального слоя эпидермиса, синтезирующих пигмент меланин. Опухоль в большинстве случаев продолжает синтезировать пигмент, благодаря чему ее можно диагностировать визуально на ранней стадии заболевания. В России в отличие от других стран отмечается высокая смертность от меланомы.

    По данным МНИОИ им. П. А. Герцена заболеваемость меланомой в России в 2013 г. составила 6,25, смертность — 2,41 на 100 000 населения [1]. В Австралии, Новой Зеландии, США смертность составляет 10–20%.

    Причиной высокой смертности от меланомы в России является тот факт, что в нашей стране меланома диагностируется в поздней стадии заболевания, когда имеется изъязвление и кровотечение.

    В настоящее время выделяют три основные формы меланомы кожи: лентиго-меланома, поверхностно-распространяющаяся и узловая меланома. Первые две формы проходят две фазы развития — фазу горизонтального роста и фазу вертикального роста.

    В фазе горизонтального роста меланома распространяется в пределах эпидермиса, лишь местами прорастая в дерму, и пока еще не способна давать лимфогенные и гематогенные метастазы. Пятилетняя выживаемость в этой фазе составляет 95–98%.

    В фазе вертикального роста, когда опухоль возвышается над поверхностью и прорастает в дерму, выживаемость снижается до 30–50%, так как больные погибают от гематогенных метастазов во внутренние органы. Основным фактором прогноза меланомы является толщина опухоли по Бреслоу, которая измеряется в миллиметрах при гистологическом исследовании.

    «Тонкие» меланомы (толщина опухоли по Бреслоу менее 1 мм) имеют хороший прогноз — 95% пятилетней выживаемости. При толщине опухоли 2–4 мм — пятилетняя выживаемость составляет 63–79%, при меланоме толщиной 4 мм и более — 45%.

    Меланома может возникать как на неизмененной коже, так и из диспластического невуса. Диспластический невус был впервые описан W. H. Clark с соавт. [2].

    Авторы выявили пигментные образования, которые характеризовались пролиферативной активностью эпидермальных меланоцитов с нарастанием их атипии: неправильно ориентацией, плеоморфизмом, гиперхромными ядрами, изредка фигурами митозов, сегрегацией, склонностью к проникновению как в вышележащие слои эпидермиса, так и в дерму; в последней имелись меланофоры, выраженная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация, ангиоматоз и нежная фиброплазия. Позже эту картину D. E. Elder с соавт. назвали лентигинозной меланоцитарной дисплазией (ЛМД), так как подобная картина имеет место при простом лентиго [3]. Гольберт с соавт. выделила 3 степени развития ЛМД и показала, что 3-я степень ЛМД приближается к картине меланомы in-situ [4].

    Мы наблюдали два типа диспластических невусов [5, 6, 8]. Невусы первого типа обычно наследственные, появляются в детстве или в подростковом возрасте и представляют собой крупные плоские меланоцитарные образования от 0,5 до 1,5 см в диаметре, коричневого, рыжеватого или розового цвета [2, 7].

    Феномен множественных диспластических невусов под названием В-К-моль-синдром описали W. H. Clark с соавт. у двух больных меланомой кожи [2]. Позже синдром наследственных родинок при наличии меланомы у родственников получил название FAMM-синдром (Familial Atypical Mole and Melanoma).

    При наличии этого синдрома риск возникновения меланомы кожи резко возрастает, что хорошо иллюстрировано в литературе [7].

    Диспластические невусы второго типа появляются в конце полового созревания и в дальнейшей жизни. Они представляют собой множественные мелкие меланоцитарные образования 0,1–0,4 см в диаметре, однородной окраски коричневого цвета [5–8].

    Появление невусов второго типа связано с ультрафиолетовым облучением в детстве или подростковом возрасте в результате частого пребывания на солнце или в солярии. Большинство невусов второго типа располагается на открытых солнцу областях (наружная поверхность верхних конечностей, верхняя часть спины и грудной стенки) и нередко сочетаются с множественными веснушками.

    Больные с диспластическими невусами как первого, так и второго типа должны быть под наблюдением онколога или дерматолога и осматриваться врачом 1 раз в год.

    При гистологическом исследовании диспластических невусов отечественные патоморфологи выделяют три степени ЛМД [4, 7] независимо от того, имеется ЛМД в сочетании с невусными клетками, расположенными внутридермально (смешанный диспластический невус) или при отсутствии невусных клеток в дерме (лентигинозный невус). Определение степени дисплазии невуса очень важно для клинициста, поскольку риск малигнизации возрастает от 1-й к 3-й степени [4, 7]. В последнее время зарубежные авторы также стали выделять высокую и низкую степень дисплазии невуса.

    По размерам диспластические невусы подразделяются на малые — до 0,3 см в диаметре, средние — 0,4–0,8 см и крупные — 0,9 см в диаметре и более [7]. Удаление всех диспластических невусов не целесообразно, поскольку они являются доброкачественными образованиями. Опасность представляют диспластические невусы с признаками прогрессирования, т. е.

    невусы с лентигинозной меланоцитарной дисплазией 2–3 степени, которые имеют высокий риск трансформации в меланому.

    Наши предыдущие исследования показали, что невусы с признаками прогрессирования можно диагностировать по клиническим признакам ABCDE, которые характерны и для меланомы в фазе горизонтального роста: А (asymmetry) — неправильная форма, В (border) — неровные, волнистые края, С (color) — неравномерная окраска с присутствием коричневых, темно-коричневых или черных тонов, D (diameter) — размеры более 0,4 см, E (evolving) — эволюция, т. е. изменения очага [5, 6, 8]. Чем более выражены клинические признаки ABCDE, тем выше степень дисплазии, определяемая при гистологическом исследовании, вплоть до перехода в меланому in situ [5, 6, 8]. Особое значение имеет признак Е — изменения невуса, которые наблюдаются на протяжении последних 5 лет. Изменения невуса, замеченные в последние 6–12 месяцев, или появление невуса на чистой коже и дальнейший рост его на протяжении 6–12 месяцев характерны для дисплазии 3-й степени или начальной меланомы [5, 6, 8].

    В ЗАО «Центральная поликлиника Литфонда» мы с 2009 г. производим эксцизионную биопсию диспластических невусов с клиническими признаками прогрессирования [5, 6, 8]. Иссечение невусов проводим под местной анестезией, иссекая лоскут с подкожной клетчаткой, отступая от видимых границ образования 0,5–1,0 см.

    Зарубежные клиницисты производят биопсию невуса с отступлением от границ 2–3 мм, при выявлении меланомы они производят реоперацию [9]. Мы отступаем от границ невуса 0,5 см, чтобы избежать повторной операции при выявлении меланомы in situ.

    При наличии выраженных клинических симптомов ABCDE отступаем от границ 1,0 см, чтобы избежать реоперации при обнаружении «тонкой» меланомы. Согласно рекомендациям ВОЗ при наличии меланомы in situ отступление от границ образования при биопсии должно составлять 0,5 см, а при наличии «тонкой» меланомы — 1,0 см [10].

    Перед операцией мы предупреждаем больных, что при необходимости может быть произведена повторная операция — иссечение послеоперационного рубца.

    Дерматоскопия применялась нами как вспомогательный метод и подтверждала клинический диагноз. Необходимо отметить, что мы удаляли средние диспластические невусы, в которых клинические симптомы ABCDE были хорошо выражены. Что касается мелких образований — менее 0,4 см, то роль дерматоскопии при принятии решения о биопсии диспластического невуса будет возрастать.

    Материалы и методы исследования

    С января 2015 г. по апрель 2016 г. в ОАО «Центральная поликлиника Литфонда» произведена эксцизионная биопсия 13 пигментных образованиий с клиническим диагнозом «диспластический невус с признаками прогрессирования». Женщин было 11, мужчин — 2. В возрасте 21–30 лет было 6 больных, 31–40 — 4, 51–60 — 3.

    Возраст больных обусловлен контингентом, который обслуживается поликлиникой, — в основном это молодые, работающие пациенты. Локализация пигментных образований была различной: брюшная стенка — 4, грудная стенка — 2, поясничная область — 1, ягодичная — 1, верхняя конечность — 4, бедро — 1.

    У 12 больных имелись пигментные образования средних размеров: от 0,4 до 0,9 см, у одного — более 1,0 см. Неправильная форма образования отмечена у 6 больных, волнистые края — у 7, неравномерная окраска — у 8.

    У двух больных невус имел правильную округлую форму, ровные края, в этих случаях поводом для иссечения невуса послужило появление его на неизмененной коже (в одном случае 10 месяцев назад, в другом 2 года назад) и увеличение образования от 0,2 до 0,5 см в диаметре в одном случае и до 0,7 см в диаметре в другом.

    Результаты исследования

    Из 13 удаленных образований в 7 случаях выявлен диспластический невус с признаками прогрессирования: ЛМД 2-й степени — 5 случаев, ЛМД 3-й степени — 2 случая.

    ЛМД без признаков прогрессирования выявлен в одном случае, внутридермальный невус также в одном случае.

    В 4 случаях выявлена меланома: в одном — меланома in situ на фоне диспластического невуса, в 3 — «тонкая» меланома (толщина по Бреслоу менее 1,0 мм, уровень инвазии по Кларку — 2 и 3).

    Приводим выписки из истории болезни.

    Больная К., 22 лет, обратилась к онкологу 23.03.2015 по поводу «родинки» на правой ягодице, которая появилась 6 месяцев назад в виде «точки», постепенно увеличивалась.

    При осмотре: в правой ягодичной области имеется диспластический невус темно-коричневого, почти черного цвета, 0,4 × 0,3 см, неправильной формы, с неровными границами (рис. 1). Клинический диагноз «диспластический невус с признаками прогрессирования».

    Образование иссечено под местной анестезией, отступя от видимых границ 1,0 см. Гистологическое исследование — смешанный пигментный невус с ЛМД 2-й степени.

    Больная П., 39 лет, обратилась к онкологу 10.04.2015 по поводу «родинки» в правой подвздошной области, которая существует много лет, а в последние 2 года во время беременности стала увеличиваться в размерах, потемнела.

    При осмотре: в правой подвздошной области имеется диспластический невус в виде пятна 0,5 см в диаметре, темно-коричневого цвета с примесью черного, с неровными границами (рис. 2). Клинический диагноз «диспластический невус с признаками прогрессирования».

    Образование иссечено под местной анестезией, отступя от границ 1,0 см. Гистологическое исследование — смешанный невус с ЛМД 2-й степени.

    Больная К., 51 год, обратилась к онкологу 23.05.2015 по поводу пигментного образования на грудной стенке, которое в последние годы стало увеличиваться, менять очертания.

    При осмотре: на грудной стенке справа имеется слегка возвышающееся пигментное образование 0,9 × 0,8 см, неправильной формы, с неровными границами, неравномерной окраски коричневых и черных тонов (рис. 3). Клинический диагноз «диспластический невус с признаками прогрессирования».

    Образование иссечено под местной анестезией, отступя от видимых границ 1,0 см. Гистологическое исследование — смешанный пигментный невус с ЛМД 2–3 степени.

    Больная Ш., 28 лет, обратилась к онкологу 11.09.2015 по поводу «родинки» на брюшной стенке, которая появилась 8 лет назад, была маленькой, а в последний год стала увеличиваться, темнеть, менять очертания.

    При осмотре: на брюшной стенке, справа от пупка, имеется пигментное пятно 0,8 × 0,8 см, слегка возвышающееся, неправильной формы, с волнистыми краями, неравномерной окраски — темно-коричневой в центре, светло-коричневой по периферии (рис. 4). Клинический диагноз «диспластический невус с признаками прогрессирования».

    Образование иссечено под местной анестезей, отступя от границ 1,0 см, с подкожной клетчаткой. Гистологическое исследование — эпителиоклеточная лентиго-меланома, 3-й уровень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу — 0,75 мм.

    Больная Н., 23 лет, обратилась к онкологу 27.11.2015 по поводу «родинки» на правой кисти, которая появилась 10 месяцев назад, медленно увеличивалась.

    При осмотре: на тыльной поверхности правой кисти имеется слегка возвышающийся невус правильной округлой формы, 0,5 см в диаметре, коричневого цвета, более темный в центре (рис. 5). При дерматоскопии — пигментная сеть, пигментные глобулы.

    Клинический диагноз «диспластический невус с признаками прогрессирования». Образование удалено под местной анестезией, отступя от видимых границ 0,5 см. Гистологическое исследование — смешанный пигментный невус с ЛМД 3-й степени.

    Диспластический невус пигментный: опсность меланоцитарной родинки

    В современном мире одной из актуальных задач является правильная и своевременная диагностика раковых образований. Меланома относится к наиболее агрессивным злокачественным образованием. Но благодаря ранней диагностике этого заболевания смертность от него с каждым годом снижается. В большинстве случаев рак кожи развивается на фоне диспластического меланоцитарного невуса.

    Диспластический пигментный невус — основа для развития раковых клеток

    Диспластический невус — это клиническое обозначение группы различных родинок, изменившихся в размере, строении, симметрии и окраске. Это безопасное образование, не представляющее угрозы для жизни человека. Опасность заключается в том, что эта категория образований является предшественниками меланомы (рака кожи).

    От обычных родинок диспластический невус отличается тем, что обладает свойствами атипизма с момента своего появления.

    Еще эти родинки имеют другие названия: атипичные (нетипичный), атипическое (нетипичное) родимое пятно, лентигинозная меланоцитарная дисплазия, меланоцитарные, атипические и невусы Кларка.

    Причины появления

    Диспластическая родинка состоит из клеток, активно вырабатывающих меланин. Очень высокая вероятность перерастания невуса в меланому (до 32%). Поэтому так важно постоянно следить за состоянием невуса и своевременно проводить диагностику.

    Никто не застрахован от этой болезни, которая может появиться у любого человека независимо от половой принадлежности и возраста.

    Основной причиной перерождения родимого пятна в диспластический невус является наследственная предрасположенность.

    Люди, у которых близкие родственники имели данную проблему, или болели раковыми заболеваниями, больше всего склонны к развитию диспластического невуса.

    Учеными было установлено, что диспластический пигментный невус имеет аутосомно-доминантный тип передачи (детям от их родителей).

    Таким образом, можно однозначно сказать, что если у родителей есть диспластический меланоцитарный невус, то у детей есть склонность к появлению таких же родинок.

    Но, появится ли он у ребенка в течение всей его жизни, зависит от его организма и факторов окружающей среды.

    При изменении гормонального фона или сбое в эндокринной системе, может развиться диспластический меланоцитарный невус. Чаще всего такие изменения в организме происходят при частых контактах с ультрафиолетовыми лучами, беременности и в период полового созревания (13–15 лет).

    Поклонники солнечных ванн, которые не используют солнцезащитные средства для кожи и пренебрегают правилами безопасного загара (находятся на солнце в полдень), рискуют спровоцировать развитие меланоцитарной родинки.

    Особенно осторожными должны быть люди, у которых на теле находится много родинок, имеющих необычную форму и большой размер.

    В пубертатный период родинки появляются особенно часто

    Симптомы диспластического невуса

    Распознать диспластический вид невуса достаточно просто, благодаря тому, что он имеет яркий окрас и ассиметричную форму. Он практически не возвышается над поверхностью кожи и в диаметре достигает не более восьми миллиметров. Чаще всего эти родинки появляются на ягодицах, голенях, ладонях и частях тела покрытых волосами и у женщин на груди.

    У невуса Кларка нет четкого контура, а посредине имеется небольшая круглая или овальная выпуклость.Особенностью этого образования является неравномерное распределение меланина.

    В одной и той же родинке могут встречаться разные оттенки коричневого, а иногда даже красного цвета. При визуальном осмотре на поверхности образования хорошо просматриваются точки и пятнышки вокруг очага воспаления.

    Для атипичной родинки характерно появление волос на ее поверхности.

    Необходимо обратиться за помощью к врачу при появлении следующих симптомов:

    • на поверхности невуса появились черные и толстые волоски;
    • родинка резко изменилась в размерах, или начала кровоточить;
    • изменился цвет образования;
    • появилась боль, жжение и зуд;
    • поверхность образования стала шершавой.

    Принято выделять три стадии развития диспластического невуса:

    • увеличенные меланоциты формируют цепочки образования;
    • формируются круглые очаги, из скопившегося меланина;
    • между очагами воспаления появляются мостики.

    Из-за того, что диспластический невус имеет схожесть с меланомой, то бывает сложно выявить злокачественное образование на начальной стадии.

    Невус Кларка отличается неровной формой

    Синдром диспластических невусов

    Скопление атипичных родинок называют еще синдромом диспластического невуса. У людей с таким диагнозом повышен риск развития рака кожи. Такой диагноз ставится только тогда, когда у близких родственников пациента был рак кожи. Из-за высокого риска развития онкологии пациент должен быть под строгим медицинским контролем и проходить обследование каждые полгода.

    Диагностика диспластических родинок

    Перед специалистом, которому необходимо диагностировать этот вид невуса, стоит сложная задача. Ему предстоит определить, не переросло ли образование в меланому.

    Врач выяснит у пациента, были ли у него факторы, способствующие развитию раковых клеток, и постарается установить причины, спровоцировавшие развитие родинки.Специалисту необходимо внимательно изучить образование, для того чтобы поставить точный диагноз.

    Кроме изучения самого невуса, потребуется еще и осмотр всего тела. После проведенного обследования, пациенту будут назначены исследования (аппаратные, инструментальные).

    Для установления точного диагноза используют:

    • Индикация изотопом фосфора. Данная методика направлена на накопление в родинке фосфора. Данное исследование дает возможность наиболее точно диагностировать невус Кларка.
    • Дерматоскопия. Представляет собой осмотр, позволяющий рассмотреть образование, увеличенное во много раз. Исследование пользуется большой популярностью, благодаря тому, что позволяет выявить начало развития злокачественного образования.
    • Эхография. Исследуются мягкие ткани вокруг образования для установления точного размера родинки. На поверхности может быть только часть невуса, а остальная находится в подкожно-жировой клетчатке.
    • Термометрия. Проводится измерение температуры кожи в месте расположения родинки. Если у пациента началось развитие онкологии, то температура тела на этом участке будет повышена на 2,5 градуса.
    • Рентгенография. Изучается структура родинки.

    Температура вокруг злокачественного образования несколько выше, чем у остальной поверхности тела

    Лечение диспластического невуса

    Если есть подозрение на меланому, то родинку нужно удалить. По мнению многих специалистов, наиболее эффективный способ решения проблемы — хирургическое удаление образования. Только при таком способе можно полностью удалить родинку, которая представляет опасность и тем самым предотвратить ее повторное разрастание.

    Поэтому медикаментозное лечение для борьбы с этим заболеванием используется крайне редко. Применяют такое лечение только в тех случаях, когда диспластический невус расположен в труднодоступных местах, или имеет огромные размеры.

    Если пациент отказывается от удаления родинки, ему назначают медикаментозное лечение и профилактику, направленную на предотвращение развития злокачественного образования.

    Стоит помнить о высоком риске развитии рака кожи при наличии диспластического невуса и диагностике. Своевременно принятые меры позволят сохранить хорошее здоровье и предотвратить развитие серьезных заболеваний.

    Диспластический невус

    Заметным вкладом в исследование меланоцитарных новообразований кожи явилось выделение Кларком особых пятен — лентигинозной меланоцитарной дисплазии. При последующем изучении этого варианта невуса было введено название «диспластический невус» (ДН), которое следует рассматривать как синоним понятия лентигинозная меланоцитарная дисплазия (ЛМД).

    Дисплазия (нарушение созревания клеток) была описана в 1956 году на примере эпителиальных клеток плоского эпителия шейки матки как предраковое изменение при некоторых вариантах лейкоплакии.

    С тех пор это состояние клеток считается признаком предрака.

    Дисплазия меланоцитов, впервые описанная Кларком, является основным признаком диспластического невуса и определяет потенциальную опасность этого новообразования по трансформации в меланому.

    Симптомы диспластического невуса

    При клинических проявлениях диспластического невуса необходимо собирать симптомы, поскольку они могут соответствовать B-K mole синдрому. Этот синдром был впервые описан Кларком при изучении семейных случаев меланомы. Оказалось, что при семейной злокачественной меланоме у больных имеются множественные диспластические невусы, на фоне которых и развивается злокачественная меланома.

    Сочетание первичной меланомы с обилием диспластических невусов у больного и его ближайших родственников Кларк обозначил как В-К mole синдром — по первым буквам фамилий двух первых его пациентов с этим синдромом.

    Риск меланомы на фоне ЛМД при наличии злокачественной опухоли у родственников I-II степени родства (полный B-K mole синдром) составляет, по данным Кларка, около 100%.

    Этот же симптомокомплекс был описан Sakamoto под названием «FAMM-синдром» (семейные атипичные множественные пятна).

    Наблюдение: пациентке 48 лет с полным B-K mole синдромом хирургическим путем была удалена злокачественная меланома кожи правой молочной железы. Гистологическое исследование выявило пигментную эпителиоидно-клеточную меланому III уровня инвазии на фоне диспластического невуса.

    Через 2 года женщина вновь обратилась в это же медицинское учреждение с жалобами на опухоль в правой подмышечной области. При гистологии удаленного новообразования выявлен метастаз пигментной эпителиоидно-клеточной меланомы лимфатического узла (гистологическая картина была аналогичной первичной меланоме кожи груди).

    При повторном обращении врачом были внимательно осмотрены кожные покровы пациентки, и на коже груди, спины и живота обнаружены четыре темно-коричневых округлых пятна от 0,6 до 1,6 см в диаметре. По поверхности наиболее крупного пятна, располагающегося на спине, выявлялись почти черные бляшки до 0,3 см в диаметре и до 0,3 см толщиной, с блестящей, глянцевой кожей над ними.

    Был поставлен диагноз: множественные очаги лентигинозной меланоцитарной дисплазии, подозрение на малигнизацию одного из них. Из анамнеза выяснилось, что аналогичные пигментные множественные пятна имелись у матери пациентки, которая умерла от меланомы кожи за несколько лет до этого. Клиническая картина заболевания соответствовала полному В-К mole синдрому.

    На консилиуме было решено провести оперативное удаление регионарных метастазов меланомы, а также четырех диспластических невусов и диспластического невуса на спине, подозрительного по малигнизации.

    При гистологическом исследовании во всех пятнах обнаружен диспластический невус I-III степени выраженности, а в пятне, подозрительном по малигнизации, на фоне ДН III степени выявлена минимальная меланома. Результаты гистологического исследования позволили верифицировать клинический диагноз. Больная наблюдалась в течение 10 лет без рецидива заболевания и метастазов.

    В последнее время поставлен вопрос об удалении или неудалении клинически не выявляемых метастазов из зон регионарного метастазирования. Известно, что при полном удалении лимфатических узлов верхние и нижние конечности могут выявлять массивный лимфостаз с отягощающими осложнениями.

    Если при этом в регионарных лимфоузлах не было метастазов, то подобное вмешательство нельзя считать оправданным. Экспертами ВОЗ было предложено провести исследования по определению необходимости эксцизии клинически не выявляемых метастазов меланомы в лимфоузлы.

    При анализе полученных данных оказалось, что количество пациентов с наличием метастазов (по данным гистологического исследования) равно количеству пациентов без гистологически выявляемых метастазов.

    В результате данный вопрос остался без четкого ответа и предложено решать его в каждом случае отдельно.

    Таким образом, диспластические изменения меланоцитов в диспластических невусах рассматриваются как этапы их апитии, в некоторых случаях вплоть до меланомы, что дает основание относить их к облигатным предмеланомным процессам.

    Обнаруживаются ДН в виде темно-коричневых пятен обычно у лиц молодого возраста на коже закрытых участков (туловище).

    Пятна чаще множественные, иногда единичные, высокопигментные, с четкими границами, с характерным признаком в виде фестончатого рисунка по краю новообразования, по поверхности сохраняется кожный рисунок, в некоторых случаях поверхность гладкая, пестрого вида, с небольшой зернистостью. По размерам диспластические невусы подразделяются на малые (до 0,3 см), средние (до 0,7 см) и крупные (1,0 см и более) — «синдром крупных невусов».

    При исследовании пятен с помощью лупы в некоторых случаях обнаруживаются неоднородность интенсивности окраски, множество темно-коричневых точек — гнезд с гладкой поверхностью, сливающихся и укрупняющихся на отдельных участках, по краям — характерные радиальные структуры.

    Дисплазия меланоцитов — определяющий гистологический признак диспластического невуса, напрямую связанный с возможной малигнизацией.

    При дисплазии происходит нарушение созревания меланоцитов, появляются признаки их атипии: увеличение, гиперхромия ядер, изменение ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону увеличения ядра, полиморфизм и пролиферация клеток.

    От злокачественной атипии дисплазированные меланоциты отличаются менее выраженными признаками атипии, хотя визуально подчас трудно бывает дифференцировать дисплазию и злокачественно трансформированный меланоцит. В этих случаях может помочь характер гистологических структур, а также объективный количественный метод плоидометрии.

    Гистологический диагноз «диспластический невус» может быть поставлен при наличии следующих признаков:

    • дисплазия меланоцитов эпидермиса;
    • изменения эпидермиса в виде акантоза или утолщения эпидермиса;
    • реакция дермы в виде лимфоплазмоцитарной инфильтрации.

    При этом необходимо выделять степень дисплазии ДН.

    В зависимости от выраженности пролиферации и дисплазии меланоцитов выделяют 3 степени ДН:

    • I степень — в базальном слое акантотических тяжей эпидермиса выявляется пролиферация диспластических меланоцитов в виде цепочки клеток (меланоциты увеличены в размерах, ядра крупные, гиперхромные, полиморфные, цитоплазма оптически пустая).
    • II степень — в акантотических тяжах эпидермиса выявляются скопления меланоцитов, формирующих отчетливые округлые очаги в виде «ласточкиных гнезд», «сот меда»; в апикальных отделах акантотических тяжей меланоциты формируют колбообразные утолщения в виде «булавы» и «подвески». Нарастают признаки дисплазии меланоцитов: уменьшается ядерно-цитоплазматическое соотношение, увеличивается полиморфизм ядер по величине, форме и интенсивности окраски, имеется более выраженная пролиферация меланоцитов. Цитоплазма баллонизирована, неравномерно запылена пигментом меланином.
    • III степень — еще больше увеличиваются признаки атипии меланоцитов, гнезда дисплазированных меланоцитов сливаются или образуют «мостики» между собой, занимая акантотические тяжи и нижнюю половину эпидермального пласта. При увеличении гнездных скоплений дисплазированных меланоцитов утрачиваются остатки эпидермальных кератиноцитов вокруг них. Иногда при этом затруднена дифференциальная диагностика между ДН и меланомой 1-го уровня инвазии по Кларку. Важным отличительным признаком ДН является отсутствие инфильтративного роста дисплазированных меланоцитов к поверхностным отделам эпидермиса и сквозь базальную мембрану эпидермиса в дерму. При этом всегда четко выявляется полоска конденсированного коллагена, отграничивающая эпидермис от дермы. Признаки атипии и полиморфизма опухолевых клеток менее выражены, чем при меланоме.

    В гистологическом заключении при исследовании ДН необходимо и важно отмечать степень дисплазии, поскольку риск малигнизации возрастает от I к III степени. При сопоставлении макроскопических и гистологических признаков ДН выявлено, что макроскопические характеристики (усиление зернистости

    по поверхности пятна, неравномерность его окраски с появлением отдельных мелких очажков зернистости, нарастание пестроты окрашивания) напрямую коррелируют со степенью выраженности дисплазии меланоцитов.

    Два других обязательных для диспластического невуса гистологических компонента: реакция эпидермиса в виде его акантоза и реактивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация дермы, как правило, соответствуют по интенсивности проявлений степени выраженности дисплазии меланоцитов. Пигментацию кератиноцитов в зоне диспластического невуса можно расценивать как высокую степень пигментосинтезирующих свойств меланоцитов ДН.

    Отличительной особенностью ДН (как и меланоза Дюбрейля) является лимфоплазмоцитарная инфильтрация субэпидермальных отделов дермы, которая может обнаруживаться на начальных, достадийных этапах его развития.

    На самых ранних этапах пролиферации меланоцитов уже может обнаруживаться лимфоплазмоцитарная реактивная инфильтрация в субэпидермальных отделах дермы, что привлекает внимание к очагу пролиферации меланоцитов в эпидермисе. Вначале эта реакция незначительная, мелкоочаговая, располагающаяся вокруг капилляров.

    В дальнейшем, при выраженной пролиферации меланоцитов, реактивная инфильтрация субэпидермальных отделов дермы становится более яркой — в виде очагов или диффузного полосовидного инфильтрата.

    Реактивный лимфоплазмоцитарный инфильтрат при ДН, по-видимому, следует расценивать как реакцию организма на пролиферацию дисплазированных меланоцитов, причем с самого начала его развития, когда еще нет резко выраженных признаков дисплазии и атипии этих клеток.

    Реакция эта, как правило, нарастает от I к III степени дисплазии и может проявляться в виде густого полосовидного инфильтрата. Реактивный лимфоплазмоцитарный инфильтрат ДН идентичен дисплазии эпителия шейки матки и по аналогии с этой локализацией может рассматриваться как признак возможного развития злокачественного процесса. Изменения в дерме не ограничиваются только реактивной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией.

    Как правило, выявляются также пролиферация сосудов капиллярного типа с пролиферацией эндотелия, скопления меланофагов, особенно вокруг реактивного разрастания акантотических тяжей эпидермиса. Иногда длинные тяжи эпидермиса, погружаясь в дерму, анастомозируют между собой и образуют своеобразную сеть.

    Электронномикроскопические исследования показали, что дисплазированные меланоциты в ДН имеют ряд характерных, отличных от нормальных меланоцитов признаков: гигантские митохондрии, увеличение меланосом, изменение их формы, наличие липоидной дегенерации цитоплазмы.

    Необходимо отметить, что в большинстве наблюдений диспластические невусы не трансформируются в злокачественную меланому, а, выявляя инволюцию меланоцитов, формируют простой внутридермальный невус.

    При этом на фоне пятна, представленного диспластическим невусом, преимущественно в его центральных отделах, обнаруживается бляшка простого внутридермального невуса в виде слабо окрашенного образования эластичной консистенции, с четко выраженным кожным рисунком по поверхности, иногда рядом выявляются диспластические невусы в виде пятен.

    В этих случаях при гистологии на фоне внутриэпидермальных структур диспластического невуса в дерме выявляются мономорфные, темные невусные клетки простого внутридермального невуса с типичным для него групповым, компактным расположением клеток.

    В ряде случаев о высоком иммунном статусе больных с диспластическими невусами могут свидетельствовать сочетания диспластического невуса с полипоидными инволюционными простыми невусами, которые также возникли на фоне ДН.

    Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи –здесь.

    Таким образом, при благоприятном иммунном статусе пациента дисплазированные меланоциты ДН, погружаясь в дерму, выявляют способность к созреванию, инволюции и трансформации в невусные клетки с формированием простого внутридермального невуса.

    В эпидермисе при этом сохраняются характерные для ДН фоновые структуры. Очевиден факт разной потенции меланоцитов диспластического невуса и формирования на этой основе разнообразных его проявлений.

    При гистологическом исследовании возможны следующие варианты диспластического невуса:

  • классическое проявление ДН — внутриэпидермальное расположение дисплазированных меланоцитов с тремя степенями дисплазии;
  • ДН с формированием простого внутридермального невуса;
  • ДН со структурами меланомы на его фоне (минимальной меланомы).
  • Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

    Признаки Пигментные Пятна

    Признаки Пигментные Пятна
    Пигментные пятна – это классическое проявление на стареющей кожи, не способной на восстановление после воздействия ультрафиолетовых лучей.

    22 08 – К сожалению, практически 45% людей страдают таким недугом как пигментные пятна на коже.

    Пигментные пятна на лице и теле связаны с нарушением выработки меланина (окрашивающего пигмента). Что же делать: запасаться тональным .
    7 07. 2019 – Пигментные пятна — частые спутники фанатов соляриев и загара. С чего начать лечение пигментных пятен . Чего не рекомендуют .

    30 08 2019 – Пигментные пятна — это потемневшие участки кожи, которые . но важнее направить усилия на лечение основного заболевания.
    9 08 2019 – Что представляют собой пигментные пятна Пигментные пятна – это плоские участки на коже, часто овальной формы, коричневого .
    Акция Пигментные пятна — потемневшие по разным причинам участки кожи. К сожалению, эти признаки надвигающейся старости предотвратить .
    1 07. 2019 – Лечение пигментных пятен , основным возбудителем которых является солнце, также основано на использовании светового излучения.
    3 02 2019 – В большинстве своем население планеты страдает от всевозможных дефектов кожи, к которым можно относятся пигментные пятна .
    Вы устали ежедневно тратить время на маскировку пигментных пятен ? Хотите полностью избавиться от них? Сначала необходимо установить .
    Пятна на коже и нарушения пигментации могут причинять дискомфорт, снижать самооценку. Осветление пятен и лечение нарушений пигментации .
    7 08 2019 – В большинстве случаев после родов пигментные пятна проходят, . на пергаментную бумагу, появляются начальные признаки купероза.
    Лечение пигментных пятен в студии красоты 7. Лазерное удаление пигментных пятен в Москве.
    6 08 2019 – Пигментные пятна – появление на коже плоских, овальных участков более темного цвета: от светло- до темно-коричневого в .
    18 08 2019 – Руки часто выдают возраст, ведь морщинки, пигментные пятна и другие признаки старения появляются в первую очередь именно там.
    27 07. 2019 – Стоит, если их раньше не было, а сейчас появились или стали усиленно расти. Если женщина не беременна, то пигментные пятна у .
    11 02 – Причины пигментации, какие бывают пигментные пятна – DELFI. климакс у женщин, одним из характерных признаков которого .
    16 06 – Пигментные пятна зачастую рассматриваются только с позиции . Но есть определенные признаки , которые говорят о том, что .
    27 08 2019 – Если у вас появились новые пигментные пятна или начали изменяться . после акне);; возрастные пятна ( признак фотостарения кожи).
    Виновником появления пигментных пятен является меланин. При его избытке на теле и появляются коричневые пятна. Наши специалисты найдут .
    20 02 2019 – . году, при появлении прыщей, волос на лице, пигментных пятен 51% . о наличии заболевания, лечение по которому проводит именно .
    Пигментные нарушения выражаются на коже в виде светло — или темно- коричневых пятен . Причины такой гиперпигментации бывают разными.
    6 03 2019 – Однако по каким-то признакам мы безошибочно определяем: слева . Пигментные пятна — такой же сильный маркер возраста, как и .
    Диагностика и лечение меланомы кожи были и остаются сложной проблемой . Любая родинка или пигментное пятно – это слабые места кожи . Именно .
    ОТ ПИГМЕНТНЫХ ПЯТЕН поможет избавиться ПРОСТОЙ ТРЮК / Как . Именно в этот период начинают проявляться все те признаки на коже, .
    Катаральный период, когда у детей появляются первые признаки кори, . коричневатые пигментные пятна , которые начинаются шелушиться, ещё .
    Внезапно появившиеся на лице, шее или в зоне декольте темно-коричневые пятна – первый признак гиперпигментации. Вызванные множеством самых .
    8 01 2019 – Вот только очень важно знать, что пигментные пятна могут быть признаком какого-то неблагополучия в организме. Выработку .
    Если вы заметили на лице пигментные пятна , начинайте лечение немедленно. Чем глубже они проникнут в кожу, тем сложнее с ними будет бороться!
    Пигментные пятна — это пятна на коже коричневого цвета. Они могут появиться на любой части тела, в том числе и на лице. Но причины могут быть .
    . микронной точности) эффективно коррегирует признаки старения ( фотоповрежденную кожу) – пигментные пятна двумя различными способами.
    Для чувствительной кожи с признаками пигментации, купероза . покраснения и пигментные пятна , создавая цвет лица, о котором вы всегда мечтали.
    Пигментные пятна связаны с возрастными изменениями в работе клеток кожи . Также белый люпин борется с признаками старения и обезвоживания .
    Но добиться хорошего цвета лица не так просто — возникающие под влиянием солнечного излучения или с течением времени пигментные пятна не .
    Ключевые слова: дисхромии, клинические проявления, лечение . 5.3 Болезнь Реклингаузена. Пигментные пятна составляют важный клинический .
    Какие процедуры помогут избавиться от возрастной пигментации на теле? . Лечение специальными препаратами в такой ситуации, с одной стороны, . Хлоазмы — возрастная пигментация в виде пятен от желто-бурого до .
    Диагностика и лечение . Пигментные пятна могут быть врожденными или приобретенными. Со временем их становится все больше по разным .
    18 08 2019 – Руки часто выдают возраст, ведь морщинки, пигментные пятна и другие признаки старения появляются в первую очередь именно там.
    Монгольское пятно — синеватая окраска кожи в области крестца, реже ягодиц или бедёр, связанная с залеганием пигмента меланина в соединительнотканном слое кожи. Содержание. 1 Описание; 2 Распространение; 3 Лечение ; 4 В мифологии; 5 Примечания; 6 Ссылки .
    Однако у всех форм болезни есть объединяющие признаки . всех опухолей этого типа появляется в местах образования пигментных пятен и родинок.
    И чтобы исключить поражение внутренних органов, когда лечение данного . Спонтанное появление пигментного пятна на чистых ранее кожных .
    Fraxel против шрамов, рубцов, растяжек и пигментации? Практически у всех нас есть какие-то дефекты кожи, пигментные пятна , рубцы, растяжки, .
    Удаление пигментных пятен лазером в Скандинавском Центре Здоровья. В зависимости от цвета, размера и других морфологических признаков , .
    25 08 2019 – Это один из наиболее распространенных признаков старения. При этом возрастные пигментные пятна могут появляться у людей .
    Пигментация. Сегодня внешний вид имеет большое значение в обществе, особенно для женщин. Поэтому пигментных пятен крайне нежелательно для .
    Самые низкие цены на лазерное (диодное) лечение акне! Лицо – 3400 руб., Шея – 1900 руб., Грудь – 2100 руб., Кисти рук – 1200 руб.

    Признаки белого лишая у человека. Соответственно названию этот вид лишая отличается цветом пигментных пятен . Фото признаков лишая у человека .
    Пигментные Пятна Вросших Волос
    Сметана Пигментных Пятен
    Мазь Пятен После Прыщей На Лице
    Удаление Пигментных Пятен Лазером Цена
    Как Замаскировать Пигментные Пятна На Лице Видео
    Соль Пигментных Пятен
    Крема Удаления Пигментных Пятен Отзывы
    Маленькие Белые Пятна На Лице
    Изменение Цвета Пигментного Пятна
    Крем От Пигментных Пятен На Лице Отзывы
    Красные Пятна На Лице Воды
    Аллергия В Виде Пятен На Лице
    Причины Пигментных Пятен На Лице У Женщин
    Избавиться Пигментных Пятен Помог
    Удаление Пигментных Пятен Лазером Цена Москве
    Глина Пигментных Пятен
    Красные Пятна На Лице Во Время Беременности
    Сильные Пигментные Пятна Лице
    Как Убрать Родимое Пятно На Лице
    Что Означают Пигментные Пятна На Лице
    Белые Пятна На Лице Чешутся
    Крем От Темных Пятен После Прыщей
    Обесцветить Пятна На Лице
    Пигментные Пятна После Эпиляции
    Мази Удаления Пигментных Пятен
    Температура И Красные Пятна На Лице
    Зеленый Чай Крем От Пятен
    Пигментные Пятна Малыша
    Сиреневые Пятна На Лице
    Крем От Пигментных Пятен Цена Аптеках
    Почему На Лице Появляются Белые Пятна
    Зуд И Красные Пятна На Лице
    Отбеливающий Крем Для Лица Холи Ленд
    Быстро Убрать Пятна На Лице
    Аскорутин Против Пигментных Пятен
    Подростка Красные Пятна На Лице
    Домашние Маски Против Пигментных Пятен
    Пигментные Пятна Ладонях
    После Ротовируса Появились Пятна На Лице
    Пигментные Пятна Причины И Лечение
    Пигментные Пятна Увеличиваются
    Пигментные Пятна Форум
    Осветлить Пигментные Пятна На Лице Перекисью Водорода
    Пигментные Пятна Борная Кислота
    Как Быстро Удалить Пигментные Пятна
    Гель Пигментных Пятен
    Эффективный Крем От Веснушек И Пигментных Пятен
    Пятна На Лице После Алкоголя
    Обаджи Косметика Пигментных Пятен
    Препараты Для Отбеливания Кожи Лица
    Эффективные Отбеливающие Крема Веснушек
    Как Отбелить Лицо От Пигментных Пятен Лимоном
    Урьяж От Пигментных Пятен Отзывы
    Чем Можно Удалить Пигментные Пятна На Лице
    Как Отбелить Кожу Пигментных Пятен
    Аевит Пигментных Пятен
    Аллергия На Лице Красные Пятна Чешутся
    Удаление Пигментных Пятен Лазером Стоимость
    Ребенок Родился С Красными Пятнами На Лице
    Лосьон Пигментных Пятен На Лице
    Сыворотка Неотон От Пигментных Пятен Отзывы
    Купить Крем Отбеливающий Для Лица Eveline
    Отбеливание Лица Цинковой Мазью
    Дегтярное Мыло Пигментных Пятен
    Отшелушить Пятна Пигментные Лице
    Маска От Пигментных Пятен На Лице
    Пятна На Лице Виде Ожога
    Гипотиреоз Пигментные Пятна
    Шершавые Пятна На Лице У Взрослого
    Крем От Старческих Пятен Лице
    На Лице Раздражение Шершавые Пятна Что Делать
    Пигментные Пятна На Лобке
    Проходят Ли Пигментные Пятна После Родов
    Рейтинг Кремов Пигментных Пятен На Лице
    Светлое Пигментное Пятно Теле
    Кожные Заболевания На Лице Красные Пятна
    Лазерное Лечение Пигментных Пятен
    Как Убрать Пятна На Лице
    Можно Ли Вывести Пигментные Пятна
    Пигментные Пятна После Загара Избавиться
    Стали Появляться Пигментные Пятна
    Убрать Пигментные Пятна После Прыщей
    Neotone Крем От Пигментных Пятен
    Крем От Пятен На Коже
    Эффективные Средства Отбеливания Лица
    Пигментные Пятна В Паху У Мужчин
    Пигментное Пятно На Лице Увеличивается
    Мелкие Пятна На Лице
    Красные Пятна На Лице Симптомы
    Пигментные Пятна Исчезают
    Как Вылечить Пигментные Пятна
    Битва Экстрасенсов Пятно На Лице
    Видеть Пятна На Лице Сне
    Скинорен От Пигментных Пятен Отзывы
    Печеночные Пятна На Лице
    Пигментные Пятна Лице Шее
    Отчего Пигментные Пятна
    Крем Скинорен Пигментных Пятен
    Чем Осветлить Пятна От Прыщей На Лице
    Средство От Пигментных Пятен

    dr.Mirokov

    Комментарий читателя: